抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义

抗血管生成对于肿瘤治疗的抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义重要意义中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院刘云鹏刘云鹏抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多烷化剂、铂类：烷化剂、铂类：结合各个阶段结合各个阶段DNADNA使之失活使之失活抗癌抗生素：抗癌抗生素：来自微生物，结合来自微生物，结合DNADNA、自由基、金属、自由基、金属离子结合、膜结合等离子结合、膜结合等传统抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物和靶向化疗药物的治疗理念的治疗理念抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用植物类：植物类：干扰微管系统干扰微管系统导致细胞分裂导致细胞分裂增殖受阻增殖受阻抗代谢药：抗代谢药：干扰核酸干扰核酸/蛋白蛋白质的合成质的合成/代谢代谢靶向化疗类：靶向化疗类：以肿瘤细胞特异以肿瘤细胞特异性的基因性的基因/蛋白蛋白/激激素等为靶点，抑制素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增肿瘤细胞生长、增 殖的过程殖的过程抗增殖药物的局限性抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅作抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，用于肿瘤细胞，部分细胞可产生部分细胞可产生耐药耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞继残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复续得到血供，恢复生长生长肿瘤治疗的另一重要环节是肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一Adapted from Hanahan,et al.Cell 2000 逃逸凋亡逃逸凋亡自给的生长信号自给的生长信号组织侵袭和转移组织侵袭和转移无限复制的潜力无限复制的潜力对抑制生长的信号不敏感对抑制生长的信号不敏感持续的血管生成持续的血管生成Cancer cells血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;3.Hicklin&Ellis.J Clin Oncol.2005;23(5):101127;4.Ferrara et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3:40110抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管退化肿瘤血管退化切断肿瘤细胞切断肿瘤细胞营养供给营养供给抗血管生成存活血管的正常化，血浆渗漏存活血管的正常化，血浆渗漏组织间压组织间压药物递送药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞抗血管生成联合抗细胞增殖抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 1 21 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774BMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillary budEndothelial cellsATumour cellsBStromal cells迄今为止发现的最重要的调控因子迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF-VEGFDvorak HF 及其同事发现了及其同事发现了 VPF/VEGF 198319891992Ferrara N 等人确认了第一个等人确认了第一个 VEGF 受体受体 Ferrara N 等人等人确确认认了了 VEGF 的重要的重要作用作用VEGF也称为也称为VEGF-A，与，与VEGF受体受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子成的关键因子在多种肿瘤中，在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用l VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1l 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1l VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25l VEGF在多种肿瘤中过度表达-肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、-子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005VEGF诱导的血管芽生诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常诱导形成的肿瘤血管是异常Konerding et al.Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002 正常结肠正常结肠结直肠癌附近结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级扭曲，缺乏血管分级不依赖不依赖VEGF依赖依赖VEGFVEGF增加血管通透性，促进异常血管形成增加血管通透性，促进异常血管形成 Ferrara,et al.Endocr Rev 1997;Jain.Semin Oncol 2002细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移组织间压异常影响O2 和药物递送VEGF低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成Thurston,et al.Science 1999野生型小鼠的血管系统野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达过度表达小鼠的血管系统小鼠的血管系统抑制抑制VEGF可导致现存微血管结构退化可导致现存微血管结构退化在临床前模型中在临床前模型中l VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗治疗1天后，天后，腔管关闭，部分血管血流减少腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2.Tong et al.2004;64:3731-3736;3.Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 2004*VEGF抑制剂抑制剂:VEGF-Trap and AG013736抑制抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化可使存活的肿瘤血管系统正常化 l 在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。l VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管 抑制抑制VEGF可抑制新血管形成可抑制新血管形成“血管窗血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数植入后天数169植入前植入前对照组对照组l l抗抗VEGF治疗治疗Osusky,et al.Angiogenesis 2004精确靶向精确靶向VEGF是主要的治疗策略是主要的治疗策略l抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体抗VEGF受体抗体 可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)l能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用24l靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27VEGF 受体抑制VEGF的抗体抑制性抗体可溶性VEGF 受体(VEGF-TRAP)P PP P P P血管生成血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3.Presta et al.Cancer Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585贝伐珠单抗贝伐珠单抗：靶向精确抑制：靶向精确抑制VEGFVEGFVEGFR-2内皮细胞血管生成血管生成 主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成的VEGFVEGFR-2血管生成血管生成 贝伐珠单抗抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内贝伐珠单抗贝伐珠单抗Hicklin,Ellis.JCO 2005贝伐珠单抗贝伐珠单抗：抑制：抑制VEGF产生的产生的3个效应个效应肿瘤血管退化存活血管正常化存活血管正常化(药物递送药物递送)抑制新生和再生血管生长Willett,et al.Nat Med 2004Yuan,et al.PNAS USA 1996贝伐珠单抗的抗贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小 第7天小血管已消失(右图)对照组(生理盐水)抗VEGF单抗I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度低微血管密度(p0.05)Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004每视野血管数每视野血管数患者患者 1 2 3 4 5201612840治疗前治疗前第第12天天贝伐珠单抗的抗贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,et al.Br J Cancer 2003l临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布 贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康伊立替康浓度增加了浓度增加了 46%大血管密度(number/mm2)543210*p0.09 vs placebo*p0.05 vs placebo 安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康(g/g)肿瘤内浓度*05101520I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂贝伐珠单抗治疗后显示贝伐珠单抗使血管正常化：降低微血管密度 增加周细胞覆盖 组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004IFP,mm Hg患者患者-22610141822263034567891011治疗前治疗前第第12天天在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGFVEGF单抗单抗 维持了持久疗效维持了持久疗效多西他赛多西他赛(最大有效剂量最大有效剂量)Anti-VEGF MAbB20-4.1+docetaxelIgG control+docetaxelB20-4.1IgG移植NSCLCDays01020304050607080Tumor volume(mm3)GNE.Data on file贝伐珠单抗抑制贝伐珠单抗抑制VEGF抑制血管生成，抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长持续抑制肿瘤生长1101001,000早期效应早期效应1.1.