第八章环境中有害物质对人类

l第一节 环境中有害因素对人类遗传物质的影响l第二节 环境中有毒物质反应的遗传学基础l第三节 环境中有害物质对优生的影响 突变形成癌形成致畸效应 突变、致癌、致畸三者简称为毒理遗传的三致效应。&1.基因突变的概念突变：指机体在有害因素的影响下，细胞核内的遗传物质发生变异。致突变原：具有诱变作用的环境因素。基因突变是染色体上一个基因内部化学结构的改变，是一个基因(gene)变成它的等位基因（allelomorph，简写为allele）。分类：它可以发生在染色体水平，形成细胞学上可见的染色体畸变（chromosomal aberration）；也可以发生在DNA水平，形成细胞学上不可见的基因突变(gene mutation)。l1.点突变(point mutation)指DNA上单一碱基的变异。l2.缺失(deletion)指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。l3.插入(insertion)指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。l4.倒位或转位(transposition)指DNA链重组使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。l5.双链断裂对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。l突变或诱变对生物可能产生4种后果：l致死性；l丧失某些功能；l改变基因型(genotype)而不改变表现型(phenotype)；l发生了有利于物种生存的结果，使生物进化。l1 化学诱变剂及其诱变机理l(1)碱基类似物l诱变原理：化学药物分子结构与DNADNA碱基相似，在不妨碍基因复制的情况下能渗入到基因分子中。在DNADNA复制时引起碱基配对差错，最终导致碱基对替换，引起突变。l(2)改变DNA化学结构的诱变剂lDNA诱变剂：与DNA起化学反应并改变碱基氢键特性的物质。亚硝酸(HNO2)：氧化脱氨作用，氧化作用以氧代替A和C的C6位置上氨基。请看下图：l烷化剂l如：甲基磺酸乙酯 EMS，CH3SO2(OC2H5)硫酸二乙酯 DES，SO2(OC2H5)2乙烯亚胺 EI，H2CCH2 /N 1 H烷化剂的诱变作用主要是通过烷化作用改变基因的分子结构，从而造成基因突变。烷化作用：通过烷基置换其它分子氢原子的作用。l诱变原理：EMS、MMS等烷化剂都带有1个或多个活泼的烷基，这些烷基能够加入碱基的许多位置形成烷基化碱基，改变氢键的结合能力。请看下图：l给鸟嘌呤添加甲基或乙基，使它的作用像腺嘌呤(A)，产生配对误差，使GC变成AT。l使鸟嘌呤烷基化后从DNA链上脱落下来，造成脱嘌呤作用而留下一 个缺口，影响DNA的复制，或使核苷酸顺序缩短，引起碱基替换或移码突变。l与DNA中的磷酸结合成不稳定的磷酸酯，再分解成磷酸和脱氧核糖，使DNA断裂，引起突变。l同一DNA分子或不同DNA分子间的两股链形成交键（crosslinkage），使一个或几个核苷酸丢失或被切除。l羟胺：作用专化：只与胞嘧啶(C)起作用，使胞嘧啶C6位置上的氨基羟化变成象T(胸腺嘧啶)的结合特性，DNA复制时与A(腺嘧啶)配对形成GC与AT的转换。请看下图：G C ATl(3)结合到DNA分子上的化合物 l诱变剂：2-氨基吖啶、吖啶橙、ICR-170等。l能嵌入DNA双链中的碱基之间，引起单一核酸的缺失或插入，造成突变。l2 物理诱变因素及其诱变机理l(1)电离辐射：能量极高的辐射，能使轨道上的电子完全离开原子，而造成电离，这样的辐射叫电离辐射。l电离辐射的作用电离辐射的作用：直接作用和间接作用。l（1 1）直接作用）直接作用：射线与被照射物质直接发生作用而引起的反应。即通过能量的量子击中染色体，诱发基因突变和染色体断裂。l（2 2）间接作用：）间接作用：经由射线处理后形成的环境损伤而起的反应。例如：使细胞中的水电离，产生各种游离基团（H.;OH.等）,游离基团在作用于DNA分子而改变DNA分子的结构.l电离辐射的作用的特点：电离辐射的作用的特点：l（1 1）诱发突变的频率与辐射剂量成正比）诱发突变的频率与辐射剂量成正比，剂量与诱变剂之间在很大范围内呈线性关系。即剂量增加一倍，突变频率增加一倍，但突变率不受辐射强度的影响。l例如：2000r果蝇精子6%X隐性致死l 4000r果蝇精子12%X隐性致死l（2 2）具有积累效应：）具有积累效应：辐射强度是指单位时间内照射的剂量数。倘若照射剂量不变，不管单位时间内所照射是多还是少，基因突变率总是保持一致。对果蝇来讲（处理精子），与照射剂量有关，与照射方式无关。低强度长时间与高强度短期照射诱发突变数一样。其他生物这种关系不太明显。l紫外线照射诱发突变紫外线照射诱发突变l作用机理：由于紫外线能量较低，不足以使原子电离，只能产生激发作用。紫外线最有效的波长为2600A0左右，DNA吸收紫外线后，引起DNA结构改变的形式很多：DNA链的断裂、DNA分子内和分子间的交联、DNA与蛋白质的交联、嘧啶的水合作用和二聚体的形成等，其中主要的是水合物和二聚体的形成。形成链内或链间的嘧啶二聚体（TT、CC或CT之间的二聚体），影响复制和转录。