降低ldl的策略赵迎

降低降低LDL的策略的策略北京医院心内科北京医院心内科赵迎赵迎内皮功能内皮功能受损受损炎症反应增加炎症反应增加平滑肌细胞平滑肌细胞增殖和迁移增殖和迁移形成纤维帽形成纤维帽LDLLDL进入内进入内皮下被氧化皮下被氧化巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬oxoxLDLLDL形成泡沫细胞形成泡沫细胞 斑块破裂局部斑块破裂局部 血小板聚集血小板聚集 血栓形成血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤反应学说认为n LDL是致动脉粥样硬化的基本因素n 内皮损伤是关键因素n 炎症反应贯穿始终LDL是致动脉粥样硬化的基本因素胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关Martin MJ et al.Lancet.1986;2:933-936.Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.总胆固醇每升高总胆固醇每升高1%，冠心病发生，冠心病发生风险升高风险升高2%总胆固醇总胆固醇(mg/dL)204205-234235-264265-29429502550751001251506-Year CHD Incidence Per 1000 Men总胆固醇每降低总胆固醇每降低1%，冠心病发生，冠心病发生风险下降风险下降2%Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men总胆固醇总胆固醇(mg/dL)024681012141618160200260300140180220 240280320Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H不稳定型心绞痛心肌梗死猝死稳定型(劳力性)心绞痛 不稳定斑块的进展过程 稳定斑块的进展过程不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄斑块：心脑血管疾病的重要发病机制-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事值指事件件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安妥明安妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟 N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁降胆宁N=2,278,P 0.02LRC-CPPT:消胆胺消胆胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐 N=4,081,P0.02降胆固醇有效降低冠心病风险降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验早期降脂一级预防试验Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数入选人数;ns=无显著性差异无显著性差异.TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安妥明安妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安妥明安妥明+烟酸烟酸N=555,P0.01POSCH:回肠旁路术回肠旁路术N=838,P0.001%*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).降胆固醇有效降低冠心病风险降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂二级预防试验早期降脂二级预防试验LDL-CLDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关与冠心病相对风险呈对数正相关LDL冠心病相对风险冠心病相对风险(log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每变化每变化30 mg/dL(0.8 mmol/L)冠心病相对风险亦相应改变冠心病相对风险亦相应改变30%(相对风险为1.0 时，LDL=40 mg/dl)Grundy SM et al.NCEP ATP III,Circulation 2004;110:227-2391,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes CareJACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度危险程度目标值目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者极高危患者包括：包括：1)已知已知CVD；2)糖尿病，合并至糖尿病，合并至少一个其它主要少一个其它主要CVD危险因素危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者高危患者包括：包括：1)无糖尿病或已知的临床无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要但至少有两个其它主要CVD危险因素；危险因素；2)糖尿病，但无其它主要糖尿病，但无其它主要CVD危险因素危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C70mg/dL2007年中国血脂学领域大事记中国成人血脂异常防治指南正式发表中国心血管病杂志2007年5月第5期中国血脂指南指出：高危患者应强化治疗治疗目标值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80(2.07)极高危:1)急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100(2.59)高危:1)冠心病或其等危症 2)10年危险性10-15%LDL-C130(3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C160(4.14)低危:（10年危险性5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页A New Wave of Evidence from Clinical Trials：强化降脂已成趋势获益更多Stephen D.et al.Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630作者分析了大剂量、强他汀治疗将LDL-C降到很低水平时的临床获益和安全性死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心脏骤停主要心血管事件主要终点16%（P=0.005）2.095 vs.62普伐他汀40mg vs.阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT11%（P=0.14）2.081 vs.66辛伐他汀 安慰剂20mg vs.40/80mgACS4497A to Z11%（P=0.07）4.8104 VS.81辛伐他汀20mg vs.阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL22（P0.001）4.9101 vs.77阿托伐他汀10mg vs.80mgMI或心绞痛和血管重建，LDL-C 130-250mg/dl10001TNT结果平均随访时间（年）治疗后LDL-C水平（mg/dl)治疗人群特点入选人数试验4S 研究 设计：Pedersen TR,et al.Am J Cardiol.2000;86(3):257-62.随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究:4444例例35-70岁的冠心病患者岁的冠心病患者辛伐他汀组辛伐他汀组（n=2221人）人）20-40mg/d安慰剂组安慰剂组（n=2223人）人）平均随访时间平均随访时间:5.4 年年主要终点主要终点:总死亡率总死亡率心脏保护研究（HPS）设计：Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet 2002;360:722.病人：心梗或其它冠心病 非冠状动脉的阻塞性动脉疾病糖尿病接受治疗的高血压20,536例英国成年人 年龄：4080 岁随机(包括维生素的分支试验包括维生素的分支试验)平均随访时间：平均随访时间：5 5年年IDEAL 研究 设计：多中心、双盲、随机研究多中心、双盲、随机研究:8888例例80岁的心肌梗死患者岁的心肌梗死患者标准组：标准组：辛伐他汀辛伐他汀20-40mg/d强化组：强化组：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d平均随访时间平均随访时间:4.8 年年Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294(19):2437-45.TNT 研究患者患者:稳稳定型冠心病定型冠心病 LDL-C 130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TC 600mg/dL(6.8mmol/L)主要心血管事件主要心血管事件:冠心病死亡冠心病死亡与操作无关的非致命性心肌梗死与操作无关的非致命性心肌梗死心心脏骤脏骤停后的复停后的复苏苏致命及非致命性致命及非致命性脑脑卒中卒中阿托伐他汀阿托伐他汀10mg开放性筛选期n=15,4648 周平均随访时间：4.9 年n=5,006n=4,995双盲n=10,001LDL-C 130mg/dL(3.4mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C:75mg/dL(1.9mmol/L)阿托伐他汀10mgLDL-C:100mg/dL(2.6mmol/L)筛选和洗脱n=18,469基线1-8 周LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352MIRACL 研究 设计：双盲、随机、安慰剂对照研究双盲、随机、安慰剂对照研究:阿托伐他汀组：阿托伐他汀组：40mg/dn=15383086例不稳定心绞痛或无例不稳定心绞痛或无ST段上抬的段上抬的急性心肌梗死住院患者急性心肌梗死住院患者安慰剂组：安慰剂组：n=1548主要终点主要终点:死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率平均随访时间平均随访时间:16 周周Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285(13):1711-8CARDS研究 2型糖尿病 年龄：4075 岁 冠心病 和中风 LDL-C 160 mg/dL(4.14 mmol/L)TG 600 mg/dL(6.78 mmol/L)至少有下列一项：高血压 视网膜病 蛋白尿 吸烟第一终点:冠心病死亡，冠心病死亡，心肌梗死，心肌梗死，不稳不稳定性心绞痛定性心绞痛 ，心肺复苏，冠状，心肺复苏，冠状 血管形成术，血管形成术，脑血管死亡，脑血管死亡，中风中风第二终点:总死亡率，心血管终点，类脂总死亡率，心血管终点，类脂 和和脂蛋白脂蛋白Colhoun HM et al.Lancet 2004;364:685-696.PROVE-IT 研究 设计：4162例急性冠脉综合征患者例急性冠脉综合征患者随机、对照研究随机、对照研究:常规降脂组：常规降脂组：普伐他汀普伐他汀 40mg/dn=2063强化降脂组：强化降脂组：阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg/dn=2099平均随访时间平均随访时间:24 月月复合终点复合终点:各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建，和脑卒中天血运重建，和脑卒中Rouleau J.Am J Med.2005;118 Suppl 12A:28-35.WOSCOPS 研究 一项双盲、随机、与安慰剂对照研究 随访期：平均4.9年 主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死无心肌梗死或其他严无心肌梗死或其他严重疾病史重疾病史无严重心电图异常无严重心电图异常65956595例高胆醇血症男性例高胆醇血症男性患者，年龄患者，年龄45456464岁岁随机普伐他汀组：普伐他汀组：40mg/40mg/天天 n=3302n=3302安慰剂组：安慰剂组：n=3293n=3293Shepherd J,et al.N Engl J Med.1995:1301-7MEGA研究 一项开放性、随机、前瞻性研究 随访期：平均5.3年 主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入LDL：157mg/dl无冠心病病史40.9%的患者合并高血压20.2%的患者合并糖尿病78327832名日本患者名日本患者随机饮食控制饮食控制N=3966N=3966饮食控制饮食控制+普伐他汀普伐他汀 