药理学重点辅导[1] (2)

药理学重点难点辅导第一章 药理学总论-绪言熟悉药理学的性质和任务。了解药理学的发展历程。一、药理学的研究对象及学科任务药物：指用以防治及诊断疾病的物质，凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。药理学：研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理的科学。药物效应动力学(药效学)：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化。药物代谢动力学(药动学)：研究药物本身在体内的过程（命运），即机体如何对药物进行处理。研究对象：机体，属于广义的生理科学范畴。与生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科的区别：、主要研究药物本身的药学科学；、以生理、生化、病理学等为基础，为指导临床合理用药提供理论基础的桥梁学科。任务：为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。方法：实验性，在严格控制的条件下观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。临床药理学：以临床病人为研究和服务对象的应用科学，其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。学习目的：要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效，要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。二、药物与药理学的发展史、远古时代人们从生活经验中得知某些天然物质可治病与伤痛，这是药物的源始。将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，如李时珍的本草纲目（1596）国际上有七种文字译本流传。、文艺复兴时期后，英国解剖学家W.Harvey发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。意大利生理学家F.Fontana通过动物毒性测试，得出了天然药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结论。并为德国化学家F.W.Serturner从罂粟中分离提纯吗啡所证实。、18世纪后期英国工业革命带动了自然科学的发展。其中有机化学的发展为药理学提供了物质基础，从植物药中得到纯度较高活性成分的药物，如依米丁、奎宁、士的宁、可卡因等。以后始人工合成新药，如德国微生物学家P.Ehrlich筛选出治疗梅毒有效的新胂凡纳明(914)。4、受体原是英国生理学家J.N.Langley(1852-1925)提出的药物作用学说，现已被证实是许多特异性药物作用的关键机制此后药理学得到飞跃发展，第二次世界大战结束后出现了许多药理新领域及新药，如抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗肾上腺素药等。5、近年药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算，并促进了生物药学的发展。药效学方面向微观世界深入，阐明了许多药物作用的分子机制也促进了分子生物学本身的发展。展望今后，药理学将针对疾病的根本原因，发展病因特异性药物治疗，那时将能进一步收到药到病除的效果。三、药理学分支学科生化药理学、分子药理学、遗传药理学、免疫药理学、临床药理学、神经药理学等.药物效应动力学第一节 药物的作用一、药物作用与药理效应1、药物作用的基本表现药物作用是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性。 药理效应是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性。1）兴奋性改变：(1)兴奋性：指机体感受刺激产生反应的能力。兴奋（亢进）：使机体器官原有功能的提高。抑制（麻痹）使机体器官原有功能降低。过度兴奋转入衰竭，是另外一种性质的抑制。(2)兴奋药：使兴奋性增高，功能增强,如尼可刹米兴奋呼吸指数使呼吸增强。(3)抑制药：使兴奋性降低，功能减弱，如吗啡抑制呼吸中枢使呼吸减弱。2、新陈代谢改变:通过影响新陈代谢而发挥效应，如肾上腺素使血糖升高；胰岛素使血糖降低。3、适应性改变：通过增强或抑制机体对环境变化的适应性而达到防治疾病的目的,如免疫增强药/抑制药。4、注意点：(1)能引起细胞形态与功能发生质变的药物受到注意，例如引起癌变；(2)基因疗法能使机体引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能。(3)药物作用特异性强不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。如阿托品特异性阻断M-胆碱受体，药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强及（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。(4)效应广泛的药物副反应较多。但广谱药在多种病因或诊断未明时有其优点，如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。(5)药理效应与治疗效果并非同义词，如扩张冠脉的药物不一定都是抗冠心病药，抗冠心病药也不一定都可缓解心绞痛，有时还产生不良反应，这就是药物效应的两重性：药物既能治病也能致病。二、药物作用的选择性1、选择性：指药物只对某些组织器官发生明显作用，而对其它组织作用很小或无作用。2、选择性形成的有关因素：(1)药物分布的差异；(2)组织生化功能差异：通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应；(3)细胞结构的差异，如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌，而人和动物的细胞无任何影响。三、药物作用的临床效果1、治疗作用：指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。治疗目的分为对因和对症治疗。1）对因治疗（治本）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。如抗生素消除体内致病菌。2）对症治疗（治标）：用药目的在于改善症状。对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、高热、剧痛时，对症治疗比对因治疗更为迫切。2、不良反应：凡与用药目的无关带来不适的作用统称为药物不良反应。