糖尿病药物治疗新进展

糖尿病药物治疗新进展第六组糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有1.94亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。预计到2025年，糖尿病将成为世界上患病人数最多的疾病之一，届时世界范围将有3.3亿人患上糖尿病，中国糖尿病患者将会达到5000万。糖尿病分为I型即胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）和II型即非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）两型，而NIDDM至少占患者的80%以上。IDDM的常规治疗是定期注射普通胰岛素。NIDDM的通常口服用药是磺酰脲类，双胍类，-葡萄糖苷酶抑制药和餐时血糖调节药。近年来，随着对糖尿病及其并发症发病机制的不断研究与认识，许多治疗糖尿病的新型药物不断问世，结合2005欧洲糖尿病年会的最新信息，现将近年来已上市和正在试验及研发阶段的降糖药物综述如下 1 胰岛素增敏剂11 不具有PPAR-7亲和力的新噻唑烷二酮类12 PPAR-，7双重激动荆13 PPAR8受体激动剂2 肠促胰岛素及DPP 1V抑制剂抑制二肽基肽酶(dipeptidylpeptedase，DPP)的活性可以保持肠促胰岛素不被降解胰岛B细胞再生，但其在抑制DPP的同时，也抑制了相关酶的活性，所以开发这类药物时专家们持慎重的态度，在研的有NVP-DPP728，有可能成为未来的新药21 GIP葡萄依促胰岛素释放肽(glucose-dependentinstdinotropic peptide，GIP)系胰高血糖素肽超家族成员22 G1 胰高血糖素样肽1(ghcagons-like pepfide 1，GLP-1)主要由肠道L细胞分泌。23 长效GLP-l受体激动荆24 DPP-抑制剂3 非磺脲类胰岛素促泌剂目前上市的药物有瑞格列奈和那格列奈。瑞格列奈为苯甲酸衍生物，那格列奈是D苯丙氨酸衍生物。临床研究表明，瑞格列奈和那格列奈的疗效及安全性均较好，餐前服用后能够迅速引起餐后胰岛素分泌，无论单用或是与其他降糖药物联用，均有很好的控制血糖效果。4 胰岛素类似物及胰岛素用药新途径近年来，胰岛素制剂的研发越来越受国内外医药界的关注，并在吸入给药、口服给药和无针头注射给药等方面取得了较大进展。目前吸入给药及口服给药制剂已取得较为满意的成果。 5 其他降糖药物此外，一些新的降糖药物正在研制中，如钠一葡萄糖同向转运体抑制剂(SGL0010)、胰高糖素受体拈抗剂(NNC25一o926)、生长抑素受体亚型2(sst-2)激动剂、AMPK激动剂、糖异生抑制剂等。现在就DPP 1V抑制剂做主要的介绍：一 背景2006年8月8日被墨西哥批准治疗2型糖尿病用药sitagliptin phosphate。本品的上市引起人们对二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂这一类药物的普遍关注。2006年10月默克公司用于治疗2型糖尿病的新药二肽基（DDP-4）抑制剂sitagliptin phosphate获美国FDA的批准获准上市，引起了人们对这一类新型药物的普遍关注。目前，临床期以上的二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂药物列表如下： 期临床研究以后阶段的二肽基肽酶（DDPIV）抑制剂研发公司 通用名 全球研究状态 默克 sitagliptin phosphate 墨西哥上市，美国注册前 诺华 vildagliptin 注册前 武田 SYR-322 期临床 百时美-施贵宝 saxagliptin 期临床 罗氏 Ro-0730699 期临床 Mitsubishi Pharma MP-513 期临床 OSI Pharmaceuticals PSN-9301 期临床 Phenomix PHX-1149 期临床 Tanabe Seiyaku denagliptin 期临床 二 作用机制谈起二肽基肽酶抑制剂，首先要从胰高血糖素样肽片段（GLP-1，glucagons-likepeptide-1）说起。