形成水合胞嘧啶等，使DNA复制时碱基错配，GA；GT。紫外线还有间接诱变作用，如用紫外线照射过的培养基培养微生物，可引起微生物突变。l紫外线的适用范围：由于紫外线穿透力很弱，所以一般只用于微生物或高等生物配子以及培养中的细胞的诱变作用，高等生物的诱变很少用。lDNA损伤修复(repair of DNA damage)是在细胞中多种酶的共同作用下，使DNA受到损伤的结构大部分得以恢复，降低了突变率，保持了DNA分子的相对稳定性。使损伤逆转，如光活化，脱烷基化等；切除受损部分，然后通过复制或重组予以置换；错配修复；当修复无效时，基因组的连续性可通过旁路进行。这是较简单的修复方式，一般都能将DNA修复到原样。1.光修复l2.单链断裂的重接l3.碱基的直接插入l4.烷基的转移l是修复DNA损伤最为普遍的方式。l这种修复方式普遍存在于各种生物细胞中，也是人体细胞主要的DNA修复机制。l上述的切除修复在切除损伤段落后是以原来正确的互补链为模板来合成新的段落而做到修复的。但在某些情况下没有互补链可以直接利用，例如在DNA复制进行时发生DNA损伤，此时DNA两条链已经分开，其修复可用下图表示：体细胞突变的后果生殖细胞突变的后果&1、与致癌有关的几个基本概念致癌作用：是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌：指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。癌基因：携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。原癌基因：正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因。肿瘤抑制基因：又称抗癌基因，是指抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达的基因，只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达导致肿瘤的发生。根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为：直接致癌物：不经过代谢活化即具有活性；l间接致癌物：大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性称为间接致癌物。l前致癌物(procarcinogen)：在其活化前称为前致癌物；l终致癌物(ultimate carcinogen)：经过代谢活化后的产物称为终致癌物；l近似致癌物(proximate carcinogen)：在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物。（大部分“经典”的有机致癌物基本属于这一大类）l直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。l这类物质绝大多数是合成的有机物，包括有：内酯类（如-丙烯内酯，丙烷磺内酯和,-不饱和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌活性下降。除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂，以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。l间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有：多环或杂环芳烃如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香胺（如2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(乌拉坦，亦称脲烷)致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。l天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种，取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。l黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1，故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高，能有效地解毒。l一些毒菌的产物，如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。l烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。l槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。l无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。l（1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。