第三章-生物转运与生物转化ppt课件

病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程机体对外源化学物的处置包括：机体对外源化学物的处置包括：oADME四个过程四个过程nA：absorption，吸收吸收nD：distribution，分布分布nM：metabolism，代谢代谢nE：excretion，排泄排泄病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o生物转运（生物转运（biotranspotation）：）：外源化学物穿越生物外源化学物穿越生物膜的过程，物质本身的结构和性质不发生变化，包括膜的过程，物质本身的结构和性质不发生变化，包括吸收、分布和排泄。吸收、分布和排泄。o生物转化（生物转化（biotransformation）:外源化学物转化为新外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了变的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了变化，又称为化，又称为代谢转化（代谢转化（metabolic transformation），代谢属于此过程。代谢属于此过程。o消除（消除（elimination）:M+E，代谢和排泄的结果都是使，代谢和排泄的结果都是使原物质在体内的数量减少，故合称为消除。原物质在体内的数量减少，故合称为消除。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程外源外源化学物化学物接触接触呼吸道呼吸道皮肤皮肤消化道消化道粪粪接触接触排泄排泄肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官(损害损害)器官组织器官组织(贮存贮存)分布分布肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o毒物动力学（毒物动力学（toxicokinetics）：）：研究的是靶器官研究的是靶器官中化学物或其活性代谢产物在中化学物或其活性代谢产物在ADME过程中，过程中，随时间变化的动态规律。随时间变化的动态规律。o毒物效应动力学（毒物效应动力学（toxicodynamics）：）：研究的是研究的是靶器官中化学物或其活性代谢产物与大分子靶器官中化学物或其活性代谢产物与大分子（靶分子）相互作用，引起的局部或整体的毒（靶分子）相互作用，引起的局部或整体的毒性效应。性效应。第一节第一节 生物转运生物转运一、生物膜与生物转运一、生物膜与生物转运生生物物膜膜组成组成 磷脂双分子层磷脂双分子层膜孔膜孔：蛋白质的亲水性氨基酸：蛋白质的亲水性氨基酸镶嵌蛋白镶嵌蛋白：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：结构：液态镶嵌模型液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障 生物膜是化学物对机体毒作用的靶点之一生物膜是化学物对机体毒作用的靶点之一头（水相）头（水相）：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺等：卵磷脂、磷脂酰乙醇胺等尾（脂相）尾（脂相）：脂肪酸链：脂肪酸链病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis)，胞饮，胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)顺浓度梯度，不消耗能量，顺浓度梯度，不消耗能量，不需要载体，不受饱和性与不需要载体，不受饱和性与竞争性抑制的影响，化学物竞争性抑制的影响，化学物有脂溶性（与脂水分配系数有脂溶性（与脂水分配系数呈正比），是非解离状态。呈正比），是非解离状态。通过亲水性孔道，借助流通过亲水性孔道，借助流体静压和渗透压梯度。体静压和渗透压梯度。需要载体参加，载体对转运的化学物有需要载体参加，载体对转运的化学物有特异选择性、饱和性和竞争性抑制，可特异选择性、饱和性和竞争性抑制，可逆浓度梯度转运，需要消耗能量。逆浓度梯度转运，需要消耗能量。需要载体中介，对底物有特异选需要载体中介，对底物有特异选择性、饱和性和竞争性抑制，顺择性、饱和性和竞争性抑制，顺浓度梯度，不消耗能量。浓度梯度，不消耗能量。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。和水相中溶解度的比值。o一般情况下，化学物的脂一般情况下，化学物的脂/水分配系数越大，越容易溶解水分配系数越大，越容易溶解于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。但由于扩散于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。但由于扩散时不仅需要通过生物膜的脂相，还要通过水相，故脂时不仅需要通过生物膜的脂相，还要通过水相，故脂/水水分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质也难以通过分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质也难以通过简单扩散方式跨膜转运。简单扩散方式跨膜转运。脂脂/水分配系数（水分配系数（lipidwater partition coefficient）二、吸收二、吸收经胃肠道吸收经胃肠道吸收经呼吸道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收经皮肤吸收其它途径吸收其它途径吸收病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收o消化道的任何部位都有吸收作用，但吸收的主要部位消化道的任何部位都有吸收作用，但吸收的主要部位是在是在小肠小肠，其次是胃。因为肠道粘膜上有绒毛和微绒，其次是胃。因为肠道粘膜上有绒毛和微绒毛可增加小肠表面积约毛可增加小肠表面积约600倍。倍。o大部分外源化学物在胃肠道吸收是通过简单扩散，要大部分外源化学物在胃肠道吸收是通过简单扩散，要求多数呈非解离状态时才易于被吸收，因此求多数呈非解离状态时才易于被吸收，因此物质的脂物质的脂溶性溶性、pKa以及以及胃肠道内的胃肠道内的pH值值起着决定性的作用。