GLP1是肠促胰岛素（又称肠降血糖素，是一种在餐后分泌、有助于控制血糖的激素）家族中的一员，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加细胞数量等作用。研究发现，GLP1类似物能够降低患者体重，更平稳地控制血糖水平，不会产生低血糖。此外，GLP1类似物还能维持、甚至可能改善2型糖尿病患者的基础和葡萄糖刺激后的细胞功能，延缓疾病进程。以GLP1为靶点，产生2种新型的药物治疗途径：一种为以GLP1类似物为药物，另一种则是阻断体内GLP1的分解，由此产生的2类治疗2型糖尿病的新型治疗药物：GLP1类似物和二肽基肽酶抑制剂。 DPP抑制剂通过抑制DPP（负责降解GLP1的酶）的活性来维持体内GLP1水平。在临床研究中， DPP抑制剂显示出良好的治疗效果，而且，此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小。 a GLP1类似物：肠促胰岛素（又称肠降血糖素）类似物。促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放。 代表药物：礼来公司研制的GLP1类似物Byetta（Exenatide） bDDPIV抑制剂：通过抑制DPP（负责降解GLP1的酶）的活性来维持体内GLP1水平。代表药物：默克公司的Januvia（sitagliptin phosphate）和诺华公司的vildagliptin，前者已在墨西哥上市。 c PPAR双重激动剂：过氧化物酶体增殖物活化受体、双重激动剂。它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用，而且还可改善脂质代谢过程。三.临床评价： 日前诺华公司公布本品与武田制药公司的Actos(艾可拓，盐酸吡格列酮)联合用药控制血糖的研究数据。结果显示，本品与吡格列酮合用比单纯服用吡格列酮控制血糖的作用更强：合用本品与吡格列酮的患者中有65%达到了糖化血红蛋白低于7%的目标，而单用吡格列酮的患者达标率仅为42%。此外，二药联用组的患者并未发生明显的体重增加，并且水肿的发生率低于吡格列酮组。 另有数据表明本品控制血糖的作用与葛兰素史克公司的罗格列酮制剂Avandia相当；本品组患者平均体重减轻而Avandia组体重增加。此外，诺华宣布将进行名为GLORIOUS的临床研究项目，调查本品对糖尿病进展的影响和患者的预后情况。四.不良反应和安慰剂组比较，本品组没有明显体重增加；格列吡嗪组体重增加1.1kg；低血糖不良反应几率：本品组为4%，格列吡嗪研究组为17%，安慰剂组为2%。本品加二甲双胍复方和二甲双胍对照研究证明，复方效果比单方好，4周后平均为血糖浓度值分别为125mg/dl和158mg/dl，本品复方比单方降低33mg/dl血糖浓度。 五.前景临床效果喜人美国FDA对二肽基肽酶抑制剂Januvia 的批准，是基于Januvia的临床评价试验结果。该试验总共纳入了2719名2型糖尿病患者进行观察评估，持续时间长达12周至一年以上。这些研究显示，单独使用Januvia即可有效控制血糖，对二甲双胍或噻唑烷二酮类治疗效果不佳的患者，也能改善其血糖控制。美国糖尿病协会的专家认为，糖尿病患者需要把糖化血红蛋白的水平控制在7以下，这样才能减少肾功能衰竭和糖尿病足等许多并发症的发生。在今年6月份召开的一次糖尿病学术会议上，有研究人员报告称Januvia在一年内能使血糖水平降低0.67，与格列吡嗪的作用相当，同时能使大约2/3患者的血红蛋白控制在7以下。全新的作用机制据研究人员介绍，Januvia的作用机制不同于以往任何一种口服降糖药。这种药物涉及2型糖尿病病理过程中的信号传导过程，通过提高糖尿病患者自身胰岛细胞产生胰岛素的能力，在糖尿病患者血糖升高时增加其胰岛素的分泌。Januvia的作用机制是十分巧妙而有趣的：当糖尿病患者血糖升高时，可刺激胃肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素，胰高血糖素样肽-1即肠促胰岛素的一种，它能促进胰岛细胞分泌胰岛素。二肽基肽酶能降解胰高血糖素样肽-1，而Januvia是二肽基肽酶的抑制剂。因此，使用Januvia能减少胰高血糖素样肽-1的降解，从而延长其活性，使得胰岛素分泌增加及提高葡萄糖耐受水平。