医学课件-前列腺癌的内分泌治疗

仅供内部使用仅供内部使用前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗方芳方芳湖南省岳阳市一人民医院湖南省岳阳市一人民医院PC/GYN/BC-1001-ZO-0001仅供内部使用仅供内部使用前列腺癌内分泌治疗的奠基人前列腺癌内分泌治疗的奠基人 查尔斯查尔斯-霍金斯霍金斯Charles Brenton Huggins 19011998University of Chicago Gold Medals,AMA,1936,1940 American Cancer Society,1953 Rudolf Virchow Society,1964 Charles L.Meyer Prize,1943 Comfort Crookshank Prize,1957 Cameron Prize,1958 Valentine Prize,1962 Hunter Award,1962 Laurea,1964仅供内部使用仅供内部使用Endocrine-induced regression of cancers内分泌治疗诱导癌细胞凋亡内分泌治疗诱导癌细胞凋亡诺贝尔医学奖诺贝尔医学奖 Nobel Prize in Medicine 1966 结论结论：前列腺癌细胞是激素依前列腺癌细胞是激素依赖性的赖性的,当供应的激素去除后癌细当供应的激素去除后癌细胞会死亡胞会死亡.Studies on prostatic cancer II The effect of castration,of estrogen and of androgen injection on the serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate.Cancer Res,1941,1:293-9.仅供内部使用仅供内部使用前列腺癌内分泌治疗的基础前列腺癌内分泌治疗的基础睾酮睾酮LHRHLHRH垂垂 体体皮质醇皮质醇肾上腺雄激素肾上腺雄激素前列腺前列腺睾睾 丸丸肾上腺肾上腺下丘脑下丘脑LHLHACTHACTHCRHCRH睾酮睾酮90%LHRH:促黄体生成激素释放激素 LH:黄体生成激素 CRH:促肾上腺皮质素释放激素 ACTH:促肾上腺皮质激素仅供内部使用仅供内部使用 内分泌治疗的目的内分泌治疗的目的 降低体内雄激素浓度。抑制肾上腺来源雄激素的合成。抑制睾酮转化为双氢睾酮。阻断雄激素与其受体结合。仅供内部使用仅供内部使用内分泌治疗的可选方式内分泌治疗的可选方式1 1、去势治疗（、去势治疗（CastrationCastration）2 2、抗雄激素（、抗雄激素（Anti-androgenAnti-androgen）仅供内部使用仅供内部使用一一.去势治疗去势治疗睾丸切除术：去除睾酮及睾丸切除术：去除睾酮及DHTDHT（双氢睾酮）的主要来源（双氢睾酮）的主要来源药物去势（药物去势（LHRHaLHRHa）：抑制）：抑制LHLH的分泌的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下调雌激素（乙烯雌酚）：下调LHRHLHRH分泌，抑制雄激素活性分泌，抑制雄激素活性目的：使血清睾酮达到去势水平目的：使血清睾酮达到去势水平仅供内部使用仅供内部使用什么是什么是LHRHa促黄体生成素释放激素类似物促黄体生成素释放激素类似物与垂体与垂体LHRHLHRH受体持续作用，导致受体下调受体持续作用，导致受体下调抑制垂体分泌抑制垂体分泌LHLH，从而抑制睾丸分泌睾酮，从而抑制睾丸分泌睾酮使用前需注意使用前需注意FlareFlare现象（或点火效应），可现象（或点火效应），可通过服用抗雄激素加以预防通过服用抗雄激素加以预防代表药物：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、代表药物：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林曲普瑞林仅供内部使用仅供内部使用 FLARE 现象 在注射LHRHa后睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3-4周是可达去势水平（但也有10%的患者睾酮不更达到去势水平）。因睾酮的一过性升高可能会导致病情的加剧，所以初次使用时应在注射前2周或当日开始使用抗雄药物。仅供内部使用仅供内部使用使用方法使用方法皮下注射或植入，每皮下注射或植入，每1 1月一次月一次使用前需注意使用前需注意FlareFlare现象（点火效应）现象（点火效应）仅供内部使用仅供内部使用LHRHa？睾丸切除睾丸切除？