特点：药物固有的效应，可预知的，难避免。药原性疾病：少数较严重的不良反应是较难恢复的，如庆大霉素耳聋，肼屈嗪红斑性狼疮等。1）副反应：在常用剂量下与治疗目的无关的效应（副作用）。发生的常用剂量下，不严重，难避免的。如阿托品用于解除胃肠痉挛时，引起口干、心悸、便秘等副反应。2）毒性反应：量大或蓄积或机体敏感性高发生有害的反应，一般比较严重，可以预知和可避免的。分为：急性毒性：剂量过大，多损害循环、呼吸及神经系统功能。慢性毒性：蓄积过多，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎、致突变三致反应也属于慢性毒性范畴。致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20天至3个月内。致突变与致癌作用：致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变(基因突变).企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。3）后遗效应：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如久用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。4）停药反应：突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。如久服可乐定停药次日血压将激烈回升。5）变态反应（过敏反应）：指与药理作用无关的病理性免疫反应。特点：一类异常的免疫反应，见于过敏体质病人。与剂量也无关。与药物原有效应无关，拮抗药解救无效。反应表现各药不同，各人也不同。可能只有一种症状，也可多种症状同现。停药消失，再用复现。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。皮肤过敏试验有假阳性或假阴性反应。6、特异质反应：特点-遗传异常的免疫反应；与剂量成比；与固有药理作用基本一致；药理拮抗药有效。7、继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。四、药物剂量一效应关系掌握药物的量效关系及主要术语：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应强度、治疗指数、安全范围。1、量效关系：药理效应与剂量在一定范围内随着剂量或浓度的增加而增加的规律性变化。浓度-效应关系：药理效应与血药浓度的关系较为密切药理学研究常用。（1）量反应：药理效应强弱有的是连续增减的量变，如血压升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。（2）质反应：有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示,如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。2、最小有效量(阈剂量或阈浓度)：刚引起药理效应的剂量。3、极量：引起最大效应而不发生中毒的剂量（即安全用药的极限）。4、剂量：一般成人应用药物能产生治疗作用的一次平均用量。5、治疗量：指药物的常用量，是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间的量。6、常用量：比阈剂量大，比极量小的剂量。一般情况下治疗量不应超过极量。7、最小中毒量：超过极量，刚引起轻度中毒的量。8、致死量：超过中毒量，引起死亡的剂量。关于药物剂量各国都制定了常用剂量范围，在药品说明书上有介绍。对毒性药品还规定了极量（包括单剂量、一日量及疗程量），超限用药造成不良后果，医生应负法律责任。9、效价强度：药物达一定药理效应的剂量。反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。10、效能：药物达最大药理效应的能力（增加浓度或剂量而效应量不再继续上升）。反映药物的内在活性。药物的最大效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。11、安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。12、半数致死量(LD50)：引起半数动物死亡的剂量。效应指标为中毒或死亡则可改用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度(LC50)表示。13、半数有效量(ED50)：是能引起半数阳性反应（质反应）或半数最大效应（量反应）的浓度或剂量，用半数有效浓度(EC50)表示。14、治疗指数：半数致死量和半数有效量的比值(LD50/ED50)，比值越大相对安全性越大，反之越小。该指标的药物效应及毒性反应性质不明确，这一安全指标并不可靠。15、安全范围：是ED95TD5之间的距离，其值越大越安全。药物的安全性与药物剂量（或浓度）有关。16、可靠安全系数(CSF)：CSF=LD1/ED99，比值大于1，安全系数较大；比值小于1，安全系数小。第二节药物作用机制药物效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性质首先取决于药物的化学结构，包括基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构形等因素。这些构效关系是药物化学研究的主要问题，但它有助于加强医生对药物作用的理解。药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，从药理学角度来说，药物作用机制要从细胞功能方面去探索。一、非特异性药物作用机制:与药物的理化性质有关。1、渗透压作用：如甘露醇的脱水作用。2、脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。3、膜稳定作用：阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等。4、影响PH：如抗酸药中和胃酸。5、络合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。二、特异性药物作用机制:（与药物的化学结构有关）1、干扰或参与代谢过程：对酶的影响，多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌），而有些药本身就是酶，如胃蛋白酶。参与或干扰细胞代谢，伪品掺入也称抗代谢药，如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。影响核酸代谢，许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的。