N=3866N=3866饮食控制：富含饮食控制：富含Omega-3Omega-3脂肪酸饮食脂肪酸饮食普伐他汀普伐他汀 ：10-20mg/10-20mg/天天Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112,No 21：3364CARE 研究 一项双盲、随机研究 随访期：5年 主要终点：致死的冠状事件或非致死的心肌梗死心肌梗死的冠心病患者心肌梗死的冠心病患者n=4159n=4159名名年龄：年龄：21-7521-75岁岁随机普伐他汀组：普伐他汀组：40mg/40mg/天天 n=2081n=2081安慰剂组：安慰剂组：n=2078n=2078Sacks FM,et al.N Engl J Med.1996:1001-9.LIPID 研究 设计：双盲、随机、安慰剂对照研究双盲、随机、安慰剂对照研究:安慰剂组：安慰剂组：n=4502普伐他汀组普伐他汀组：40mg/dn=4512平均随访时间平均随访时间:6.1 年年n=9014例例 年龄年龄31-75岁岁原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者N Engl J Med.1998:1349-57.设计：双盲、安慰剂对照、随机化研究双盲、安慰剂对照、随机化研究:5,804 例老年男性例老年男性(48%)和女性患者和女性患者(52%;70-82岁岁)总胆固醇水平为总胆固醇水平为155348 mg/dL(4-9 mmol/L)50%是心血管疾病高危人群是心血管疾病高危人群 50%患有心血管疾病患有心血管疾病 良好的认知功能良好的认知功能普伐他汀每天普伐他汀每天40 mg(N=2,891)安慰剂安慰剂(N=2,913)平均随访时间平均随访时间:3.2 年年主要研究终点主要研究终点:冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风James Shepherd,et al.Lancet 2002;360:162330.血脂异常开始治疗切点及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C LDL-C 80(2.07)80(2.07)LDL-C LDL-C 100(2.59)100(2.59)国内外血脂治疗指南明确国内外血脂治疗指南明确LDL-CLDL-C是首选目标是首选目标 低一些更好低一些更好Grundy SM,et al.Circulation 2004;110:227-239 Grahma,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2007;14:E1-E40Ryden,et al.Eur Heart J.2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee.Clin J Cardio.2007;35(5):309-419LDL-C mg/dL(mmol/L)ATP III 2004更新更新1冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）70（1.8）ESC 20072冠心病或糖尿病冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）冠心病或糖尿病（如可行）80（2.0）EASD 20073冠心病或糖尿病冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病合并糖尿病冠心病合并糖尿病70（1.8）2007中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南4冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100（2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病80（2.0）NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症”治疗目标值:有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL(1.8 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL(40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比他汀每日剂量(mg)510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀-1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%BMJ 2003:326;1-7降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人但高危患者的达标情况不容乐观但高危患者的达标情况不容乐观中国心血管病杂志2007年5月第5期420-427页21家省部级医院和6家地县级医院2237名患者（1）2004年1月1日至2006年2月28日间开始服用调脂药物（2）同一药物同一剂量维持2个月020406080100低危中危极高危高危达标率（）依据中国成人血脂异常防治指南91%77%49%38%第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危中国大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者未能达标LDL 70mg/dln=137n=118n=153n=361n=1325n=209486%79%66%39%36%23%LDL 100mg/dlLDL 160mg/dlLDL 130mg/dlLDL 100mg/dl,LDL100mg/dl为达标目标值为达标目标值#基线基线LDL=30%为达标目标值为达标目标值（采用（采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）Yangfeng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 所有患者均采用他汀治疗所有患者均采用他汀治疗最需要治疗的患者却最需要治疗的患者却得不到有效的治疗！得不到有效的治疗！