肾上腺脑白质营养不良.ppt

肾上腺脑白质病 (ALD) 定义 肾上腺脑白质病 (肾上腺脑白质营养不 良 , adrenoleukodystrophy,ALD)： 又称 X-连锁隐性遗传 的 Schilder病，亦 称嗜苏丹性 脑白质营养不良 伴 肾上腺皮质萎缩 ，本病是性连隐性遗传 病伴外显不全、 过氧化物 体病（ peroxisomal disease）（ ICD-10-E）。 主要累及 肾上腺 和 脑白质 ，半数以上的病人于儿童或青少年期起病， 主要表现为 进行性的精神运动障碍 ， 视力 及 听力下降 和（或） 肾上腺 皮质功能低下 等。本病发病率约为 0.5/10万 1/10万， 95%是男性， 5%为 女性杂合子。无种族和地域特异性。 发病原因 ALD是一组隐性遗传性脂代谢病，由于细胞中过氧化物酶体对 VLCFA的氧化发生障碍，以致 VLCFA在血、脑白质、肾上腺皮质 等器官和组织内大量 聚积 ，引起 中枢神经系统脱髓鞘 和 肾上腺 皮质萎缩或发育不良 。 发病机制 近年已查明其致病基因为编码 ALD蛋白的 ABCD1基因 ，位 于染色体 Xq28。 由于 ABCDl基因突变 ，导致 ALDP功能异常，使得 VLCFA的 氧 化受阻 ，引起 VLCFA聚集 。 VLCFA在 神经系统 中聚集可破坏 髓鞘的正常形成和髓鞘的稳定性，在 肾上腺皮质 细胞中聚 集可引起肾上腺皮质细胞膜表面的 ACTH受体功能下降，细 胞内类固醇合成受抑制，而致肾上腺功能减退。 病理生理 ALD的病理特点是大体可见脑白质病变区呈固状或橡胶状， 肾上腺皮质萎缩，髓质不受影响；镜下可见脑组织、肾上 腺、周围神经、睾丸内有特征性的 包涵体 ，包涵体内富含 VLCFA 酯化的胆固醇 。脑部 最显著 的特征是沿大脑前后轴 由枕向额顶方向发展的 脱髓鞘 改变，故在任何情况下，总 是 枕区白质受累最重 ，而 U型纤维保留；另一特征是血管周 围的炎性细胞浸润。 临床表现 ALD是一种临床异质性很强的遗传性代谢性疾病。表现 在同一家系可有不同表型，同一患者不同时期表现也 不同。根据 ALD的发病年龄及临床表现分为 7型：儿童 脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓 神经病 型 (Adrenomyeloneuropathy， AMN)、 Addison 型、无症状型和杂 合子型。 儿童脑型 最为常见 ，约占所有 ALD病人的 35%，多于 5-12岁发病，初期 表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、 行为异常等，逐渐出现视力和（或）听力下降、构音障碍、 共济失调 、 瘫痪 、 癫痫 发作、 痴呆 等症状，逐步进展，最终 完全 瘫痪 ，失明或 耳聋 ，可有 惊厥 ，甚至出现 惊厥 持续状态 。有的可维持去大脑强直状态数年，有的出现中枢性 呼吸衰 竭 、 脑疝 、感染等而死亡。多数在首次出现神经系统症状时 已有肾上腺皮质功能受损。 AMN型 发生 于 20岁至中年的成年人，主要症状为渐进式腿部僵硬与无力，控制括约肌障碍，伴随性功能障碍，约 10-20%的 患者会因脑部退化而出现严重的认知和行为障碍，逐渐恶 化直至完全失能及丧失生命 。 约 占 ALD的 27%。 Addison型 发病年龄在 2岁至成年期间，表现为原发肾上腺皮质功能不 全，临床可见皮肤发黑，嗜盐，多汗，疲乏无力，经常呕吐 、 腹泻 、 晕厥 等。 约占 ALD病人的 10-14%。 青少年脑型 青春期脑型 10-21岁起病，临床表现类似于儿童脑型，但进展缓慢。约 占所有 ALD病人的 4-7%。 成人脑型 于 21岁以后起病，脑内迅速进展，炎症反应性脱髓鞘类似儿童脑型， 无 AMN表现。