帕金森病的非运动症状

只是在最近的只是在最近的10年神经科医生年神经科医生才开始才开始关注临床非运动症状关注临床非运动症状抑郁抑郁惊恐发作惊恐发作疼痛综合征疼痛综合征睡眠障碍睡眠障碍精神症状精神症状自主症状自主症状肠道症状肠道症状痴呆痴呆泌尿症状泌尿症状幻觉幻觉体位性低血压体位性低血压嗅觉损害嗅觉损害体温异常体温异常帕金森病长期跟踪研究帕金森病长期跟踪研究悉尼多中心研究悉尼多中心研究(Hely et al,2005)-一项溴隐亭与低剂量一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过对比的研究中，经过15-18年，年，剩余剩余52个患者个患者-多见的左旋多巴抵抗症状有：多见的左旋多巴抵抗症状有：*认知功能下降认知功能下降84%*痴呆痴呆48%*幻觉幻觉50%*抑郁抑郁50%*跌倒跌倒81%*窒息窒息50%*体位性低血压体位性低血压35%*尿失禁尿失禁 41%(40%是家庭护理是家庭护理)情绪障碍情绪障碍 快感缺乏，冷漠快感缺乏，冷漠 焦虑焦虑 抑郁抑郁 认知障碍认知障碍 执行障碍执行障碍 痴呆痴呆 精神症状精神症状 综合动作障碍综合动作障碍 多巴调节失调综合征多巴调节失调综合征(hedonistic homeostatic dysregulation)punding 症状症状频度频度Off独立于运动状态独立于运动状态出汗出汗645922灼热感灼热感565014面部潮红面部潮红445927口干口干447025呼吸困难呼吸困难4090吞咽困难吞咽困难408010便秘便秘409010四肢冰冷四肢冰冷405446流涎流涎367217尿急尿急3582 Witjas T et al.,Neuroloy 2002;59:408-413 运动异常运动异常 夜间运动不能，震颤夜间运动不能，震颤“关关”期肌张力障碍期肌张力障碍 RLS/PLMS 睡眠结构异常睡眠结构异常 破裂？破裂？睡眠效率下降睡眠效率下降 慢波睡眠减少慢波睡眠减少 REM睡眠下降睡眠下降 RBD？呼吸系统异常呼吸系统异常 自主功能紊乱自主功能紊乱 直立性低血压直立性低血压 泌尿和性功能障碍泌尿和性功能障碍 便秘便秘 PD的感官症状的感官症状-未知的运动症状未知的运动症状 与与“关关”期症状波动有关期症状波动有关（“关关”期肌张力障碍相关疼痛）期肌张力障碍相关疼痛）在在“关关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛的疼痛 抑郁抑郁 50%睡眠障碍睡眠障碍30-50%痴呆痴呆 10%在疾病晚期阶段在疾病晚期阶段 精神异常精神异常 20%药物导致药物导致 (DLB?)帕金森病和抑郁帕金森病和抑郁常见的常见的烦躁烦躁易激惹易激惹悲伤悲伤悲观悲观Suizidal thoughts？罕见的罕见的负罪感负罪感惩罚感惩罚感 失败感失败感妄想妄想Suizidal action？流行病学比例流行病学比例(4-70%)Lemke&Reiff 2001 抑郁症状在帕金森病中的发生率抑郁症状在帕金森病中的发生率 大约大约帕金森病在病程中有抑郁帕金森病在病程中有抑郁 5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；现前或运动症状出现的一年之内；帕金森病抑郁患病率帕金森病抑郁患病率47%，发病率，发病率1.9%38%病人合并焦虑。病人合并焦虑。门诊门诊帕金森病患者伴帕金森病患者伴发发抑郁比例高达抑郁比例高达47-57%-抑郁在帕金森病患者中较常见抑郁在帕金森病患者中较常见 -年纪轻，疾病严重，病程长的年纪轻，疾病严重，病程长的PD患者更易伴发抑患者更易伴发抑 郁郁L.Yap,et al.Movement Disorders.2006(suppl13):s103与抑郁关系最密切的神经递质是与抑郁关系最密切的神经递质是5-HT（5羟色羟色胺）物质，它产生于脑干中缝核。胺）物质，它产生于脑干中缝核。有抑郁有抑郁PD病人的病人的CSF中，中，5HT代谢产物代谢产物5羟吲羟吲哚乙酸（哚乙酸（5HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（草酸（HVA）和去甲肾上腺素（）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物）代谢产物3-甲氧基甲氧基4-羟基苯乙二醇（羟基苯乙二醇（MHPG）减少；）减少；病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核（及尾状核（DA，5HT向新皮层投射经路）代谢向新皮层投射经路）代谢下降，下降，PD合并抑郁主要是内源性的。合并抑郁主要是内源性的。0 6 12 18 24抑郁抑郁左旋多巴左旋多巴血浆水平血浆水平左旋多巴左旋多巴摄取摄取Time of day多巴胺能终端密度多巴胺能终端密度帕金森病病程帕金森病病程 ONOFF0 6 12 18 240 6 12 18 240 6 12 18 24Modified from Scholz and Oertel,1992;Deuschl,2002:Oertel and Fahn,2003无抑郁无抑郁Maricle et al.,Neurology,1995抑郁抑郁晚期晚期PD中中L-DOPA 对于情绪和焦虑的影响对于情绪和焦虑的影响 抑郁对生活质量的影响：抑郁对生活质量的影响：与健康相关的生活质量，是指病人对疾病与健康相关的生活质量，是指病人对疾病造成的影响的自我评估，对生活中自认为造成的影响的自我评估，对生活中自认为重要部分的满意程度，更注重反映患者自重要部分的满意程度，更注重反映患者自身的观点。身的观点。有学者研究发现：影响帕金森病人生活质有学者研究发现：影响帕金森病人生活质量最大的因素为日常生活能力量最大的因素为日常生活能力（UPDRRS）及抑郁的程度。）及抑郁的程度。帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；少数病人有自杀倾向及行为；少数病人有自杀倾向及行为；抑郁症状与抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持运动症状不相平行，也有学者持不同观点；不同观点；帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心境呈周期样改变境呈周期样改变；？；？不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦虑治疗；虑治疗；有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持持。？。？CCMD3标准：标准：心境项低落为主要特征，且持续至少心境项低落为主要特征，且持续至少2周，且社会功能受周，且社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾病。至少有下列症状中的病。至少有下列症状中的4项项 对日常生活丧失兴趣，无愉快感；对日常生活丧失兴趣，无愉快感；精力明显减退疲乏感；精力明显减退疲乏感；精神运动性迟滞或者激越；精神运动性迟滞或者激越；自我评价过低，自责，或有内疚感；自我评价过低，自责，或有内疚感；联想困难，自觉思考能力显著下降联想困难，自觉思考能力显著下降失眠、早醒或睡眠过多。失眠、早醒或睡眠过多。食欲下降，体重明显减轻食欲下降，体重明显减轻性欲减退性欲减退反复出现想死念头，或者有自杀自伤行为反复出现想死念头，或者有自杀自伤行为 剂末抑郁剂末抑郁 -左旋多巴左旋多巴 -多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 独立波动独立波动？抑郁抑郁 -多巴胺能药物多巴胺能药物 -三环类药物三环类药物 -吗氯贝胺吗氯贝胺 -米氮平米氮平 -SSRI -瑞波西汀瑞波西汀动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性 适合剂量普拉克索在齿类动物显示适合剂量普拉克索在齿类动物显示 抗抑郁抗抑郁 抗焦虑抗焦虑 anti anhedonic 特性特性 普拉克索抑制成年大鼠的超声发音？普拉克索抑制成年大鼠的超声发音？ED 50=0.09 mg/kg s.c.Nota Bene:这项测试不依赖运动行为这项测试不依赖运动行为 在这项测试中，只有在这项测试中，只有D2受体被激活受体被激活 D2 拮抗剂、拮抗剂、部分激动剂部分激动剂或者或者D1 受体激动剂没有显示出受体激动剂没有显示出作用作用Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663 普拉克索普拉克索 (0.1 1 mg/kg p.o.daily)在慢性轻度压力鼠在慢性轻度压力鼠模型的作用模型的作用 与传统抗抑郁药比较起效更快与传统抗抑郁药比较起效更快 显示普拉克索可有快速显示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果和抗抑郁效果Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462与基线相比，使用与基线相比，使用普拉克索治疗一周普拉克索治疗一周后，应激动物的蔗后，应激动物的蔗糖摄取增加；治疗糖摄取增加；治疗二周后，在治疗与二周后，在治疗与未治疗动物中存在未治疗动物中存在明显差异。明显差异。普拉克索普拉克索 0.02-0.6 mg/kg p.o在固定间隔调节鼠操在固定间隔调节鼠操作性行为的表现反映普拉克索的作性行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic 和抗抑郁作用。和抗抑郁作用。普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，而在而在高应答组高应答组同样的剂量则不会引起改变。？同样的剂量则不会引起改变。？在在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈剂量相关性剂量相关性(0.6 40 mg/kg p.o.)Lehr,Psychopharmacology 2002;163:495-500 普拉克索普拉克索(0.3和和1.0 mg/kg s.c.)在大鼠强迫游泳试在大鼠强迫游泳试验中表现出抗抑郁样作用。验中表现出抗抑郁样作用。SSRIs类药物，如类药物，如 舍曲林、西酞普兰、氟西汀在舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑郁样作用。的抗抑郁样作用。在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。1Maj et al.,J Neural Transm 1997;104:525-5332Maj,Rogoz,Pol J Pharmacol 1999;51:471-475大鼠和人相对应的药代和药效学参数大鼠和人相对应的药代和药效学参数 普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量为普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量为0.3-1.0 mg/kg 在纹状体损害的鼠中在纹状体损害的鼠中ED50 为为0.4 mg/kg。同样的剂同样的剂量也观察到有抗抑郁作用。量也观察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索大鼠口服普拉克索0.5 mg/kg，平均稳态血药浓度，平均稳态血药浓度为为5.4 ng/ml，与人口服普拉克索，与人口服普拉克索1.5 mg t.i.d 的血的血药浓度药浓度5.8 ng/ml 相似。相似。