肾小球足细胞病发病机制.ppt

肾脏病理之 - 肾小球足细胞病发病机制 医务科：石伟院长 一、肾小球足细胞（脏层上皮细胞）功能 1、肾小球足细胞是滤过屏障的一部分，其滤过孔径 为 2540nm，是滤过膜中最后一道屏障，又是 滤过膜中最小的滤过孔。 2、足细胞是合成富含带阴电荷组成屏障的硫酸类肝 素的主要来源细胞，并将硫酸类肝素分布于基底 膜（ GBM）及其两侧。足细胞本身也覆盖着带 阴电荷的唾液酸糖蛋白，共同维持着滤过膜的电 荷屏障功能。 3、足细胞通过旁分泌途径合成与分泌前列 环素 E2(PGE2)、前列腺素 I2（ PGI2）和 血栓素 2（ TXA2），参与肾小球血流动力 学的调节功能。 4、足细胞可产生组成肾小球基底膜主要胶 原成分的 型胶原与氨基多糖类一起参与 对损伤基底膜的修复。 二、足细胞的损伤机制与足细胞病 1、损伤足细胞的致病因素 ： （ 1）免疫介导的损伤。 （ 2）肾小球血流动力学异常改变对足细胞损伤。 （ 3）肾毒性药物与毒物对足细胞的损伤； （ 4）代谢异常性损伤。 （ 5）大量蛋白尿漏出。 （ 6）感染（ HIV）均可对足细胞损伤。 2、损伤后足细胞数量减少的原因 （ 1）足细胞是一种高度分化的细胞，增生能力弱。 （ 2）足细胞分裂中的缺陷，导致分裂障碍。 （ 3）足细胞由于局部血管紧张素 （ Ang ）和趋化 生长因子（ TGF-）生成增加，促使了足细胞的凋 亡，数量减少。 （ 4）足细胞周围环境因素造成足细胞和基底膜连接 受损，足细胞从 GBM脱落。 3. 足细胞损伤后的功能变化 （ 1）受损伤后的足细胞可分泌多种细胞因子， 进一步导致足细胞的减少和其他固有细胞损伤。 2）高表达巨细胞游走抑制因子（ MIF）的足细 胞，一方面导致自身的损伤，另一面也导致系 膜基质分泌增多，进而引起系膜增生。 （ 3）足细胞的脱落， GBM裸露，导致裸露区 域毛细血管袢的张力与肾小球静水压平衡紊乱。 （ 4）裸露的 GBM与鲍曼氏囊接触粘连，壁层 上皮细胞粘附沿基底膜生长，致毛细血管结构 毁损，继发透明物质沉积，肾小球硬化形成。 三、足细胞损伤后的形态改变 退行性变进展到经典的局造节段性病变 ; 炎症反应后进展到新月体形成； 异常增生导致塌陷型局造节段性肾小球固 有细胞硬化。 四、足细胞损伤后的病理变化 1、足细胞空泡变性与肿胀、坏死。 常见于以大量蛋白尿和肾病综合征为 主的肾小球肾炎和肾小球病。 细胞型局造节段性肾小球硬化时，足细胞不但 肥大和变性，尚可见增生。 2、足细胞足突融合 : 电镜下足细胞的足突融合或称微细绒毛 状变性，称足突细胞融合，主要是由于足细 胞表面电荷减少或消失造成的（见图 2-14、 15），常见于微小病变性肾小球病，以大量 蛋白尿或肾病综合征为主的肾小球肾炎或肾 小球病。足突细胞粘连、倒状、融合成电子 密度高的堤状，附于 GBM外侧。 3、足细胞增生： 足细胞增多并松散地分布与肾小囊内， 可行成假新月体状（见图 2-16）。常见于细 胞型局造节段性肾小球硬化症。 4、泡沫细胞形成： 此改变常见于大量蛋白时，足细胞吞噬较多 的蛋白和脂质，在细胞内出现大量蛋白或脂 质空泡。 五、足细胞损伤后的临床表现 原发性足细胞损伤后常以微小病变、 局造节段性肾小球硬化以及膜性肾病的表现 形式而发病。 1、以微小病类型发病的临床表现 : 发病特点： 该类型发病常见于儿童，发病高峰年 龄为 26岁。 发病率： 人群发病率为万分之二，占儿童肾病综 合征的 75 90 以上。 前驱病： 约 1/3患者病前有上呼吸道感染或其他 感染。 起病大多较急， 典型病例首发症状多为明显的肾 病综合征，血压正常。 