仅供内部使用仅供内部使用不同方法达到睾酮抑制的时间不同方法达到睾酮抑制的时间睾丸切除术：手术后睾丸切除术：手术后3 31212小时小时己烯雌酚：用药后己烯雌酚：用药后21216060天天LHRHaLHRHa：用药后：用药后3 3周周仅供内部使用仅供内部使用根本目的：睾酮去势水平根本目的：睾酮去势水平048122436480248101214161820时间时间(周周)血清睾酮浓度血清睾酮浓度(nmol/L)LHRH(n=148)睾丸切除术睾丸切除术(n=144)Peeling 1987睾酮抑制能力与睾丸睾酮抑制能力与睾丸切除术相同切除术相同仅供内部使用仅供内部使用小小 结结在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，LHRHaLHRHa与睾丸切除术相同与睾丸切除术相同LHRHaLHRHa可以代替睾丸切除术可以代替睾丸切除术LHRHaLHRHa是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治疗疗LHRHaLHRHa较睾丸切除术昂贵较睾丸切除术昂贵仅供内部使用仅供内部使用二二.抗雄抗雄A.A.纯抗雄激素（非甾体类）：纯抗雄激素（非甾体类）：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Flutamide(Flutamide(氟他胺氟他胺)、Nilutamide Nilutamide（尼鲁米特）、（尼鲁米特）、Casodex Casodex （康士（康士得）等。得）等。B.B.混合性抗雄激素（甾体类）：混合性抗雄激素（甾体类）：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制抑制LHRHLHRH及及LHLH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。血管毒性。仅供内部使用仅供内部使用纯抗雄激素的作用机制纯抗雄激素的作用机制雄激素受体雄激素受体抗雄激素抗雄激素睾酮睾酮双氢睾酮双氢睾酮竞争性抑制，有受体结合活性为竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:5001:5:50015500仅供内部使用仅供内部使用纯抗雄激素的比较纯抗雄激素的比较氟他胺氟他胺尼鲁米特尼鲁米特康士得康士得每 日 服 用 一 次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100每 日 服 用 一 次暗适应延迟 40酒精不耐受 10恶心呕吐 6间质肺炎 3每 日 服 用 3 次乳房发育 61腹泻、腹痛 15肝功能损害 10罕见淤胆性肝炎资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上的差异资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上的差异1 Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336.2 PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.3 Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.仅供内部使用仅供内部使用缓解治疗（晚期、转移缓解治疗（晚期、转移PCaPCa）减轻症状，改善生活质量减轻症状，改善生活质量辅助治疗（局限性、局部晚期辅助治疗（局限性、局部晚期PCaPCa）手术或放疗后预防复发手术或放疗后预防复发 治疗残留肿瘤治疗残留肿瘤新辅助治疗（局限性、局部晚期新辅助治疗（局限性、局部晚期PCaPCa）在手术或放射治疗前应用在手术或放射治疗前应用 缩小肿瘤，改善肿瘤分期缩小肿瘤，改善肿瘤分期PC内分泌治疗的种类及定义内分泌治疗的种类及定义仅供内部使用仅供内部使用缓解治疗缓解治疗仅供内部使用仅供内部使用适应症 转移性前列腺癌，包括N1和M1。仅供内部使用仅供内部使用内分泌治疗方式 去势 最大限度雄激素阻断MAB 间歇内分泌治疗IHT仅供内部使用仅供内部使用MAB理论基础理论基础单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用目前常用方法为去势治疗抗雄激素目前常用方法为去势治疗抗雄激素其他包括肾上腺切除术及抗肾上腺药物其他包括肾上腺切除术及抗肾上腺药物仅供内部使用仅供内部使用方法：方法：LHRHa+非类固醇抗雄药物（氟他胺、非类固醇抗雄药物（氟他胺、康士得）康士得）最大限度雄激素阻断最大限度雄激素阻断(MAB)：MAB与单纯去势相比与单纯去势相比 可延长总生存期可延长总生存期36个月个月 平均平均5年生存率提高年生存率提高2.9%*死亡风险降低死亡风险降低20,相应延长无疾病进展生存期相应延长无疾病进展生存期*Lancet,2000;355:1491-8*BJU Int,2004;93:1177-82仅供内部使用仅供内部使用间歇内分泌治疗IHT 治疗模式：多为MAB，也可药物去势。