起着决定性的作用。苯甲酸苯甲酸 苯胺苯胺病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程jejunum：空肠；：空肠；cecum：盲肠；：盲肠；colonc：结肠：结肠病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o部分物质可以通过主动转运系统进入血液，例如铅可利部分物质可以通过主动转运系统进入血液，例如铅可利用钙转运系统，铊、钴、锰可利用铁的转运系统被吸收。用钙转运系统，铊、钴、锰可利用铁的转运系统被吸收。o少数物质如部分重金属盐可经膜孔滤过被吸收，偶氮色少数物质如部分重金属盐可经膜孔滤过被吸收，偶氮色素和某些微生物毒素可通过胞吞和胞饮作用被吸收。素和某些微生物毒素可通过胞吞和胞饮作用被吸收。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程首过消除（首过消除（first pass elimination）o由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃肠道由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃肠道吸收到局部血管的物质都要汇入门静脉系统，首先到达肝吸收到局部血管的物质都要汇入门静脉系统，首先到达肝脏进行生物转化，之后再进入体循环，这种现象称为首过脏进行生物转化，之后再进入体循环，这种现象称为首过消除。消除。o未被肝脏代谢的原型和代谢产物离开肝脏后随体循环分布未被肝脏代谢的原型和代谢产物离开肝脏后随体循环分布到全身。经首过消除可使到达靶器官的化学物原型数量减到全身。经首过消除可使到达靶器官的化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度。少，明显影响其所致毒效应的强度。o但是某些化学物如苯并（但是某些化学物如苯并（a）芘和）芘和DDT等可通过淋巴管吸等可通过淋巴管吸收，具腐蚀性和强刺激性物质可直接损伤胃肠道粘膜而吸收，具腐蚀性和强刺激性物质可直接损伤胃肠道粘膜而吸收入血。收入血。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程肠道菌丛对吸收也有一定的影响肠道菌丛对吸收也有一定的影响o肠道内菌丛具有相当强的代谢酶活性。肠道内菌丛具有相当强的代谢酶活性。n可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺。可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺。o肠道内微生物特别会影响外源化学物的再吸收。肠道内微生物特别会影响外源化学物的再吸收。n从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物，由于脂水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生由于脂水分配系数低，在小肠上段基本不被吸收，但被微生物解离后可被再吸收入血液。物解离后可被再吸收入血液。o某些化学物受胃肠道内消化酶或菌群的作用后，可形成新的化学物某些化学物受胃肠道内消化酶或菌群的作用后，可形成新的化学物而影响其吸收或改变其毒性。而影响其吸收或改变其毒性。n新生儿胃肠道内新生儿胃肠道内pH值较高并存在某些细菌，当饮用含有高浓度值较高并存在某些细菌，当饮用含有高浓度硝酸盐的井水时，可使硝酸盐还原成亚硝酸盐，使血中变性血硝酸盐的井水时，可使硝酸盐还原成亚硝酸盐，使血中变性血红蛋白增高，易引起高铁血红蛋白血症。红蛋白增高，易引起高铁血红蛋白血症。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o另外，其它因素也会影响化学物的吸收另外，其它因素也会影响化学物的吸收n胃肠道内容物的数量和性质胃肠道内容物的数量和性质n胃肠的蠕动和排空速度胃肠的蠕动和排空速度病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）经呼吸道吸收（二）经呼吸道吸收o从鼻腔到肺泡整个呼吸道的各部分由于结构不从鼻腔到肺泡整个呼吸道的各部分由于结构不同，对化学物的吸收情况也不同。经呼吸道吸同，对化学物的吸收情况也不同。经呼吸道吸收途径中以肺泡吸收为主，外源化学物经肺吸收途径中以肺泡吸收为主，外源化学物经肺吸收的速度相当快，仅次于静脉注射。收的速度相当快，仅次于静脉注射。o鼻咽腔和上呼吸道气管、支气管粘膜层内的粘鼻咽腔和上呼吸道气管、支气管粘膜层内的粘液腺比较丰富，具有高度通透性。液腺比较丰富，具有高度通透性。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程为什么经肺吸收的速度较快？为什么经肺吸收的速度较快？o吸收面积大，约吸收面积大，约100M（相当于皮肤的（相当于皮肤的50倍）；倍）；o毛细血管丰富（约毛细血管丰富（约2000Km长）；长）；o肺泡上皮和毛细血管内皮细胞壁薄（约肺泡上皮和毛细血管内皮细胞壁薄（约1.5 m）；）；o气流缓慢；气流缓慢；o肺泡表面有一层薄薄的液膜，有利于吸收；肺泡表面有一层薄薄的液膜，有利于吸收；o经肺部吸收的化学物不随门静脉血流进入肝脏，未经肝经肺部吸收的化学物不随门静脉血流进入肝脏，未经肝脏生物转化，而直接进入体循环。脏生物转化，而直接进入体循环。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程影响气态物质经肺吸收的因素影响气态物质经肺吸收的因素o血血/气分配系数气分配系数o肺通气量肺通气量o肺血流量肺血流量o水溶性和脂溶性水溶性和脂溶性病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程血血/气分配系数（气分配系数（bloodgas partition coefficient）o气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡气中入血液，其吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡气中和肺毛细血管血液中物质的浓度差或分压差。差值越大，和肺毛细血管血液中物质的浓度差或分压差。差值越大，吸收的速率越快。吸收的速率越快。o呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液内呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在血液内的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。气分配系数。此系数越大，气体越容易被吸收入血液，达到平衡所需此系数越大，气体越容易被吸收入血液，达到平衡所需要的时间也越长。要的时间也越长。n例如乙醇的血例如乙醇的血/气分配系数为气分配系数为1300，乙醚为，乙醚为15，乙烯，乙烯为为 0.4，说明乙醇远比乙醚和乙烯易被吸收。，说明乙醇远比乙醚和乙烯易被吸收。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程肺通气量和肺血流量肺通气量和肺血流量o肺通气量和肺血流量对于维持气态物质在肺泡气和血肺通气量和肺血流量对于维持气态物质在肺泡气和血液间的分压差具有重要意义。液间的分压差具有重要意义。n血血/气分配系数高的气态物质经肺吸收主要取决于气分配系数高的气态物质经肺吸收主要取决于呼吸的频率和深度（通气限制性），肺通气量越大呼吸的频率和深度（通气限制性），肺通气量越大越有利于它们的吸收；越有利于它们的吸收；n血血/气分配系数低的气态物质经肺吸收主要取决于气分配系数低的气态物质经肺吸收主要取决于经肺血流量（灌注限制性），肺血流量越大越有利经肺血流量（灌注限制性），肺血流量越大越有利于它们的吸收。于它们的吸收。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程水溶性和脂溶性水溶性和脂溶性o气态物质气态物质在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于水溶性水溶性和脂溶性。和脂溶性。n低浓度的盐酸和氨等水溶性气体可被鼻咽腔和上呼吸低浓度的盐酸和氨等水溶性气体可被鼻咽腔和上呼吸道的粘膜层吸收，引起局部充血和不适。如果浓度过道的粘膜层吸收，引起局部充血和不适。如果浓度过大，则有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的灼大，则有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的灼伤和水肿。伤和水肿。n二氧化氮、二氧化硫和氯仿等脂溶性较好的气态物质二氧化氮、二氧化硫和氯仿等脂溶性较好的气态物质比较容易进入下呼吸道，由肺泡吸收入血。比较容易进入下呼吸道，由肺泡吸收入血。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程影响气溶胶经肺吸收的因素影响气溶胶经肺吸收的因素o水溶性和脂溶性（雾）水溶性和脂溶性（雾）o颗粒大小（烟和粉尘）颗粒大小（烟和粉尘）病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）经皮肤吸收（三）经皮肤吸收o经皮吸收是指外源化学物透过经皮吸收是指外源化学物透过完整完整的皮肤进入体内的过的皮肤进入体内的过程。一般包括两个时相：程。一般包括两个时相：n一是一是穿透相穿透相：即化学物通过被动扩散透过皮肤表皮：即化学物通过被动扩散透过皮肤表皮结构最外层的角质层（限速屏障）；结构最外层的角质层（限速屏障）；n二是二是吸收相吸收相：化学物通过表皮深层（颗粒层、棘层：化学物通过表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮层，然后通过真皮内小血管和毛和生发层）及真皮层，然后通过真皮内小血管和毛细淋巴管进入体循环。细淋巴管进入体循环。n皮肤附属物（毛囊、汗腺和皮脂腺）可使少量毒物皮肤附属物（毛囊、汗腺和皮脂腺）可使少量毒物以较快的速度吸收，但是总面积仅占皮肤总面积的以较快的速度吸收，但是总面积仅占皮肤总面积的0.11.0，故居于次要地位。，故居于次要地位。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程影响经皮肤吸收的因素影响经皮肤吸收的因素o化学物的脂化学物的脂/水分配系数、分子量、浓度和经皮肤扩散水分配系数、分子量、浓度和经皮肤扩散的能力的能力o作用种属和作用部位作用种属和作用部位n豚鼠、家兔、小型猪豚鼠、家兔、小型猪n人类：阴囊人类：阴囊前额前额腋窝腋窝=头皮头皮背部背部=腹部腹部手、足掌手、足掌o接触面积和接触时间接触面积和接触时间o皮肤表面的温度与湿度皮肤表面的温度与湿度o皮肤充血与局部炎症皮肤充血与局部炎症o表皮深层血流量、细胞间液运动以及真皮成分之间的相表皮深层血流量、细胞间液运动以及真皮成分之间的相互作用互作用病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（四）其它途径吸收（四）其它途径吸收 o在毒理学动物实验中，通常还会采用静脉、腹腔、皮下在毒理学动物实验中，通常还会采用静脉、腹腔、皮下和肌肉注射等进行染毒。和肌肉注射等进行染毒。n静脉注射静脉注射(iv)可使化学物直接进入血液，分布到全身，引起迅可使化学物直接进入血液，分布到全身，引起迅速明显的毒效应。速明显的毒效应。n腹腔注射腹腔注射(ip)因腹膜面积大、血流供应丰富，使得化学物吸收因腹膜面积大、血流供应丰富，使得化学物吸收速度很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，再进入体循环。速度很快，并首先经门静脉循环进入肝脏，再进入体循环。n皮下注射皮下注射(sc)和肌内注射和肌内注射(im)吸收速度较慢，但可直接进入体吸收速度较慢，但可直接进入体循环。循环。n在自然环境中和注射方式类似的情况如毒蛇咬伤，毒蛇毒素经在自然环境中和注射方式类似的情况如毒蛇咬伤，毒蛇毒素经伤口吸收。伤口吸收。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程吸收途径的毒理学意义吸收途径的毒理学意义o在日本和欧洲等地曾发生的在日本和欧洲等地曾发生的SMON事件，就是由于事件，就是由于碘氯羟喹碘氯羟喹服药途服药途径变动而引起的一起大范围药物中毒事件。径变动而引起的一起大范围药物中毒事件。n1900年人工合成的一种抗菌药，最初只是年人工合成的一种抗菌药，最初只是外用外用来防治皮肤伤口化来防治皮肤伤口化脓。脓。n1929年后使用范围扩大到年后使用范围扩大到口服口服治疗阿米巴痢疾。