2、影响生物膜的功能：如作用于细胞膜的离子通道的抗心律失常药通过影响Na+、Ca2+或K+的跨膜转运而发挥作用。3、影响体内活性物质：乙酰水扬酸通过抑制前列腺素合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。4、影响递质释放或激素分泌：如麻黄碱促进末梢释放去甲肾上腺素(NA)。5、影响生理物质转运在体内主动转运需要载体参与，干扰这一环节可药理效应。如利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用。6、影响免疫机制除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药通过影响免疫机制发挥疗效。7、影响受体功能：掌握受体的概念和特征。熟悉受体激动药、拮抗药、竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药的概念。了解受体的类型及药物与受体相互作用的信号转导。(1)受体概念：受体为糖蛋白或脂蛋白，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内，能识别周围环境中某种微量化学物质，与药物相结合并能传递信息和引起效应的细胞成分。配体：能与受体特异性结合的物质。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。(2)药物与受体结合作用的特点：特异性与结构专一性；饱和性与立体选择性；可逆性与内源性配体；识别力与高度敏感性。(3)激动药与拮抗药激动药：能激活受体的配体，与受体有较强的亲和力和较强的内在活性(效应力)。部分激动药：与受体有较强的亲和力和较弱的内在活性。部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。拮抗药：能阻断其活性的配体，与受体有较强的亲和力，但无内在活性。竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争与受体可逆结合。非竞争性拮抗药：能与激动药互相竞争与受体不可逆结合。(4)受体调节与药物作用关系：受体可经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力受生理及药理因素的影响。耐受性、不应性、快速耐受性：连续用药后药效递减是常见的现象。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏。受体向下调节：在激动药浓度过高或长期激动受体时，受体数目减少。与耐受性有关。受体向上调节：激动药浓度低于正常时，受体数目增加。与长期应用拮抗剂后敏感性增加有关，如突然停药时会出现反跳反应。(5)注意点：1）药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还与内在活性有关。2）两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时则取决于亲和力大小。3）结合体：某些细胞蛋白组分可与配体结合，但没有触发效应的能力。如酶、载体、离子通道及核酸也可与药物直接作用，但这些物质本身具有效应力，故严格地说不应被认为是受体。4）储备受体：剩余下未结合的受体，拮抗药必须在完全占领储备受体后才能发挥其拮抗效应。这对理解拮抗药作用机制有重要意义。5）超拮抗药：个别药物（如苯二氮卓类）对静息状态受体亲和力大于活动状态受体，结合后引起与激动药相反的效应。二、受体类型根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：1、含离子通道的受体又称直接配体门控通道型受体，存在于快速反应细胞的膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。如乙酰胆碱、脑中氨基丁酸(GABA)，甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体都属于这一类型。2、G-蛋白偶联受体肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，G-蛋白有两类，其一为兴奋性G-蛋白（GS），可激活腺苷酸环化酶（AC）；另一为抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC。3、具有酪氨酸激酶活性的受体胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属于这一类型。4、细胞内受体甾体激素受体和甲状腺素受体，触发的细胞效应很慢。三、第二信使受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。1、G-蛋白G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，静息状态时与GDP结合。GS激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP减少，G-蛋白还激活磷脂酶C（PLC），调节Ca2+、K+等离子通道。对鸟苷酸环化酶也有激活作用，作用非常广泛，介导多种效应。近来发现G-蛋白还介导激活磷脂酶A2（PLA2）而产生花生四烯酸（AA），后者是各种前列腺素及白三烯的前体。2、环磷腺苷（cAMP）受体、D1受体、H2受体等激动药通过GS作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。受体、D2受体、MACh受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(PDE)水解为5AMP后灭活。3、环磷鸟苷（cGMP）cGMP作用与cAMP相反，可独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。4、肌醇磷脂、H1、5-HT2、M1、M3等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。5、钙离子细胞内微量Ca2+对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca2+可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。药物代谢动力学药物代谢动力学，简称为药动学，研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物在体内分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可用药动学规律计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。