使现存血管系统退化使现存血管系统退化2.2.使存活血管正常化使存活血管正常化持续效应持续效应3.3.抑制新生和再生血管再生抑制新生和再生血管再生增加各种治疗方案的治疗有效率增加各种治疗方案的治疗有效率抗抗VEGF治疗与其他抗肿瘤制剂有效联合的潜力治疗与其他抗肿瘤制剂有效联合的潜力通过持续抑制肿瘤生长，维持疾病稳通过持续抑制肿瘤生长，维持疾病稳定定延长生存，延缓疾病进展延长生存，延缓疾病进展抑制抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应，抑制血管生成的临床效应贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗mCRC的的III期临床研究：期临床研究：AVF2107g研究研究Hurwitz,et al.NEJM 2004*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）未接受过治疗的未接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者IFL推注推注+安慰剂安慰剂(n=411)IFL推注推注+贝伐单抗贝伐单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐单抗贝伐单抗(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展l 主要研究终点主要研究终点:OS:OS l 次要研究终点次要研究终点:PFS:PFS、安全性、安全性l 方案方案-IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复-5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复-贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次AVF2107g研究：研究：贝伐珠单抗贝伐珠单抗显著延长显著延长mCRC患者患者总总生存期近生存期近5个月个月Hurwitz,et al.NEJM 2004中位数中位数(月月)IFL+安慰剂安慰剂:15.6 IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗:20.3HR=0.66 p0.00115.6生存比例生存比例20.3IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗IFL+安慰剂安慰剂生存时间生存时间E4599研究：研究：贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的的III期临床研究期临床研究l主要终点主要终点:总生存期总生存期l贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg i.v.15mg/kg i.v.，每，每 3 3 周一次周一次l卡铂卡铂i.v.i.v.至至 AUC 6mg/mLAUC 6mg/mL，紫杉醇，紫杉醇200mg/m200mg/m2 2 i.v.i.v.，每，每3 3周一次周一次l贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CP+CP组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展组患者接受贝伐珠单抗单药治疗直至疾病进展*不允许交叉不允许交叉PD=疾病进展疾病进展;i.v.=静脉给药静脉给药;AUC=曲线下面积曲线下面积Sandler,et al.NEJM 2006初治的初治的IIIb/IV 期的期的非鳞型非鳞型NSCLC(n=878)CP 6(n=444)贝伐珠单抗贝伐珠单抗(15mg/kg)每每3 周一次周一次+CP 6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗贝伐珠单抗每每3周周一次，直至疾病一次，直至疾病进展进展Sandler,et al.JTO 2008(Abs.133)E4599研究：研究：贝伐珠单抗贝伐珠单抗显著延长腺癌患者的总显著延长腺癌患者的总生存期达生存期达14.2个月个月生存比例生存比例生存时间生存时间(月月)10.310.314.214.2贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302)E2100研究研究贝伐珠单抗一线治疗贝伐珠单抗一线治疗mBC的的III期临床研究期临床研究l 主要终点指标主要终点指标:PFSl 其他终点指标其他终点指标:ORR、OS、生活质量、安全性、生活质量、安全性l 中位随访期中位随访期 试验组：试验组：41.641.6个月；对照组：个月；对照组：43.543.5个个月月*不允许交叉不允许交叉a a 90 mg/m90 mg/m2 2 每周一次连续每周一次连续3 3周，周，4 4周为一个周期周为一个周期Miller et al.NEJM 2007未经治疗的未经治疗的局部复发局部复发/转移性乳腺癌转移性乳腺癌(N=722)(N=722)紫杉醇紫杉醇a a紫杉醇紫杉醇a a+贝伐贝伐珠珠单抗单抗10 mg/kg q2w10 mg/kg q2w治疗至疾病进展治疗至疾病进展*治疗至疾病进展治疗至疾病进展Miller,et al.NEJM 2007;357:266676E2100研究：研究：贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长贝伐珠单抗联合紫杉醇显著延长 PFS一倍一倍月月无进展生存评价无进展生存评价IRF评估Paclitaxel(n354)贝伐珠单抗+paclitaxel(n368)P0.0015.911.8贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的获益精确抑制VEGF的贝伐珠单抗的出现使抗血管生成与抗细胞增殖并重的肿瘤治疗策略成为现实贝伐珠单抗联合化疗带来了超越传统的生存获益 