治疗阿米巴痢疾。n1955年开始又作为治疗非细菌性腹泻的药物年开始又作为治疗非细菌性腹泻的药物广泛口服广泛口服使用。使用。n在在1954年左右开始，在使用的国家陆续发现服用碘氯羟喹的病人年左右开始，在使用的国家陆续发现服用碘氯羟喹的病人出现腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍的特异性出现腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍的特异性神经症状。神经症状。1965年医学界将其命名为年医学界将其命名为亚急性脊髓视神经炎亚急性脊髓视神经炎（subacute myelo-optico-neuropathy，SMON）。n1970年确认了口服碘氯羟喹是引起此病的原因，同年年确认了口服碘氯羟喹是引起此病的原因，同年9月此药在月此药在日本停止出售。日本停止出售。三、分布三、分布病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程分布（分布（distribution）与再分布（）与再分布（redistribution）o分布分布是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织细胞是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程。的过程。o影响分布的关键因素包括影响分布的关键因素包括组织器官的血流量组织器官的血流量和和化学物与不同组织化学物与不同组织的亲和力的亲和力。n初期阶段，化学物在血液灌注速率高的器官如心、肝、肺、肾、初期阶段，化学物在血液灌注速率高的器官如心、肝、肺、肾、小肠等分布量最多，而血液灌注速率低的组织如皮肤、结缔组小肠等分布量最多，而血液灌注速率低的组织如皮肤、结缔组织、脂肪、骨骼肌等分布量最少。织、脂肪、骨骼肌等分布量最少。n随着时间的推移，分布受到化学物经膜扩散速率及其与组织器随着时间的推移，分布受到化学物经膜扩散速率及其与组织器官亲和力的影响，发生官亲和力的影响，发生再分布再分布。n例如例如TCDD一次性静脉注射，一次性静脉注射，5分钟后约剂量的分钟后约剂量的15%分布在肺，分布在肺，仅约仅约1%分布在脂肪，但是分布在脂肪，但是24小时后仅有剂量的小时后仅有剂量的0.3%在肺，约在肺，约20%在脂肪。在脂肪。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程化学物的贮存化学物的贮存o蓄积（蓄积（accumulation）：）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。组织器官的现象。o贮存库（贮存库（storage depot）：）：化学物蓄积的部位。化学物蓄积的部位。常见的贮存库包括：常见的贮存库包括：n血浆蛋白血浆蛋白n肝和肾肝和肾n脂肪组织脂肪组织n骨骼骨骼o贮存库可能就是靶器官，也可能只是单纯的存积地点。贮存库可能就是靶器官，也可能只是单纯的存积地点。n百草枯蓄积于肺，可引起肺组织充血水肿坏死及广泛纤维化；百草枯蓄积于肺，可引起肺组织充血水肿坏死及广泛纤维化；nDDT蓄积于脂肪，但所致的毒作用主要发生在神经系统。蓄积于脂肪，但所致的毒作用主要发生在神经系统。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程贮存库的双重毒理学意义贮存库的双重毒理学意义o如果化学物在体内的蓄积部位并非毒作用部位，贮存库如果化学物在体内的蓄积部位并非毒作用部位，贮存库具有双重毒理学意义：具有双重毒理学意义：n一方面，贮存库中化学物与血浆中游离型化学物保一方面，贮存库中化学物与血浆中游离型化学物保持动态平衡，随着游离型化学物的清除，贮存库中持动态平衡，随着游离型化学物的清除，贮存库中化学物会逐渐释放入血液循环，减少到达靶器官中化学物会逐渐释放入血液循环，减少到达靶器官中化学物的量，对急性中毒具有保护作用；化学物的量，对急性中毒具有保护作用；n另一方面，贮存库就成为不断释放游离型化学物的另一方面，贮存库就成为不断释放游离型化学物的源头，具有潜在的慢性毒作用危害。源头，具有潜在的慢性毒作用危害。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程特殊屏障特殊屏障o血脑屏障血脑屏障o胎盘屏障胎盘屏障o血眼屏障血眼屏障o血睾丸屏障血睾丸屏障 四、排泄四、排泄病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程排泄（排泄（Elimination）o化学物及其代谢产物排出体外的过程，是生物化学物及其代谢产物排出体外的过程，是生物转运的最后一个环节。转运的最后一个环节。排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便呼气呼气汗液汗液乳汁乳汁病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）经肾脏随尿液排出（一）经肾脏随尿液排出o肾小球滤过肾小球滤过 o肾小管重吸收肾小管重吸收 o肾小管分泌肾小管分泌 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）经肝、胆通过肠道随粪便排出（二）经肝、胆通过肠道随粪便排出o随胆汁排出的物质随胆汁排出的物质o未消化吸收的食物未消化吸收的食物o肠道内排泄的物质肠道内排泄的物质o肠壁和肠道菌群肠壁和肠道菌群病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）经肺排出和其它排泄途径（三）经肺排出和其它排泄途径o气态物质和挥发性液体可以经肺排出气态物质和挥发性液体可以经肺排出o其它途径其它途径n乳汁乳汁n汗液、唾液汗液、唾液n脑脊液脑脊液n毛发、指甲毛发、指甲第二节第二节 生物转化生物转化病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o生物转化是指外源化学物在体内转化为新的衍生物的过生物转化是指外源化学物在体内转化为新的衍生物的过程，又称为代谢转化，形成的代谢产物的化学结构与理程，又称为代谢转化，形成的代谢产物的化学结构与理化性质均发生了变化，它是机体对化学物处置的重要环化性质均发生了变化，它是机体对化学物处置的重要环节，也是机体维持稳态的主要机制。节，也是机体维持稳态的主要机制。