比单凭经验处方取得较好的疗效。 第一节药物体内过程一、药物的跨膜转运药物在体内的过程：吸收、分布、生物转化、排泄，需进行跨膜转运的过程是吸收、分布、排泄。1、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。多数药物属于被动转运。(1)特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。(2)影响扩散速度的因素：膜两侧的药物浓度差。药物理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。2、主动转运：是一种逆浓度(或电位)差的转运。特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。二、吸收药物的吸收是指药物进入血液循环的过程。静脉注射无吸收过程。吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。（一）吸收方式1、多数药按简单扩散进入（吸收）。（1）影响扩散速度的因素：1）膜的性质，面积及膜两侧的浓度梯度，2）药物的性质，分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系数大的），极性小的（不易离子化的）药较易通过。（2）吸收分布排泄的一个可变因素，与环境的酸碱度有关。（3）离子障现象：非离子型药可自由穿透，而离子型药被限制在膜的一侧。离子障与吸收有关，可以理解为“酸酸易吸收，酸碱难吸收”。如弱酸性药在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。2、少数药按主动转运而吸收，特点：1）与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等；2）靠载体主动转运而吸收的；3）对药物在体内分布及肾排泄关系密切。3、易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。4、吞噬作用：如维生素和蛋白质。（二）消化道吸收固体药如片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。1、胃肠道给药口服给药是最常用的给药途径。小肠是主要吸收部位（pH接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会）。(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药)以简单扩散方式被吸收。(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。(3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。多数药物口服虽然方便有效，但其缺点：1）首关消除：有些药首次通过肝脏就发生转化（被肠液或肠菌酶破坏，或肝药酶代谢等），进入体循环量减少。舌下及直肠给药虽可避免首关消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，少用。2）吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，和昏迷及婴儿等不能口服的病人。3)影响药物在胃和肠中吸收的因素：溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。PH:PH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收（离子障现象）。弱酸性药在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之在碱性环境中吸收少。弱碱性药在碱性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之在酸性环境中吸收少。（三）注射吸收注射给药可将药注射至身体任何部位发挥作用。注射给药需要医护进行，不方便，如剂量有误和过量注入无法回收。有的药品口服比注射吸收快，如安定，苯妥英钠等。1)静脉注射可使药迅速而准确进入体循环，没有吸收过程。2)肌肉注射(im)及皮下注射(sc)药物脂溶性高、局部血流量大易吸收，较口服快。吸收速度取决于局部循环，局部热敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。3)动脉注射(ia)可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。（四）其他1、呼吸道给药肺泡表面积大，且血流量大，药物吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。1）雾剂可将药液雾化为直径达5m左右微粒，可达到肺泡而迅速吸收。25m直径以下的微粒可重被呼出，10m直径微粒可在小支气管沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。2）较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。、经皮给药除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药可缓慢通透，可经皮给药达到局部或全身药效，促皮吸收剂氮酮，可与药物制成贴皮剂，如硝酸甘油可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作，每日只贴一次。二、分布分布：进入循环的药向不同部位转移的过程。药物在体内是不均匀分布，决定药物在体内分布的因素：1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。再分布现象：药先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移的现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等0转移，效应消失2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象。药物分子与血浆蛋白结合的特点（和药物与受体蛋白结合情况相似）：具有饱和性与可逆性；结合物无活性和竞争置换现象。竞争置换现象意义：1）两个药物能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，使游离型（有活性）药浓度增加，导致中毒；2）与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。3）注射白蛋白可与药物结合而影响疗效；血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生毒性反应。