l（2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；l（3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；l（4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；l（5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。l放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 促癌剂 虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯(butylated hydroxy-toluene,BHT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD是肝癌促进剂。l细胞毒物 最老的理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与细胞毒性作用有关。氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid,NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌，初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。l激素 40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。很可能与促癌作用有关；孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。l免疫抑制剂 免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高。l其他：固态物质、过氧化物酶体增生剂暂未确定遗传毒性的致癌物有不少致癌物未能证明损伤DNA，但又对其作用所知有限，不足以归入非遗传毒性致癌物一类。如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。另外，硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和噻吡二胺等都有致癌性。l主要是基因改变、基因扩增、染色体重排和非整倍体变化。1、致畸作用的概念：是指环境中有害物质作用于妊娠母体，干扰胚胎的正常发育，引起胚胎结构发育异常，导致新生儿先天性畸形的作用。后果：生长缓慢 致畸作用功能不全和异常 胚胎致死作用先天性畸形的发生方式畸形发生的机制基因突变和染色体畸变核酸复制转录及细胞有丝分裂过程受到干扰，也可引起畸变。细胞内必须的能量和前体物供应不足或代谢过程受到干扰。在细胞分化增殖过程中，一些重要酶的抑制和破坏。在细胞膜正常结构以及渗透性等生物物理性质改变，也可出现畸形。l1.酒精中毒l酒精中毒俗称醉酒，酒精（乙醇）一次饮用大量的酒类饮料会对中枢神经系统产生先兴奋后抑制作用，重度中毒可使呼吸、心跳抑制而死亡。酒精中毒是由遗传、身体状况、心理、环境和社会等诸多因素造成的，但就个体而言差异较大，遗传被认为是起关键作用的因素。l【症状【症状】l恶心、呕吐、头晕、谵语、躁动。严重者昏迷、大小便失禁，呼吸抑制。l【酒精中毒的主要原因【酒精中毒的主要原因】l1.由于人对乙醇的适应能力相对差别引起的酒精中毒l2.高剂量的摄入酒精（过度饮酒）造成血液里含乙醇超过人的承受能力。l3.高浓度的乙醇摄入导致了呼吸中枢和控制心跳的神经中枢的暂时性麻醉，导致了因为无法摄入氧气，或者养料不能送达全身，从而导致死亡。l【酒精中毒对胎儿的影响【酒精中毒对胎儿的影响】l如果孕期孕妇一直饮酒，酒精中的有害成分可以通过胎盘到达胎儿体内，造成胎儿发育障碍，出生后生长发育异常，如中枢神经系统功能失调和面部有不正常特征等多发畸形，称为“酒精中毒综合症”。l酒精对胎儿危害的程度，取决于孕妇的饮酒量多少。近年来研究证明，除可造成面部丑陋外，还可导致心脏缺陷、手足畸形和智力低下等。lCOPD（慢性阻塞性肺疾病）包括慢性支气管炎合并肺气肿、支气管哮喘。特征：肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧甚至肺心病。研究：与吸烟有关。l 一、概念 1慢性阻塞性肺疾病（COPD）：是一种具有气流受限特征的疾病,气流受限不完全可逆、呈进行性发展,与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关。2慢性支气管炎：指在除外慢性咳嗽的其它已知原因后,患者每年咳嗽、咳痰3个月以上,并连续2年者。3肺气肿：指肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久的扩张,并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的肺纤维化。l 二、病因 1吸烟：吸烟为COPD重要发病因素,吸烟能使支气管上皮纤毛运动发生障碍,局部抵抗力降低,削弱肺泡吞噬细胞的吞噬、灭菌作用,并能引起支气管痉挛,增加气道阻力。