n代谢解毒（代谢解毒（metabolic detoxication）：）：外源化学物经过外源化学物经过生物转化后，毒性降低，毒效应减弱，成为低毒或无生物转化后，毒性降低，毒效应减弱，成为低毒或无毒的代谢物。毒的代谢物。n代谢活化代谢活化(metabolic activation)/生物活化生物活化(bioactivation)：外源化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产外源化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用。生致突变、致癌和致畸作用。一、生物转化的意义一、生物转化的意义病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程经代谢活化生成的活性代谢产物经代谢活化生成的活性代谢产物o亲电子剂亲电子剂，最常见，如：，最常见，如：n苯并（苯并（a）芘和）芘和2-乙酰氨基芴的代谢活化；乙酰氨基芴的代谢活化；o自由基自由基，如：，如：n百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原；百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原；n四氯化碳还原脱卤；四氯化碳还原脱卤；n醌经一电子还原，生成自由基等；醌经一电子还原，生成自由基等；o亲核剂亲核剂，少见，如：，少见，如：n苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物；苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物；n二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；o氧化还原剂氧化还原剂，少见，如：，少见，如：n硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐；硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐；n还原酶催化还原酶催化Cr（VI）生成）生成Cr（V），），Cr（V）再催化生成）再催化生成HO。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞 转化能力转化能力器官器官细细 胞胞强强肝脏肝脏实质细胞（肝细胞）实质细胞（肝细胞）肺脏肺脏Clara 细胞，细胞，II型上皮细胞型上皮细胞中等中等肾脏肾脏近曲小管细胞近曲小管细胞小肠小肠粘膜内层细胞粘膜内层细胞皮肤皮肤上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸睾丸输精管和支持细胞输精管和支持细胞病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程I相反应和相反应和II相反应的关系相反应的关系 二、二、I相反应相反应I相反应（相反应（phase biotransformation）：）：指经过氧化、指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，这些基团使得反应等，这些基团使得反应产物的水溶性增加，并成为易于进行产物的水溶性增加，并成为易于进行相反应的底物。相反应的底物。I相反应的类型相反应的类型氧化作用氧化作用还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原羰基还原含硫基团还原含硫基团还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶肽酶肽酶环氧化物水化酶环氧化物水化酶细胞色素细胞色素P-450酶系催化氧化酶系催化氧化微粒体含黄素加单氧酶催化氧化微粒体含黄素加单氧酶催化氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化过氧化物酶依赖的共氧化反应过氧化物酶依赖的共氧化反应病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）氧化反应（一）氧化反应氧化作用氧化作用细胞色素细胞色素P-450酶系催化酶系催化氧化氧化脂肪族和芳香族羟化脂肪族和芳香族羟化双键的环氧化双键的环氧化杂原子杂原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羟化羟化杂原子杂原子(O-,S-,N-)脱烷基脱烷基氧化基团转移（氧化脱氨、脱硫、脱氧化基团转移（氧化脱氨、脱硫、脱卤素）卤素）酯裂解（羧酸酯、磷酸酯）酯裂解（羧酸酯、磷酸酯）脱氢脱氢微粒体含黄素加单氧酶催化氧化微粒体含黄素加单氧酶催化氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化醇、醛、酮氧化和胺类氧化过氧化物酶依赖的共氧化反应过氧化物酶依赖的共氧化反应病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程1细胞色素细胞色素P-450酶系酶系o又名：又名：n微粒体混合功能氧化酶（微粒体混合功能氧化酶（MFO）n单加氧酶（单加氧酶（monooxygenase）o该酶系是该酶系是I相反应中最重要也是最广泛的一组酶，相反应中最重要也是最广泛的一组酶，主要分布于肝细胞微粒体膜。主要分布于肝细胞微粒体膜。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程细胞色素细胞色素P-450酶系主要由三部分组成酶系主要由三部分组成 血红蛋白类（细胞色素血红蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素和细胞色素b5）黄素蛋白类（黄素蛋白类（NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶和还原酶和 NADH细胞色素细胞色素b5还原酶）还原酶）磷脂类磷脂类o其中细胞色素其中细胞色素P-450最为重要，是催化反应的活性中心。最为重要，是催化反应的活性中心。o黄素蛋白和细胞色素黄素蛋白和细胞色素b5是从是从NADPH或或NADH向细胞色向细胞色素素P450传递电子的转运体，细胞色素传递电子的转运体，细胞色素b5还可增加细胞还可增加细胞色素色素P450与底物的亲和力。