假平衡现象：血药浓度趋向“稳定”，药与组织蛋白亲和力不同，血药浓度与组织内浓度不相等。3、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。4、药物的pKa及体液pH：如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进弱酸性药巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄，是重要救治措施之一。5、特殊屏障：(1)血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。1）脑毛细血管内皮细胞间致密，基底膜外有一层星状细胞包围，药物难穿透，脑组织浓度一般较底；2）分子量小脂溶性高的药易通过血脑屏障，但脑脊液中药物浓度低于血浆浓度（大脑自我保护机制）。(2)胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，妊娠期间禁用可通过此屏障引起胎儿不良反应的药物。三、生物转化(代谢)生物转化：药物灭活与体内消除的过程。生物转化与排泄统称为消除。药物在体内生物转化后的结果：（1）失活成为无药理活性（2）活化无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质。1、生物转化类型及其催化酶：（1）生物转化类型：（分两步进行）第一步为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如-OH，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。第二步为结合，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。2、催化酶：专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶(NADPH)。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。3、肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统。由于没有相应的还原产物，又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。肝微粒体混合功能氧化酶系统的特点：诱导与抑制。肝药酶诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。肝药酶抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。四、排泄排泄：药物原形和代谢物排出体外的过程。1、肾排泄(主要排泄途径)：肾排泄的方式：（1）药物及其代谢物肾小球滤过、肾小管重吸收后随尿排出；（2）肾小管外主动分泌到肾小管内排出。（3）影响因素：药物肾小管中重吸收量与尿液PH有关（离子障原理加速排泄是药物中毒常用的解毒方法）。同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌，延效并增强。2、胆排泄：药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解后再被重吸收。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有关。在胆道引流病人，药物的半衰期显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。3、其他排泄：1）乳汁pH略低于血浆，碱性药可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。2）胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。3）肺脏是某些挥发性药的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。4）药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。第二节药动学的基本参数及概念掌握药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、药峰时间、药峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等。一、一次性血管外给药三个时期1、潜伏期（短：吸收快）-有效期-残留期（长：蓄积中毒）2、时量关系：血药浓度随时间的变化过程。3、房室概念与房室模型1）一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。2）二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后缓慢分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。二、药动学重要参数1、消除半衰期及意义：血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间的重要参数之一。2、生物利用度：药物吸收速度与程度的一种量度。可药时曲线下面积AUC计算，F=口服AUC/注射AUC。3、表观分布容积Vd：是指血药浓度与体内药物量间的一个比值，Vd=A/C=体内药量/血药浓度。可反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度。4、药-时曲线下面积AUC代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。三、药物消除动力学1、一级消除动力学（恒比消除）：多数药消除半衰期恒定，与血药浓度无关。血浆清除率(Cl)：即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净（单位用L#8226;h-1）。消除速率：单位时间内被机体消除的药量。常用表观分布容积(Vd)计算。Vd及Cl的区别：是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。Vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。多数药的Vd值均大于血浆容积。Cl不是药物的实际排泄量。Cl是肝肾等消除能力的总和。与组织亲和力大的脂溶性药物其Vd可能比实际体重的容积还大。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。2零级消除动力学（恒量消除）：消除半衰期不恒定，随血浆浓度高低而变化（量大长，量小短）。