这样，Januvia就能够在糖尿病患者血糖升高时控制其血糖水平。优越性：降糖而不增加体重据FDA发言人称，他们批准在饮食控制和增强锻炼的基础上应用Januvia，来提高对2型糖尿病患者血糖的控制。Januvia只需每天口服1次，可单独，也可与其他口服降糖药联合使用。Januvia、二甲双胍或噻唑烷二酮类单用不能很好地控制血糖水平时，可将Januvia与二甲双胍或噻唑烷二酮类联合使用。Januvia和噻唑烷二酮类联用可增加机体对胰岛素的敏感性，对胰岛素抵抗型2型糖尿病患者效果更佳。目前药物的开发更倾向于对安全性的更高要求。体重增加是大多数口服降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低患者依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。而二肽基肽酶抑制剂Januvia在临床试验中显示其不会增加患者的体重，这给2型糖尿病患者带来了福音。另外，低血糖反应是大多数口服降糖药的常见副作用。而Januvia仅在血糖升高时增加胰岛素分泌，从而减少了低血糖反应的发生。这使得患者对Januvia的依从性提高。在临床试验中发现，Januvia的主要副反应包括咽喉痛、上呼吸道感染和腹泻。市场价值：分析家们对本品的市场价值预测与sitagliptin phosphate相当，预计上市的峰值可达10-14亿美元。本品也存在市场竞争，sitagliptin phosphate的率先上市可能会对本品的市场构成一定的冲击。上市后的进一步评价据美国FDA新陈代谢及内分泌药物科主任玛丽•帕克斯博士介绍，FDA将要求默克公司在Januvia上市后继续进行临床试验，评价Januvia与其他糖尿病常用药物，如磺酰脲类和胰岛素联用的临床效果。FDA也将继续关注这些研究的数据，并不断更新Januvia的适应症。六.总结2型糖尿病治疗药物向来是人们关注的焦点，从早期的磺酰类、双胍类口服降糖药物到近期的胰岛素增敏剂和-糖苷酶抑制剂，从动物胰岛素到人胰岛素及各种新剂型的开发，从单纯的增加胰岛素出发的药物治疗机理到作用于更早产生胰岛素的新途径。二肽基肽酶(DPP)涉及2型糖尿病病理过程中的信号传导过程，其通过抑制在体内降解失活胰高血糖素样肽片段(GLP-1)的二肽基肽酶，抑制高血糖素的分泌和使胰岛细胞增殖及提高葡萄糖耐受水平。目前药物的开发更倾向于对安全性的更高要求。体重增加是大多数口服降糖药用药后常见的不良反应，这一点可能降低依从性，并且可能增加发生心血管病的风险。DPP-抑制剂不仅显示出良好的治疗效果，而且，也不会引起患者体重增加，导致低血糖的风险小。DPP-抑制剂是最具前景的2型糖尿病治疗药物，此外众多处于研发线的产品也是这类药物会飞速发展的重要标志。参考文献1 Nielsen LLIncretin mimefics and DPP- inhlbitors for the treatumnt of type 2 diabetesJDrug Discovery Today，2OO5，10 (10)：7037102 Lynn FC，Pamir N。NG EH，et aDefective glaco-dependent insulinotropic polypeptide receptor expressio in diabetic fatty Zucker ratsJDabetes，2001，5o(5)：1 0041 0073 Heine RJ，Van Gaal LF。Johns D，et Exenatide achieved equivalent glycaemieonntroltoinsulinGlargine，withweign reduction and less nocturnal hypoglycaemia。in meformin and sulfonyluma- treatedtype 2 diabetesJDoooga，2005。镐(s1)：A34 林玉宽，高 颖 2007-4-15 23:23:17 中华现代内科学杂志 2007 年 2 月 第 4 卷 第 2 期5 中国医药数字图书馆2006/09/146人民卫生出版社药理学2006年11月第6版 杨宝峰 主编7糖尿病中西医综合治疗，南征.人民卫生出版社 20048刘俊田. 药理学. 郑州大学出版社，20046