2职业性粉尘和化学物质 3空气污染 4感染：呼吸道感染是COPD发病和加剧的另一个重要因素,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌可能为COPD急性发作的主要病原菌。病毒也对COPD的发生和发展起重要作用。5蛋白酶抗蛋白酶失衡 6其它：气候变化、机体的内在因素、自足神经功能失调等。l二、二、COPD的表现的表现l 患者可有咳嗽、咳痰、活动时气促等症状。多于中年时起病，病情缓慢进展。早期患者多在冬季症状加重，夏季症状自行缓解，但随着病情进展，可以全年有咳嗽，咳痰，从活动后胸闷气短逐渐发展为休息时也呼吸困难。l三、临床表现 1症状：慢性咳嗽，通常为首发症状；咳痰；气短或呼吸困难：这是COPD的标志性症状,逐渐加重；喘息和胸闷；其他症状：晚期患者常有体重下降、食欲减退、精神抑郁和(或)焦虑等,合并感染时可咳血痰或咯血。2体征：COPD早期体征可不明显。随疾病进展,常有以下体征:视诊及触诊：胸廓前后径增大、桶状胸；呼吸变浅,频率增快,重症采用缩唇呼吸以增加呼出气量；呼吸困难加重时常采取前倾坐位；可出现粘膜及皮肤发绀,伴右心衰者可见下肢水肿、肝脏增大。叩诊：心浊音界缩小,肺肝界降低,肺叩诊可呈过度清音。听诊：两肺呼吸音可减低,呼气延长,平静呼吸时可闻干性罗音,两肺底或其他肺野可闻湿罗音；心音遥远,剑突部心音较清晰响亮。3病史：COPD患病过程应有以下特征:(1)吸烟史：多有长期较大量吸烟史。(2)职业性或环境有害物质接触史。(3)家族史：COPD有家族聚集倾向。(4)发病年龄及好发季节：多于中年以后发病,症状好发于秋冬寒冷季节,常有反复呼吸道感染及急性加重史。(5)慢性肺原性心脏病史：COPD后期出现低氧血症和(或)高碳酸血症,可并发慢性肺原性心脏病和右心衰竭。l八、预防：预防COPD的发生，防止慢支、肺气肿患者进展为气流阻塞。包括：1避免吸烟及戒烟。避免或减少有害气体、粉尘及烟雾的吸入。2预防呼吸道感染。3对慢支患者进行肺通气功能的检测（FEV1，FEV1FVC,FEV1占预计值）提高COPD患者生活水平，避免环境污染。4提高卫生宣传，改善工作条件与卫生习惯。l一、吸烟之害，触目惊心。目前中国男性平均每人每日吸烟数已达1945年英国的数字预测，中国与吸烟有关的死亡乾1987年为10万人，进入2025年将有200多万人死亡于吸烟，就是说，现在亿20岁以下的青年人中可能有亿人经常吸烟，其中成百万人将由于吸烟而到残，约千万人将因吸烟而死于肺癌，心脏病或其他肺部疾患。令人忧虑的是目前我国有亿“烟民”，青少年吸烟有增加的趋势，只要烟草生产销售是合法的，就会有人吸烟，无毒香烟是有存在的。l二、烟草中有害物质。香烟点燃后产生的烟雾中含有几十种有害物质，包括一氧化碳、尼古丁等生物碱。有人做过试验：把滴纯尼古丁滴在狗舌上，几分钟后狗就死亡；滴尼古丁还可以杀死匹体重200公斤的马。上 物质还具有多种生物学作用，被吸入人体后，对呼吸道、心血管、胃肠、神经系统和肝、肾等器官都有不同程度的损害。l三、吸烟与肺癌有因果关系。烟草中致癌物及放射线的作用。烟草中的致癌物如，苯并芘、烟焦油等的致癌作用是一致公认的。一位博士说：“不管怎样，吸烟者中所有肺癌患者，大约半数的致病因素仅仅是放射线。”流行病学调查。研究人员对美国、英国、加拿大个国家100万以上的人群进行了次大规模对比观察。结果表明，肺癌的发病率，吸烟乾为不吸烟者的10.8倍；肺癌的年死亡率，不吸烟者为12.810万；每日吸烟10支以下者为95.210万；每日吸烟20支以上者为235.410万，比不吸烟者高18.4倍。我国上海肿瘤研究所1986年公布，上海肺癌的发病率已达美国同期水平，中患病者中，不吸烟者仅占。可见，上海男性患肺癌的主要危险因素并不是大气污染，而是吸烟。西方的研究表明，各种大气污染对肺癌虽有一定影响，但其效应低于吸烟。肺癌的发病原因被公认的有：吸烟，大气污染。吸烟是一种小范围但是浓度高的空气污染。在有空气污染的环境里生活、工作，同时又吸烟，肺癌的发病率会更高。如两个致癌因素同时存在时，具有相互强烈促进致癌的作用。l四、吸烟人群中易罹患肺者与下列因素有关：吸烟20年以上；20岁以下开始吸烟；每天吸烟20支以上；一支接一支抽，吸剩的烟头短；每口吸进的烟量多，且大部分吸入肺部；有慢性支气管炎而又吸烟。目前吸烟的青少年，其致癌的危害性在若干年以后才能显示出来，研究证实发育时期的青少年的肺组织对致癌物质更敏感，今后发生肺癌的危险性更大。环境中的有害因素包括：生物因素、化学因素、物理因素、药物因素。生物因素:是影响优生较为重要的因素之一。如,病毒，细菌，寄生虫等等化学因素:如，农药，重金属，高分子化合物。物理因素:是指人们在日常生活和生产中存在的气象条件。如，辐射，噪音等等药物因素：其他：如烟、酒或毒品。1、妊娠前阶段（生殖细胞形成期；配子发生受精）2、妊娠后阶段 前胚胎期 胚胎期（器官形成期）&1.引起宫内感染的病原微生物弓形虫感染风疹病毒感染巨细胞病毒感染单纯疱疹病毒感染梅毒螺旋体感染乙型肝炎病毒感染人类免疫缺陷病毒感染柯萨奇B组病毒（CBV）沙眼衣原体（CT）感染解脲支原体（UU）感染人类细小病毒B19感染&2.引起宫内感染的主要途径胎盘的垂直传播下生殖道感染围生期感染&3.宫内感染的危害