2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生10204080LDL-C降幅降幅(%)mg 他汀他汀-10-20-30+10 mg-6%+20 mg-6%+40 mg-6%-40-50他汀类的他汀类的“6 6规则规则”阿托伐他汀阿托伐他汀10mg治疗治疗24周周辛伐他汀辛伐他汀10mg治疗治疗24周周Barter PJ,O Brien RC.Atherosclerosis 2000;149:199-205他汀类的逃逸现象他汀类的逃逸现象他汀治疗改变他汀治疗改变胆固醇吸收水平胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.;Gylling H.et al J.Lab.Clin.Med 2003;141:131-7 菜油甾醇菜油甾醇/胆固醇比率胆固醇比率7550250212月月 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆甾烷醇胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇比率胆固醇吸收指标胆固醇吸收指标月月从基线变化的从基线变化的%-60-40-200 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆固醇；胆固醇；烯胆烷醇烯胆烷醇/胆固醇比率胆固醇比率212胆固醇合成指标胆固醇合成指标大量患者在就诊以前，就已悄然离去现有他汀降低幅度40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比他汀每日剂量(mg)510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀-1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%BMJ 2003:326;1-7降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人动脉粥样硬化发生机制：动脉粥样硬化发生机制：2008Nature 2008Leitersdorf E.Eur.Heart J.2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他洛伐他汀汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅降幅%10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高转氨酶升高(患者患者%)4 x他汀剂量加倍的风险他汀剂量加倍的风险/利益比利益比*和肝外组织摘自 Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Glew RH.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:728777;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类(700 mg/天天)吸收吸收(700 mg/天天)肠肠肝外肝外组织组织胆固醇的两大来源胆固醇的两大来源:合成与吸收合成与吸收占占2/3占占1/33.04.05.0404550Kesaniemi YA,Miettinen TA.Eur J Clin Invest 1987;17:391-6胆固醇吸收率胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-CLDL-C的水平的水平1000 mgNPC1L1（胆固醇（胆固醇转运蛋白）抑制剂转运蛋白）抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase;NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC,Harvey RA.In Biochemistry.2nd ed.Philadelphia:Lippincott Raven,1994;Ginsberg HN,Goldberg IJ.In Harrisons Principles of Internal Medicine.14th ed.New York:McGraw-Hill,1998:21382149;Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5;Hopfer U.In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations.5th ed.New York:Wiley-Liss,2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.树脂类：树脂类：胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂植物固醇植物固醇ACAT抑制剂抑制剂饮食胆固醇饮食胆固醇胆汁中的胆固胆汁中的胆固醇醇肠腔中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆汁酸胆固醇微团胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯化胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内肠粘膜细胞内乳糜微粒乳糜微粒300700 mg肠道内胆固醇的吸收过程肠道内胆固醇的吸收过程淋巴管淋巴管Apo B 48ACATCE Poor ChylomicronNPC1L1 ProteinABCG5/G8肠腔肠腔肠细胞肠细胞Less free cholesterol&sterol absorptionEZETIMIBE依折麦布特异地与刷状缘结构蛋白高亲和地结合依折麦布特异地与刷状缘结构蛋白高亲和地结合新型胆固醇吸收抑制剂新型胆固醇吸收抑制剂依折麦布依折麦布平均平均 变化变化%10 mg依折麦布依折麦布 10 mg+辛伐他汀辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀辛伐他汀*联合治疗与单用他汀比较联合治疗与单用他汀比较 p0.01益适纯联合辛伐他汀：益适纯联合辛伐他汀：降低降低LDL-CLDL-C疗效优于他汀剂量加倍疗效优于他汀剂量加倍益适纯益适纯与他汀类联合用药与他汀类联合用药:研究结果的一致性研究结果的一致性Registration File,MSP;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.