超过100万名不同类型肿瘤患者的应用经验证实，贝伐珠单抗可带来显著的生存获益（OS和或PFS）HR=0.42p0.0001HR=0.66p0.001HR=0.63p10 000;临床 100)a:血浆标志物 肿瘤组织标志物 循环内皮细胞和循环前体细胞(CECs,CPCs)影像 遗传基因多态性(DNA)主要集中于VEGF 通路的标志物和CECs VEGF 通路与贝伐珠单抗的作用机制紧密相关 CECs 可能反映了抗血管生成治疗后的变化aRoche data on file贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果贝伐珠单抗相关生物标志物研究的结果肿瘤组织标志物肿瘤组织标志物血浆标志物血浆标志物SNPsSNPs在在mCRCmCRC中，贝伐珠单抗的疗效与中，贝伐珠单抗的疗效与KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2KRAS,BRAF,VEGF,THBS-2,p53p53状状态以及微血管密度态以及微血管密度(MVD)MVD)无关无关1-31-3在在NSCLC,mCRCNSCLC,mCRC和和RCCRCC中，中，高高VEGF-AVEGF-A是预后因子而非预是预后因子而非预测因子测因子6-86-8ECOG 2100ECOG 2100研究显示，在研究显示，在mBCmBC中，中，VEGF-2578 AAVEGF-2578 AA和和VEGF-1154 AAVEGF-1154 AA可可能与贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗有更能与贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗有更好的好的OS OS 有关有关1010在在mCRCmCRC中，数据提示中，数据提示VEGF-AVEGF-A水平水平较高，较高，neuropilinneuropilin(NRP)(NRP)水平较低，水平较低，可能与可能与PFSPFS改善有关；改善有关；CD31CD31水平较水平较高，提示与高，提示与OSOS改善有关改善有关4 4在在mBCmBC中，血中中，血中VEGF-A VEGF-A 和和VEGFR-2VEGFR-2水平高，与水平高，与PFSPFS改善改善有关有关9 9在其他适应症中（在其他适应症中（E4599,AVITAE4599,AVITA研研究），这些究），这些SNPs SNPs 没有获得证实没有获得证实11,1211,12在在GaCGaC中，中，neuropilinneuropilin水平较低，与水平较低，与OSOS改善有关改善有关5 5在在NSCLCNSCLC中，基线中，基线ICAM-1 ICAM-1 水平低，水平低，E-E-selectinselectin从基线降从基线降低似乎与低似乎与PFSPFS和和OSOS改善有关改善有关7,87,8 在胰腺癌中，在胰腺癌中，VEGFR-1 rs9582036-AVEGFR-1 rs9582036-A等位基因可能与贝伐珠单抗等位基因可能与贝伐珠单抗+吉西他吉西他滨滨+厄洛替尼治疗有更好的厄洛替尼治疗有更好的OSOS有关有关1111 在在mNSCLCmNSCLC中，基线中，基线bFGFbFGF水水平高，可能与平高，可能与PFSPFS改善有关改善有关8 81.Ince et al.JNCI 2005;2.Jubb et al.JCO 2006;3.Hurwitz et al.Oncologist 2009 4.Foernzler et al.ASCO GI 2010;5.Shah et al.ECCO-ESMO 20106.Bernaards et al.ASCO 2010;7.Dowlati et al.Clin Cancer Res 20088.Leighl et al.ECCO-ESMO 2009;9.Miles et al.SABCS 2010；10.Schneider et al.JCO 2008;11.Lambrechts et al.ESMO 2009 12.Zhang et al.J Clin Oncol 2009CAIRO-3：安维汀在安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案一线治疗中的最佳给药方案主要终点 l再次诱导治疗后的PFS次要终点l观察和维持治疗后的PFS比较、安全性、QoL、OShttp:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00442637PFS1PFS2未经治疗的未经治疗的mCRC(n=635)卡培他滨卡培他滨+安维汀安维汀R观察观察XELOX+安维汀安维汀CRPRSDPD退出退出研究研究PDXELOX+安维汀PDAIO-0207：安维汀在安维汀在mCRC一线治疗中的最佳给药方案一线治疗中的最佳给药方案l主要终点 至维持治疗失败的时间和至再次诱导治疗的时间l次要终点至治疗失败时间、OS、PFS、ORR、QoL、安全性、无治疗时间间隔/维持治疗时间、切除率http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00973609可切除可切除安维汀安维汀+5-FU/卡培他滨卡培他滨观察观察切除切除随访随访再次再次疾病进展疾病进展不可切除的不可切除的 mCRC(n=456)XELOX/FOLFOX+安维汀安维汀诱导：诱导：最多最多12周期周期无无疾病进展疾病进展安维汀安维汀首次首次疾病进展疾病进展XELOX/FOLFOX+安维汀安维汀再次诱导再次诱导直至直至再次疾病进展再次疾病进展总结总结l 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗的新治疗策略弥补了单纯化疗的不足l VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子，抑制VEGF成为抗血管生成的最重要及最有效的手段l 贝伐珠单抗精确抑制VEGF，联合抗增殖药物的治疗方案为多种肿瘤患者带来超越传统的生存获益l 抗血管生成治疗的研究还在不断进展中，将为更多患者带来更好的疗效