停止标准：PSA0.2ng/ml后，持续3-6m。重新开始标准：PSA4ng/ml。间歇性内分泌治疗的基础是药物去势间歇性内分泌治疗的基础是药物去势 潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；激素依赖性的发展；在治疗的间歇期肿瘤是否会进展在治疗的间歇期肿瘤是否会进展仅供内部使用仅供内部使用IHT的意义 可保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程。仅供内部使用仅供内部使用辅助治疗辅助治疗仅供内部使用仅供内部使用辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。辅助内分泌治疗适应症：辅助内分泌治疗适应症：1.1.病理切缘阳性病理切缘阳性 2.pN+2.pN+3.pT33.pT3或或 pT2pT2伴高危因素伴高危因素(Gleason(Gleason7 7，PSA PSA 20ng/ml);4.20ng/ml);4.局部晚期放射治疗后局部晚期放射治疗后定定 义义CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用辅助内分泌治疗 目的：治疗切缘残余病灶 治疗残余阳性淋巴结 治疗微小转移病灶 提高长期生存率CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用辅助内分泌治疗 方式方式：最大限度雄激素阻断 药物或手术去势 抗雄激素治疗 甾体类 非甾体类 诺雷得诺雷得康士得康士得CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用辅助内分泌治疗时机与时限 治疗时机：治疗时机：多主张术后或放疗后即刻开始多主张术后或放疗后即刻开始 治疗时限：治疗时限：根据病理分期、副作用和患者经济状况而定CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用手术后辅助治疗手术后辅助治疗 ECOG 7887 ECOG 7887 根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术+淋巴结清扫淋巴结清扫(淋巴结阳性淋巴结阳性 n=98)随机分组随机分组即刻内分泌治疗即刻内分泌治疗(70%诺雷德诺雷德 戈舍瑞林戈舍瑞林,30%双侧双侧 睾丸切除术睾丸切除术)Messing et al N Engl J Med,2006,7:472-9病情观察到复发病情观察到复发N47N51仅供内部使用仅供内部使用ECOG 7887:ECOG 7887:总生存率总生存率P0.040102030405060708090100 110 120020100406080时间时间(月月)生生存存概概率率%即刻内分泌治疗即刻内分泌治疗(n=47)延迟内分泌治疗延迟内分泌治疗(n=51)9070503010Messing et al N Engl J Med,2006,7:472-9中位随访时间：中位随访时间：7.1年年仅供内部使用仅供内部使用T1-2 或或T3-4，N0-1 M0(n=415)随机分组随机分组放射治疗放射治疗+诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg(n=207)单纯放射治疗单纯放射治疗(n=208)病情进展时激素治疗病情进展时激素治疗Bolla M et al Lancet,2002；360：103-8放疗后辅助治疗放疗后辅助治疗 EORTC 22863 EORTC 22863 仅供内部使用仅供内部使用EORTC 22863:EORTC 22863:5 5年总生存率年总生存率生生存存概概率率%01234678910502040608010062%(52-72%)78%(72-84%)时间时间(年年)放射治疗放射治疗+诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg(n=207)单纯放射治疗单纯放射治疗(n=208)9070503010Bolla M et