3、续恒速给药：稳态血药浓度Css：给药与消除速度相等（经5个半衰期达到有效浓度或体内消除）。单次给药时，经5个t1/2体内药量基本消除(96%)。恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css,坪值)。连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。首剂加倍（负荷剂量）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。4、一级药动学指标间的相互关系1）F=A/D100%口服剂量（D）由于不能100%吸收及存在首关消除效应，能进入体循环的药量（A）只占D的一部分，这就是生物利用度（F）。药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物利用度还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。2）A=C#8226;Vd或C=A/Vd体内药量（A）与血药浓度（C）比值固定，在许多药动学公式中，A与C可通用，如At=也可用Ct=。3）Cp=D+DP血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆药物浓度（Cp）是指D与DP的总和。只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率100%。4）曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率（Cl）。5）ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率（RE），是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。6）Vd=A/C0=A/AUCke表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd不因A多少而变化。7）CL=keVd=RE/Cp=A/AUC血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，也不是实际的药物消除速率（RE），是另一个独立于A的重要药动学指标，但受肝肾功能的影响。8）t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL血浆药物消除半衰期（t1/2）是一个非常实用的药动学指标，虽然独立于A，但受Cl及Vd双重制约，Cl大时t1/2短，Vd大时t1/2长。9）稳态时RA=RE=CSS#8226;Cl=CSS#8226;Vd#8226;ke故CSS是恒速连续给药达到稳态时平均血药浓度，应该和预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的CSS与预期的CSS比值调整剂量或给药速度（RA）。10）分次定时定量给药时，CSS上下波动。当每t1/2给药一次时，其峰值（CSS-max）与谷值（CSS-min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少CSS波动。11）每t1/2给药一次时，首次给予加倍剂量，即负荷剂量（D1）可以立即达到CSS。第四章 影响药物作用的因素学了解影响药物作用的药物方面和机体方面的因素。个体差异：随人而异的药物反应，同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度，相等的血药浓度也不一定都能达到等同的药效。产生的原因包括药物剂型、药动学、药效学及临床病理等许多因素。如果不了解这些因素，不结合病人具体情况，不考虑如何加以调整，就难以达到最大疗效和最小反应的治疗目的。 第一节药物方面的因素一、药物剂型、同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径。、不同给药途径药的吸收速度不同，静脉注射（快于）吸入肌肉注射皮下注射口服经肛贴皮。、生物当量即药剂当量相同，药效强度不尽相等。因此需要用药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值，作为比较标准。不同药物剂型，其中药物剂量不同，应用时亦应注意区分选择。硝酸甘油静脉注射510g，舌下含锭0.20.4mg,口服2.55mg，贴皮10mg，剂量相差更大。、缓释制剂利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效。口服缓释片剂或胶囊每日一次可维持有效血药浓度一天。肠外给药除一般油溶长效注射剂。、控释制剂可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。例如硝酸甘油贴皮剂每日贴一次。匹鲁卡品眼片置结膜囊内每周一次。子宫内避孕剂每年放置一次。保证长效，方便了病人。二、联合用药及药物相互作用临床常联合应用两种或两种以上药物，除达到多种治疗目的外都是利用药物间的协同作用以增加疗效或利用拮抗作用以减少不良反应。不恰当的联合用药往往由于药物间相互作用而使疗效降低或出现意外的毒性反应。固定剂量比例的复方制剂虽然应用方便，但针对性不强，较难解决个体差异问题。1、配伍禁忌药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应称为配伍禁忌。在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。2、影响药动学的相互作用吸收：空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药能加速药物吸收，抑制胃排空药如抗M胆碱药能延缓药物吸收。食物对药物吸收基本上没有特异性禁忌。药物间相互作用影响吸收却不少见，如四环素Fe2+，Ca2+等因络合互相影响吸收。血浆蛋白结合：对于那些与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物置换与血浆蛋白结合而致作用加强，如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换而分别产生出血及低血糖反应。肝脏生物转化：肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英及香烟、酒等能增加在肝转化药物的消除而使药效减弱。肝药酶抑制药如异烟肼、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效加强。肾排泄：利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。反之，酸化尿液可加速碱性药物排泄，减慢酸性药物排泄。