血尿： 20 患者可见不同程度的镜下血尿，随 着年龄增大，镜下血尿发病率也增加，特别是 在 60岁以上的患者中，由于肾间质炎症、纤维 化、血管病变，镜下血尿的发病率更高，但肉 眼血尿罕见。 蛋白尿： 严重病例中， 24小时尿蛋白可超过 40 克。儿童中尿蛋白是典型的高选择性蛋白尿， 主要包括清蛋白及极少量大分子蛋白，如 IgA、 巨球蛋白 C3;成人则表现不一， 60岁以上的老 年患者的微小病病型肾病，可表现为非选择性 蛋白尿，而且常伴有高血压和 GFR下降。 2、以局造性节段性肾小球硬化型发病形式足细 胞损伤后的临床表现 ; 原发性局造节段性肾小球固有细胞硬化症， 主要是由于肾小球血流动力学的异常导致足细 胞损伤。该类病人中存在着体液免疫与细胞免 疫的损伤因素。 该类型病人的临床表现 :可发生任何年龄， 但以青年为主，也可发生在儿童，人群发病率 为万分之一，男性多于女性。 临床表现为持续性蛋白尿，以白蛋白为多 见，典型病例以肾病综合征形式起病。蛋白尿 越多预后较差。 有 50%-60%的患者有血尿 有高血压和固有细胞功能损害者 10%-50% 不等。 3、以膜性肾病形式发病的足细胞损伤后的临床 表现 以膜性肾病形式发病的患者，主要是以大 量蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现。 根据导致足细胞损伤的病因和发病机理不 同，可分为原发与继发两大类型 临床表现 （ 1）发病特点：可发生于任何年龄，以成人多 见，高发年龄为 35-40岁。 （ 2）发病率：原发性膜性肾病形式发病的占所 有原发性肾小球疾病的 8.8%-11.6%。男性为 女性的 2倍。 （ 3）起病特点：起病隐匿，少数有前驱感染 （ 4）蛋白尿：无症状性蛋白尿为首发症状， 均 为非选择性蛋白尿。 （ 5）血尿：成人镜下血尿约占 60%，儿童可有 肉眼血尿 （ 6）尿沉渣检查：出现管型尿，少见卵圆形的 脂滴，颗粒管型，透明管型和脂肪管型，但红 细胞管型很少见。 （ 7）血压变化：早期血压可正常，随着病程进 展，约 50%的患者出现高血压，可随病情缓解 而消失。 （ 8）水肿。 （ 9）免疫指标：补体水平正常，若补体水平下 降应考虑为继发性对足细胞损伤 （ 10）肾脏功能变化 11）严重并发症 高凝血症导致肾静脉血栓形成；合并抗肾小球 基底膜新月体肾炎。 六 .足细胞病临床、病理学动态观察 1、 以微小病变型发病者的病理改变与观察 在电镜下显示足细胞肿胀呈弥漫性，足突融 合与消失，是微小病变型的主要诊断依据。 2、以局灶阶段性肾小球肾炎发病的病理 改变与观察 （ 1）顶端型改变： 肾小球尿极足细胞聚集、空泡样变、 GBM 与小囊粘连、毛细血管细胞肿胀与泡沫样变、 GBM透明变性 （ 2）塌陷型病变：即肾小球毛细血管内腔 隙因 GBM闭塞性收缩和皱缩而变小，而无系 膜与毛细血管内基质增多。电镜下显示 GBM 广泛皱缩和折叠。足细胞肿胀 、充填囊腔， 胞质内看大量再吸收的蛋白小滴。肾小管和间 质病变显著与肾小球病变不成比例。 （ 3）细胞型病变：表现为局灶阶段性分布的毛 细血管内外细胞增多，而毛细血管外，足细胞 肿胀，肥厚、形成一个不与壁层上皮细胞相连 的假性新月体。 而电镜发现：硬化病灶有大块电子致密物 沉积，非硬化的毛细血管袢呈广泛性足细胞足 突融合和消失，血管塌陷、 GBM断裂、系膜 细胞增生、基质增多，病重时足细胞与 GBM 分离、脱离。 3、以膜性肾病发病的病理改变与观察 由于免疫复合物沉积导致足细胞损伤，足 细胞损伤导致大量蛋白尿，大量蛋白尿导致肾 小管上皮细胞继发空泡变形和脂肪变性。这是 以膜性肾病发病的特点。发病早期可见肾皮质 苍白、增厚、肾体积增大表现。 