al Lancet,2002；360：103-8P=0.0002仅供内部使用仅供内部使用结结 论论药物去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺药物去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺癌放疗的有效辅助治疗手段癌放疗的有效辅助治疗手段应用辅助治疗，可明显提高总生存率及无病生应用辅助治疗，可明显提高总生存率及无病生存率，改善患者预后存率，改善患者预后仅供内部使用仅供内部使用新辅助治疗新辅助治疗仅供内部使用仅供内部使用 在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用激素治疗（主要是药物去势）的手段，缩激素治疗（主要是药物去势）的手段，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，以达到提高小肿瘤体积，降低肿瘤分期，以达到提高手术或放疗效果，改善患者预后的目的。手术或放疗效果，改善患者预后的目的。定定 义义仅供内部使用仅供内部使用适应症及治疗时间适应症及治疗时间适应症：适应症：T2cT2c、T3aT3a期。期。治疗时间：治疗时间：3-3-9 9个月。个月。仅供内部使用仅供内部使用方法 MAB更优 单用LHRHa或抗雄药物仅供内部使用仅供内部使用激素非依赖激素非依赖PC的治疗篇的治疗篇激素非依赖激素非依赖PC的概念的概念:雄激素非依赖雄激素非依赖PC(AIPC)激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌 激素难治性激素难治性PC(HRPC)对二线激素治疗无效或二线激素治疗后病变继续发展则称为对二线激素治疗无效或二线激素治疗后病变继续发展则称为 素难治性前列腺癌素难治性前列腺癌激素难治性激素难治性(HRPC)的定义的定义:应至少同时具备以下应至少同时具备以下 血清睾酮达去势水平血清睾酮达去势水平 间隔两周连续间隔两周连续3次次PSA升高升高 抗雄激素撤退治疗抗雄激素撤退治疗4周以上周以上 二线内分泌治疗期间二线内分泌治疗期间PSA进展进展 骨或软组织转移病变有进展骨或软组织转移病变有进展CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用激素非依赖激素非依赖PC的治疗的治疗 维持睾酮去势水平维持睾酮去势水平(适应于适应于AIPC和和HRPC)二线内分泌治疗二线内分泌治疗 加用抗雄，撤退抗雄，更换抗雄、加用抗雄，撤退抗雄，更换抗雄、肾上腺雄激素抑制剂、低剂量雌激素肾上腺雄激素抑制剂、低剂量雌激素激素非依赖激素非依赖PC的治疗篇的治疗篇CUA前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版版仅供内部使用仅供内部使用激素非依赖激素非依赖PC的治疗的治疗激素非依赖激素非依赖PC需维持睾酮去势水平需维持睾酮去势水平的原因的原因:1.即使在激素非依赖阶段，雄激素受体仍有活性即使在激素非依赖阶段，雄激素受体仍有活性12.临床经验：如不维持睾酮至去势水平，患者病情进展临床经验：如不维持睾酮至去势水平，患者病情进展很快很快 3.EAU、NCCN及及CUA等诸多指南推荐等诸多指南推荐2 3 41.Can Res，2008；68（4）：）：112835.2.EAU PC guideline 2009（欧洲泌尿外科学会）（欧洲泌尿外科学会）.3.NCCN PC guideline 2009 V2（美国癌症综合网络）（美国癌症综合网络）.4.CUA 前列腺癌诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南2009版（中华泌尿外科学会）版（中华泌尿外科学会）.仅供内部使用仅供内部使用 化疗化疗 化疗方案的选择化疗方案的选择:docetaxel（多烯紫杉醇）（多烯紫杉醇）+强的松强的松 mitoxantrone（米托蒽醌）（米托蒽醌）+强的松强的松 estramustin（雌二醇氮芥）（雌二醇氮芥）+vinblastine（长春花碱）（长春花碱）estramustin（雌二醇氮芥）（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16依托泊苷）依托泊苷）骨转移治疗骨转移治疗 双膦酸盐：包括不含氮类和含氮类两类双膦酸盐：包括不含氮类和含氮类两类 放射治疗、放射性核素：缓解局部疼痛放射治疗、放射性核素：缓解局部疼痛 镇痛治疗。镇痛治疗。激素难治性激素难治性PC的治疗篇的治疗篇仅供内部使用仅供内部使用谢 谢!