与单用他汀类相比，益适纯与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低联合他汀治疗进一步降低LDL-CLDL-C达达19-19-24%24%正在进行的他汀类正在进行的他汀类治疗治疗研究结束时的平均研究结束时的平均 LDL-C(mmol/L)单用他汀类单用他汀类他汀类他汀类 +益适纯益适纯2.73.43.4辛伐他汀辛伐他汀开始开始阿托伐他汀阿托伐他汀开始开始洛伐他汀洛伐他汀开始开始普伐他汀普伐他汀开始开始2.02.62.22.92.82.73.423%24%19%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012依折麦布分布在小肠刷状缘并在此依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的的 54%导致导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除血液内的胆固醇清除不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的和脂溶性维生素的吸收吸收照片提供者照片提供者Harry R.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯依折麦布（益适纯）:独特的作用机理独特的作用机理依折麦布（益适纯）特殊人群的药代动力学特点 轻度肝功能不全患者（轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分在评分在5或或6）。）。肾功能不全患者。肾功能不全患者。女性患者。女性患者。老年患者（老年患者（65岁岁）。）。年龄年龄10岁的儿童及青少年。岁的儿童及青少年。他汀治疗改变他汀治疗改变胆固醇吸收水平胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.;Gylling H.et al J.Lab.Clin.Med 2003;141:131-7 菜油甾醇菜油甾醇/胆固醇比率胆固醇比率7550250212月月 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆甾烷醇胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇比率胆固醇吸收指标胆固醇吸收指标月月从基线变化的从基线变化的%-60-40-200 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg(n=102);阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg(n=105)胆固醇；胆固醇；烯胆烷醇烯胆烷醇/胆固醇比率胆固醇比率212胆固醇合成指标胆固醇合成指标TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.合成指标合成指标与与 TC 比率比率吸收指标吸收指标与与 TC 比率比率辛伐他汀对吸收与合成的反作用辛伐他汀对吸收与合成的反作用益适纯的作用与辛伐他汀相反益适纯的作用与辛伐他汀相反依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应抑制胆固醇吸收或合成抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？是否会导致相对作用途径的上调？联合治疗一步到位联合治疗一步到位三步剂量翻倍三步剂量翻倍102030405060LDLLDLC C 降低降低%0他汀他汀 10 mg10 mg20 mg40 mg80 mg他汀他汀 10 mg10 mg+益适纯益适纯 10 mg额外的额外的LDL-CLDL-C降低降低:一步还是三步一步还是三步?+6%+6%+6%+25%+25%双重抑制双重抑制 显著降低显著降低LDL-C依折麦布依折麦布(益适纯益适纯)单用及与他汀类合用的安全性比较单用及与他汀类合用的安全性比较安慰剂安慰剂益适纯益适纯 10 mg他汀类他汀类 益适纯益适纯+他汀类他汀类n=259n=262n=936n=925总不良事件总不良事件64686564消化道不良事件消化道不良事件18211817肝功能肝功能(3x 正常值上限正常值上限)#肝功能肝功能异常异常总发生总发生率率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率基线正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5-GT1333.6CPK(10 x ULN)00%0.05,无症状继续服药或停药后可逆Davidson,JACC 2002;40:2125；Ballantyne,Circulation 2003;107:2409-15；Melani,EHJ 2003;24:717-728；Kerzner,AJC 2003;91:418-424降低LDL-C的新治疗靶点VLDL的 组装与分泌Presence of TriglyceridesApoBMTPMTPCholesteryl EstersCholesterolDietary/BiliarySynthesis新型降LDL-C药ApoB 合成反义抑制剂Mipomersen 的期临床试验结果HoFH患者HeFH患者平均基线LDL-C值439mg/dL153mg/dL治疗28周后LDL-C值326mg/dL104mg/dL结果治疗组LDL-C下降24.7;安慰剂组下降3.3(p=0.0003)治疗组LDL-C水平下降28;安慰剂组升高5(p0.001)LDL-C下降100mg/dL 45%患者LDL-C100mg/dL其他目前正在进行临床试验的药物 Lomitapide(AEGR-773)微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂 Lapaquistat(TAK-475)鲨烯合成抑制剂 Meglutol 3-羟基-3-甲基戊二酸 Sedalipid 吡哆醛 5-磷酸谷氨酸镁 新型降LDL-C药与目前主流药物疗效对比药物药物商品名商品名/制造商制造商平均降低平均降低LDL-C水平水平AtorvastatinLipitor/Pfizer54%Ezetimibe/SimvastatinVytorin/Merck/Schering-Plough60%MipomersenISIS Pharmaceuticals70%AEGR-733/AtorvastatinAegerion71%进一步降低LDL 1.强化降脂 2.药物联合应用 谢 谢