与底物的亲和力。o磷脂的作用是使酶系的蛋白成分固定，促进细胞色素磷脂的作用是使酶系的蛋白成分固定，促进细胞色素P450与与NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶之间的偶联反应。还原酶之间的偶联反应。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o很早就了解细胞色素很早就了解细胞色素P450至少有两种：至少有两种：n苯巴比妥（苯巴比妥（PB）PB型型n3-甲基胆蒽（甲基胆蒽（3-MC）3-MC型型o目前已确定细胞色素目前已确定细胞色素P-450酶系是一个蛋白质超家族，酶系是一个蛋白质超家族，每一种每一种P-450对底物专一性有特征性谱。对底物专一性有特征性谱。o这些蛋白质根据结构的相似性组成家族和亚族，细胞这些蛋白质根据结构的相似性组成家族和亚族，细胞色素色素P450酶氨基酸序列相似性如酶氨基酸序列相似性如40%是属于同一家是属于同一家族，如族，如59%则属于同一亚族。则属于同一亚族。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程细胞色素细胞色素P-450的命名的命名o用斜体词根用斜体词根CYP代表除小鼠和果蝇之外所有物种的细胞代表除小鼠和果蝇之外所有物种的细胞色素色素P-450基因（小鼠和果蝇用基因（小鼠和果蝇用Cyp），词根后的阿拉），词根后的阿拉伯数字代表基因族，再后的大写英文字母代表基因亚族伯数字代表基因族，再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇用小写英文字母表示），字母后的阿拉伯（小鼠和果蝇用小写英文字母表示），字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基因。数字代表基因亚族中的一个基因。o基因表达产物（酶、基因表达产物（酶、mRNA、cDNA和蛋白）的命名方和蛋白）的命名方法与相应的基因相同，但需将全部斜体字改为正体字，法与相应的基因相同，但需将全部斜体字改为正体字，将全部小写字母改为大写。将全部小写字母改为大写。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶CYP1A1基因族基因族基因亚族基因亚族基因基因病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程Distribution of CYP450 in HumansCYP 1A2CYP 2A6CYP 2B6CYP 2C19CYP 2C9CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A43A42D61A22C192C9P-450底物底物抑制剂抑制剂诱导剂诱导剂CYP1A1乙酰苯胺，咖啡因乙酰苯胺，咖啡因-萘黄酮萘黄酮焦牛肉，吸烟焦牛肉，吸烟CYP2A6香豆素，丁二烯香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥（苯巴比妥（PB）CYP2B6环磷酰胺环磷酰胺邻甲基苯海拉明邻甲基苯海拉明未知未知CYP2C8酰胺咪嗪酰胺咪嗪槲槲(h)皮素皮素未知未知CYP2C9双氯高灭酸，苯妥英双氯高灭酸，苯妥英苯磺唑酮苯磺唑酮利福平利福平CYP2C19安定，环己烯巴比妥安定，环己烯巴比妥反苯环丙胺反苯环丙胺利福平利福平CYP2D6异喹呱异喹呱氟西汀，洛贝林，奎尼丁氟西汀，洛贝林，奎尼丁未知未知CYP2E1乙醇，亚硝胺乙醇，亚硝胺氨基三唑，二甲亚砜氨基三唑，二甲亚砜乙醇，异烟肼乙醇，异烟肼CYP3A4你非地平，二氢吡啶你非地平，二氢吡啶乙炔雌二醇乙炔雌二醇地塞米松，苯巴比妥，利福平地塞米松，苯巴比妥，利福平注：人肝不表达注：人肝不表达CYP1A1病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程细胞色素细胞色素P-450催化氧化的总反应催化氧化的总反应R H+O2R O H+H2ON AD PH+H+N AD P+细胞色素细胞色素P-450酶系催化反应酶系催化反应 氧化型细胞色素氧化型细胞色素P-450(Fe3+)首先与首先与 RH结合结合形成氧化型细胞色素形成氧化型细胞色素P-450(Fe3+)复合物；复合物；在在NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶作用下，还原酶作用下，由由NADPH提供一个电子，使其转变为还原提供一个电子，使其转变为还原型细胞色素型细胞色素P-450(Fe2+)复合物；复合物；此复合物和一个氧分子结合形成三元含氧此复合物和一个氧分子结合形成三元含氧复合物；复合物；Fe2+O2复合物再加上一个质子复合物再加上一个质子(H+)和由和由NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶或由细胞色还原酶或由细胞色素素b5提供的第二个电子，转变成提供的第二个电子，转变成Fe2+OOH复合物；复合物；加入第二个质子，使加入第二个质子，使 Fe2+OOH复合物裂解，复合物裂解，形成水和形成水和(FeO)3+复合物；复合物；(FeO)3+复合物将氧原子转移到底物，生成复合物将氧原子转移到底物，生成氧化的氧化的ROH；释放释放ROH产物，还原态细胞色素产物，还原态细胞色素P-450(Fe2+)变为氧化态细胞色素变为氧化态细胞色素P-450(Fe3+)，可再次参，可再次参与氧化过程。与氧化过程。OHCYP450Fe3+CYP450Fe3+CYP450Fe2+O2CYP450Fe2+OOHCYP450(FeO)3+CYP450Fe3+DRUGDRUGDRUGDRUGDRUGDRUGDRUGCYP450reductaseNADPH+H+e-O2O2e-O21-H2O.:ONADPH+H+OH H+CYP450Fe2+DRUG反应类型反应类型 举例举例病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程2黄素加单氧酶（黄素加单氧酶（FMO）o该酶主要存在于肝、肾、肺等组织微粒体中，该酶主要存在于肝、肾、肺等组织微粒体中，以黄素腺嘌呤二核苷酸（以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶，需要）为辅酶，需要NADPH和和O2。