约占所有 ALD病人的 2-4% 无症状型 是指通过检查发现血 VLCFA升高或 ABCD1基因突变而没有临床症状的患 者。 杂合子型 女性杂合子中约 20% 30%可有轻微的神经系统症状，多表现为类似 AMN的痉挛性截瘫，但症状较轻，很少出现脑部症状、周围 神经病 及 肾上腺皮质功能减退。 辅助检查 血浆、皮肤成纤维细胞 VLCFA测定 : VLCFA增高 是目前诊断 的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及 80%女性携带 者。 内分泌功能检测 : 对于肾上腺皮质功能不全患者， 24h尿 17- 羟类固醇和 17-酮类固醇 排出减少；血浆促肾上腺皮质激素 升高；促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。 病理检查：脑 组织、周围神经、肾上腺、直肠粘膜等处的 病理检查发现细胞内含有板层状结构的 胞浆包涵体 可确诊 本病。 影像学检查 CT表现为局限于脑白质的低密度蝶形病灶； MRI优于 CT，能显示视觉 、听觉传导通路和运动传导通路上的病灶。 颅脑 MRI具有特征性改变， MRI的表现可以领先或与 ALD症状同时出现 ，并随着病情的发展而发展。 表现为对称性位于双侧顶枕区白质长 Tl长 T2号，周边呈指状， 胼胝 体 压部早期受累，呈“ 蝶翼状 ”，是 ALD所 特有 的，其他脑白质病少见 ； ALD的一个显著特点是病变由后向前进展，逐一累及枕、顶、颞、 额叶；可累及脑干皮质脊髓束，皮质下 U形纤维免于受累；增强扫描 病灶周边强化，提示处于活动期；晚期增强后无强化，多伴有 脑萎缩 。 ALD的不同阶段在头部 MRI上表现不同，可借此作为治疗转归和判 断预后的指标。 a枕叶白质脱髓鞘， 胼胝 体受压， b T2像，脑干内皮质脊髓束受累 治疗 饮食治疗 目前有人采用饮食疗法，限定饮食中 VLCFA的摄入，同时进食 Lorenzo油，以减少 VLCFA 的合成，使 C26:C22恢复正常。但大多数人认为饮食治疗既不能改变该病情的进展过程 也不能提高患者的生活质量。尽管能改变周围神经的功能，但仍不能改变临床进程。无 症状的 ALD患者在服用 Lorenzo油的同时限制脂肪摄入 ( 脂肪摄入量以不超过总热量的 30- 34%为宜 ),可以起到预防作用 ,对于有症状的患者则无明确疗效 ,因此饮食治疗被建议用于 无症状患者。 2 药物治疗 1 肾上腺皮质激素替代治疗：此治疗对神经系统病损无效，不能改善症状，也不能阻止 病变恶化。主要适用于 Addison患者，对于脑型患者未见明显改善。 2 考虑到脑型 ALD的炎性脱髓鞘反应，有人试用环磷酰胺和免疫球蛋白治疗，但未见疗 效。 洛伐他汀 (Lovastatin) ，加强 VLCFA的 -氧化作用，可使 ALD患者皮肤成纤维细胞中的 VLCFA水平降低。 (3)骨髓移植 ：骨髓移植可以纠正 VLCFA的代谢紊乱、重建 酶的活性，改善临床症状，防止 痴呆 ，以早期治疗效果更 好。随着骨髓移植技术的提高和无症状 ALD的早期检出， 骨髓移植有一定的治疗前途。但骨髓移植本身有一定的病 死率，且价格昂贵，一般认为 适应于起病早期的儿童型 ALD。 (4)基因治疗 这是最有前途的治疗手段，但因技术问题有待 进一步探讨。 (5)造血干细胞治疗 ：最近，造血干细胞治疗也有用于 ALD 患者并获得了一定的疗效，目前认为宜用于早期患者，进 展型患者可以作为候选治疗。但不推荐用于头颅 MRI正常 的无症状患者、单纯 AMN型患者。 3 疾病预后 本病预后差，一般出现 神经症 状后 1-3年死亡。 疾病预防 目前尚无有效的预防措施 产前诊断 Thank you !