膜性肾病发病之足细胞损伤病理特点： 根据原发性 膜性肾病的发病规律，其形态 学的特点可分为五期： 期：光镜检查仅有足细胞下少量颗粒状嗜 复红蛋白沉着与炎性细胞浸润；电镜检查： 基底膜明显增厚，足细胞下，可见多数排 列有序的电子致密物沉积，有足突融合 （见图 3-12、 18、 19、 21）。 期：免疫病理检查为典型阳性，光镜下肾小 球基底膜弥漫增厚，可见钉突形成，钉突间排 列有序的嗜复红蛋白沉积；电镜下，基底膜明 显增厚，足细胞下可见许多排列有序的电子致 密物沉积，足突融合（见图 3-13）。 期：免疫病理出现典型阳性，光镜下基底膜 增厚更加明显，系膜基质增多，增厚的基底膜 内有许多嗜复红蛋白沉积，基底膜的钉突结构 不明显，甚至消失，呈现双轨征，或环状体； 电镜下，可见增厚的基底膜内有许多电子致密 物沉积，足突融合（见图 3-14、 15）。 期：光镜下见基底膜更加增厚，系膜基质 更加增多，毛细血管腔狭窄，纤维化，硬化的 肾小球增多，增厚的基底膜呈环状体或双轨征， 基底膜内嗜复红蛋白沉积。说明病变进入晚期； 电镜下，仍可见电子致密物在基底膜内沉积， 有时则见电子致密物吸收溶解后遗留的空白区， 使之呈虫噬状，足突融合（见图 3-16、 20）。 期：为膜性肾病吸收好转期。当上述各期的 膜性肾病的免疫复合物停止沉积，均可转为该 期。免疫病理检查多为阴性。光镜下，可见肾 小球毛细血管基底膜阶段性不规则增厚或基本 正常。电镜下基底膜可见空白区，足突阶段性 融合或基本恢复正常（见图 3-17）。 4、导致足细胞病恶化进展之主要病理改变与临 床观察 （ 1）足细胞病早期异常病理改变抑制了免疫 抑制剂药效的充分发挥。 （ 2）足细胞病的晚期，肾小球硬化，肾小 管 间质纤维化的形成促进了病情恶化进 展。 导致肾小球固有细胞功能下降的主要原因是未 被控制的大量非选择性蛋白尿，激活了肾小球 硬化、肾小管 间质纤维化进展， 七 .足细胞病的诊断要点 （ 1）临床表现：大量蛋白尿或肾病综合征表现：膜性肾病时中老年 多见，微小病变型以儿童与青年多见； （ 2）光镜检查：肾小球病变早期轻微，微小病变型晚期与早期局灶 阶段性肾小球肾炎早期均为局灶阶段性病变。病变部分仅有系膜 基质增多，而无细胞硬化，后期可见肾小球固有细胞硬化。 塌陷型肾小球病变呈现基底膜塌陷，足突细胞严重空泡变性。 膜性肾病时基底膜增厚，钉突形成，管腔变狭窄，形成假双轨与环 状体结构。 （ 3）电镜检查：足细胞足突广泛融合，病变部位系膜基质增多，伴 有电子致密物沉积，使管腔狭窄或闭塞。 中药活性物质阻断肾脏纤维化多靶点治疗， 为什么会降低蛋白尿？ 大量蛋白尿能促进慢性肾衰竭发生与发展， 是导致慢性肾衰竭的决定因素。在治疗中使尿 蛋白量降低，促使氨形成减少；使肾小管的高 代谢状态减轻以及能缓解等措施，均能减少肾 小管的耗氧量，是阻止肾脏纤维化的关键。 1、抑制对电荷屏障的破坏。 2、促进对电荷屏障与机械屏障的修复 3、抑制蛋白分解代谢，减少氨的形成： 4、降低肾小球内压，减少蛋白漏出 大量蛋白尿会导致严重的肾脏纤维化，肾 脏纤维化如果进展到不易被降解的瘢痕形成阶 段，是不可逆转的，肾功能必然会恶化。故应 尽早抓住早干预、早治、早防这个时机，其中 尤其是抓住纤维化形成的可逆期，采取中西医 结合的方法，配合低蛋白饮食措施，在祖国医 学治疗理论指导下，相信一定突破这个难关。 在此特提醒大家，祖国医学的阻断肾脏纤 维化是一个复杂的系统工程，需要一定时间， 况且阻断纤维化进程后又要修复受损的滤过屏 障更需要一定的修复时间，一旦以上措施到位， 尿蛋白漏出就会不断减少。祖国医学的阻断肾 脏纤维化的作用机理不同于激素的作用，要看 远期的治疗效果。切记！