可氧化多种化学物的亲核性氮、可氧化多种化学物的亲核性氮、硫和磷杂原子。硫和磷杂原子。oFMO催化的反应与细胞色素催化的反应与细胞色素P-450有交叉和重叠，有交叉和重叠，有些物质是两种酶的共同底物。有些物质是两种酶的共同底物。FMO催化反应催化反应oFMO的辅酶的辅酶FAD接受接受NADPH提供的提供的H+被还原成被还原成FADH2，氧化态的氧化态的NADP+仍然结合在酶仍然结合在酶分子上，并不脱落分子上，并不脱落;oFADH2与氧分子结合形成稳定与氧分子结合形成稳定的过氧化物的过氧化物FADHOOH(4-羟羟基过氧化黄素基过氧化黄素)；o接着与底物结合并将其氧化，接着与底物结合并将其氧化，FADHOOH转变为转变为FADHOH(4-羟基黄素羟基黄素)；oFADHOH恢复为氧化态恢复为氧化态FAD，释放出释放出NADP+，准备进入下一，准备进入下一个催化循环。个催化循环。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o3醇、醛、酮氧化醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化还原系统和胺氧化o4过氧化物酶依赖性的共氧化反应过氧化物酶依赖性的共氧化反应病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）还原反应（二）还原反应o机体内参与还原反应的酶有细胞色素机体内参与还原反应的酶有细胞色素P450酶、黄素蛋酶、黄素蛋白酶以及肠道菌群还原酶等，主要的还原反应包括：白酶以及肠道菌群还原酶等，主要的还原反应包括：n1偶氮和硝基还原偶氮和硝基还原 n2羰基还原羰基还原 n3含硫基团还原含硫基团还原 n4醌还原醌还原 n5脱卤反应脱卤反应 病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）水解反应（三）水解反应o机体内催化外源化学物水解的酶广泛分布在血浆、肝、机体内催化外源化学物水解的酶广泛分布在血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中，主要包括：肾、肠粘膜、肌肉和神经组织中，主要包括：n1.酯酶酯酶n2.酰胺酶酰胺酶n3.肽酶肽酶n4.环氧化物水化酶环氧化物水化酶病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程三、三、II相反应相反应相反应（相反应（phase biotransformation）：）：指外源指外源化学物原有的或经过化学物原有的或经过I相反应引入或暴露出来的具有相反应引入或暴露出来的具有一定极性的基团，如羟基、氨基、羧基、巯基、羰一定极性的基团，如羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等，与内源性辅因子之间发生的合成反基和环氧基等，与内源性辅因子之间发生的合成反应（应（conjugation）。）。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o 常见的结合反应有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结常见的结合反应有葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、氨基酸结合、乙酰化和甲基化。主要发生在肝脏，其次合、氨基酸结合、乙酰化和甲基化。主要发生在肝脏，其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官进行。为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官进行。o 发生结合反应的内源性辅因子需要经过生物合成来提供。葡发生结合反应的内源性辅因子需要经过生物合成来提供。葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的内源辅因子，而谷胱甘肽结合与氨基酸结合反应则是与化的内源辅因子，而谷胱甘肽结合与氨基酸结合反应则是与活化的外源化学物反应。活化的外源化学物反应。o 多数多数相反应（除乙酰化和甲基化结合反应外）都可以使外相反应（除乙酰化和甲基化结合反应外）都可以使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄，同时，生物活性源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄，同时，生物活性或毒性减弱或消失，但也有被代谢活化为致癌物者。或毒性减弱或消失，但也有被代谢活化为致癌物者。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程结合反应的主要类型及结合酶定位结合反应的主要类型及结合酶定位 结合物结合物底物类型底物类型结合基团的来源结合基团的来源催化酶催化酶酶定位酶定位葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、酚、醇、羧酸、胺、硫基硫基UDP-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸UDP-葡萄糖葡萄糖醛酸基转移酶醛酸基转移酶微粒体微粒体硫酸硫酸酚、醇、芳香胺酚、醇、芳香胺3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷磷酰硫酸酰硫酸硫转移酶硫转移酶胞液胞液谷胱甘肽谷胱甘肽环氧化物、卤化物、环氧化物、卤化物、硝基硝基谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶胞液、胞液、微粒体微粒体乙酰基乙酰基芳香胺、肼芳香胺、肼乙酰辅酶乙酰辅酶AN-乙酰转移酶乙酰转移酶线粒体、线粒体、胞液胞液甲基甲基酚、胺酚、胺S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸甲基转移酶甲基转移酶胞液胞液氨基酸氨基酸羧酸、芳香羟胺羧酸、芳香羟胺甘氨酸、谷氨酸、甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸牛磺酸N-酰基转移酶酰基转移酶线粒体、线粒体、微粒体微粒体四、影响外源化学物生物转化的因素四、影响外源化学物生物转化的因素病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（一）代谢酶的遗传多态性（一）代谢酶的遗传多态性o遗传多态性（遗传多态性（genetic polymorphism）：一个衡）：一个衡量遗传变异的数据，即群体中多种等位基因出量遗传变异的数据，即群体中多种等位基因出现的比例。