(Wright et al,1997)Wright CE et al.Clin Pharmacol 1997;37:520-5250%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)Corrigan MH et al.Depression and Anxiety 2000,11:58-65Responder*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment:8 weeks双盲，多中心，随机研究双盲，多中心，随机研究(n=174)weeks0123456789PlaceboPramipexole 0.26 mgPramipexole 0.70 mgPramipexole 3.50 mgFluoxetine 20 mg0-3-6-9-12-15自基线平均改变(HAM-D 评分)*vs placebo:p 0,05WashoutCorrigan MH et al.,Depression and Anxiety 2000,11:58-65*Prospective observational cohort study(n=657)Depression(SPES*)050100150200250300350400轻微中度严重无基线普拉克索平均剂量1.05mg/d治疗9周*SPES:Short Parkinsons Evaluation Scale Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973病例数普拉克索对普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效病人伴发抑郁症状的疗效普拉克索对普拉克索对PD病人的抗病人的抗anhedonic疗效疗效*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973Maximum pleasureSHAPS-D*ScoreTotal anhedonia6.522.9801234567891011121314baselineafter 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/dp0.0001Prospective observational cohort study(n=135)一项治疗顽固双向抑郁的研究证据一项治疗顽固双向抑郁的研究证据p50%reduction in HAM-DGoldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566Goldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566p0.05Clinical Global Impression Severity Score(0-7)一项治疗顽固双向抑郁的研究证据一项治疗顽固双向抑郁的研究证据普拉克索与舍曲林对普拉克索与舍曲林对PD病人抑郁症状的病人抑郁症状的疗效的随机比较疗效的随机比较PPXSER性别(M/F)17/1618/16年龄(y)64.7+8.3 68.0+6.5PD病程(y)5.8+3.5 4.3+2.9UPDRS III27.2+12.027.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HAMD Score 19.7+3.5 21.3+4.571 screened67 enrolledPPX33SER343227Completed12 weeks1 Lost follow up1 Lost follow up5 adverse events1 protocol violationBarone,2004.普拉克索普拉克索 3 个病人个病人 4 个不良事件个不良事件腹痛腹痛运动障碍运动障碍甲减甲减恶心恶心 严重副作用严重副作用:0 因副作用退出因副作用退出:0 舍曲林舍曲林 8 个病人个病人 11 个不良事件个不良事件 腹痛、焦虑腹痛、焦虑 衰弱衰弱,腹泻腹泻 流感流感,恶心恶心2 心悸心悸,震颤震颤 眩晕眩晕 严重副作用严重副作用:0 因副作用退出因副作用退出:5 个病人个病人Barone,2004.副作用：普拉克索与舍曲林治疗副作用：普拉克索与舍曲林治疗PD病人病人抑郁症状抑郁症状Barone,P,in prepHAM-D 171.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/drandomized,single blind,group comparison(N=67)普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状病人抑郁症状Ham-D remitters*(%)*50%reduction in HAM-D 17Barone,P,in prepRandomized,single blind,group comparison(N=67)1.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/d普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状病人抑郁症状P=0.0064P=0.1973Remitters:8 HAMD score at end of treatmentBarone,2004.普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗PD病人抑郁症状病人抑郁症状的一项试点研究的一项试点研究(N=67)PDPD运运动症状动症状Motor Symp.延迟疾病进展延迟疾病进展Delay Progression预预防运动障碍防运动障碍Prevent Dyskinasia神神经保护特性经保护特性Neuro Protection情情绪和绪和抑郁症状抑郁症状Depressive Symptom谢谢 谢谢！