当一个基因座位的最常见的等位基现的比例。当一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过因频率不超过0.99时，这个基因座位即是多态性。时，这个基因座位即是多态性。o化学物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个化学物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个体对于化学物所致毒效应的易感性。体对于化学物所致毒效应的易感性。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（二）代谢酶的诱导和阻遏（二）代谢酶的诱导和阻遏o代谢酶的诱导（代谢酶的诱导（enzyme induction）：指有些外）：指有些外源化学物可以引起某些代谢酶的合成增加并伴源化学物可以引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强。凡具有诱导效应的化学物称为有活力增强。凡具有诱导效应的化学物称为诱诱导物（导物（inducer）。o代谢酶的阻遏（代谢酶的阻遏（enzyme repression）：指对某）：指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成，如过氧化物酶体增殖剂。成，如过氧化物酶体增殖剂。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程细胞色素细胞色素P-450酶系的诱导剂包括酶系的诱导剂包括o巴比妥类，如苯巴比妥（巴比妥类，如苯巴比妥（PB）；）；o多环芳烃类，如多环芳烃类，如3-甲基胆蒽（甲基胆蒽（3-MC）、）、TCDD；o醇醇/酮类，如乙醇、异烟肼；酮类，如乙醇、异烟肼；o甾类，如地塞米松；甾类，如地塞米松；o氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂。氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程P-450以外的其他生物转化酶的诱导剂以外的其他生物转化酶的诱导剂 生物转化酶生物转化酶诱导剂诱导剂葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450还原酶还原酶PB，PCB，异黄樟素，异黄樟素环氧化物水化酶环氧化物水化酶PB，3MC，PCB，异黄樟素，异黄樟素谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶PB，3MC，TCDD细胞色素细胞色素b52-乙酰氨基芴，二丁基羟基甲苯（乙酰氨基芴，二丁基羟基甲苯（BHT）肉碱乙酰转移酶肉碱乙酰转移酶氯贝特氯贝特过氧化氢酶过氧化氢酶氯贝特，邻苯二甲酸盐氯贝特，邻苯二甲酸盐病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程（三）代谢酶的抑制和激活（三）代谢酶的抑制和激活o竞争性抑制：当两种或两种以上的化学物由同一种酶代谢竞争性抑制：当两种或两种以上的化学物由同一种酶代谢时，其中一种化学物占据了酶的活性中心，导致其它化学时，其中一种化学物占据了酶的活性中心，导致其它化学物的代谢受阻。如甲醇中毒时，临床给予乙醇治疗，竞争物的代谢受阻。如甲醇中毒时，临床给予乙醇治疗，竞争性抑制醇脱氢酶对甲醇的代谢和毒性。性抑制醇脱氢酶对甲醇的代谢和毒性。o非竞争性抑制：非竞争性抑制：n与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合；与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合；n破坏酶的结构和功能；破坏酶的结构和功能；n减少酶的合成；减少酶的合成；n变构作用；变构作用；n缺乏辅因子。缺乏辅因子。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程o代谢酶的激活：指外源化学物直接作用于酶蛋代谢酶的激活：指外源化学物直接作用于酶蛋白，促使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导白，促使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成，如异喹啉、克霉唑、二乙基酮。合成，如异喹啉、克霉唑、二乙基酮。病原体侵入机体，消弱机体防御机能，破坏机体内环境的相对稳定性，且在一定部位生长繁殖，引起不同程度的病理生理过程毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义 o人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物，尤人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物，尤其是同时服用某些药物或抽烟喝酒。这些化学物中如果其是同时服用某些药物或抽烟喝酒。这些化学物中如果某种能诱导或抑制代谢酶，则可改变其它化学物的代谢。某种能诱导或抑制代谢酶，则可改变其它化学物的代谢。o很多化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学很多化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于活性不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于化学物的毒性有重要的意义。化学物的毒性有重要的意义。o当代谢酶被诱导，如该化学物在体内是经代谢活化，则当代谢酶被诱导，如该化学物在体内是经代谢活化，则表现出毒性增强；经代谢转化减毒的化学物，则表现为表现出毒性增强；经代谢转化减毒的化学物，则表现为毒性降低。毒性降低。o当存在抑制物时，则得到相反的结果。当存在抑制物时，则得到相反的结果。