水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。3、影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同：服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作用，影响疗效。抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。受体水平的协同与拮抗：许多抗组胺药，酚噻嗪类，三环抗抑郁药类都有抗M胆碱作用，如与阿托品合用可能引起精神错乱，记忆紊乱等，-受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象等。干扰神经递质的转运：三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及其拟似药如酪胺等的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴的中枢降压作用。 第二节机体方面的因素一、年龄1、小儿特别是新生儿与早产儿，各种生理功能，包括自身调节功能尚未充分发育，对药物的反应一般比较敏感。新药批准上市不需要小儿临床治疗资料，缺少小儿的药动学数据，这是主要困难。新生儿体液占体重比例较大，水盐转换率较快；血浆蛋白总量较少，药物血浆蛋白结合率较低；肝肾功能尚未充分发育，药物清除率低，在半岁以内与成人相差很多；小儿的体力与智力都处于迅速发育阶段，易受药物影响等都应引起用药注意，予以充分考虑。2、老人一般以65岁以上为老人。老人实际年龄与其生理年龄并不一致，即老人生理功能衰退的迟早快慢各人不同，因此没有按老人年龄计算用药剂量的公式，也没有绝对的年龄划分界线，老人对药物的吸收变化不大。老人血浆蛋白量较低，体水较少、脂肪较多、故药物血浆蛋白结合率偏低，水溶性药物分布容积较小而脂溶性药物分布容积较大。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，故药物清除率逐年下降，各种药物血浆半衰期都有程度不同的延长，如在肝灭活的地西泮可自常人的2024h延长4倍。二、性别1、妇女月经期不宜服用峻泻药和抗凝药以免盆腔充血月经增多。2、妊娠第一期胎儿器官发育期内应严格禁用反应停（海豹畸形婴儿）已知的致畸药物如锂盐、酒精、华法林、苯妥英及性激素等。3、妊娠晚期及授乳期间还应考虑药物通过胎盘及乳汁对胎儿及婴儿发育的影响，因为胎盘及乳腺对药物都没有屏障作用。4、孕妇本身对药反应也有其特殊情况需要注意，如抗癫痫药物产前宜适当增量，产前还应禁用阿司匹林及影响子宫肌肉收缩的药物。三、遗传异常1.特异体质药物反应多数已从遗传异常表型获得解释，已形成独立的药理学分支遗传药理学。2.遗传异常主要表现在对药物体内转化的异常，可分为快代谢型(EM)及慢代谢型(PM)。前者使药物快速灭活，后者使药物灭活较缓慢，因此影响药物血浆浓度及效应强弱久暂。3.遗传异常只有在受到药物激发时出现异常，故不是遗传性疾病。四、病理情况1、疾病的严重度固然与药效有关，同存其他疾病也会影响药效。2、肝肾功能不足时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可适当延长给药间隔及（或）减少剂量加以解决。神经功能抑制时，如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥，惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。3、意潜在性疾病的影响，如氯丙嗪诱发癫痫，非甾体抗炎药激活溃疡病，氢氯噻嗪加重糖尿病，抗M胆碱药诱发青光眼等。五、心理因素、安慰剂是不具药理活性的剂型（如含乳糖或淀粉的片剂或含盐水的注射剂），对于头痛、心绞痛、手术后痛、感冒咳嗽、神经官能症等能获得30%50%的疗效就是通过心理因素取得的。、安慰剂对心理因素控制的自主神经系统功能影响较大，如血压、心率、胃分泌、呕吐、性功能等。、安慰剂在新药临床研究时双盲对照中极其重要，可用以排除假阳性疗效或假阳性不良反应。安慰剂对任何病人都可能取得阳性效果，因此不能单用安慰剂作出真病或假病（心理病）的鉴别诊断。、医生的任何医疗活动，包括一言一行等服务态度都可能发挥安慰剂作用，要充分利用这一效应。、对于情绪不佳的病人尤应多加注意，氯丙嗪，利血平，肾上腺皮质激素及一些中枢抑制性药物在抑郁病人可能引发悲观厌世倾向，用药时应慎重。六、机体对药物反应的变化在连续用药一段时间后机体对药物的反应可能发生改变：1、致敏反应产生变态反应已如前述。2、快速耐受性药物在短时内反复应用数次后药效递减直至消失。静注麻黄碱三四次后升压反应渐失。3、耐受性连续用药后机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。4、依赖性（习惯性，成瘾性）是指无病情根据的大量长期的自我用药（精神上想再用）。吗啡、可卡因、大麻及其同类药是麻醉药品，滥用危害用药者和社会。苯丙胺类、苯二氮卓类等精神药品。5、耐药性病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。 第三节合理用药1、选择最佳的药物2、制定最佳的治疗方案：包括药物剂量、给药途径、剂型、用药时间及疗程。3、影响药物作用的因素：1）年龄：不同年龄的人在代谢和整体反应功能方面有差异，从而影响药物的效应。老年人的主要器官功能减退和对药物敏感性改变，药典规定60岁以上用药量为成人3/4。婴幼儿药物代谢等功能未发育完全，对药物敏感性不同，如对吗啡敏感而对强心甙耐受。2）性别：月经、妊娠、分娩和哺乳期用药应特别注意其特殊性。3）营养状态和精神因素。4）昼夜节律：如肾上腺皮质激素分泌高峰在清晨，故早上8时给药可以减轻皮质激素引起的肾上腺皮质萎缩。5）病理状态：如肝、肾功能不良使药物的代谢和排泄减慢，t1/2延长。6）药物引起的病态：习惯性、耐受性和成瘾性。7）遗传因素：如葡萄糖6磷酸脱氢酶（D6PD）缺乏者，伯氨喹和磺胺药等易致溶血反应。胆碱受体阻断药掌握阿托品的药理作用、临床应用及主要不良反应。熟悉东莨菪碱和山莨菪碱的药理作用特点。了解合成扩瞳药、解痉药及骨胳肌松弛药的药理作用特点。 第一节 M胆碱受体阻断药阿托品(Atropine)作用竞争性拮抗Ach对M受体的激动作用。1、解除平滑肌痉挛：松驰多种内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的平滑肌松驰作用较显著。作用部位比较：胃肠膀胱胆管、输尿管、支气管。2、抑制腺体分泌：唾液腺.汗腺呼吸道腺体胃腺。3、眼：（与毛果云香碱作用相反）(1)散瞳：阻断虹膜括约肌M受体。(2)眼内压升高：散瞳，虹膜退向四周边缘，前房角变窄，阻碍房水回流。(3)调节麻痹：睫状肌松弛，拉紧悬韧带，使晶状体变扁平，屈光度降低，视近物模糊，视远物清楚.4、心血管系统：(1)心率增加和传导加速：阻断M受体，解除迷走神经对心脏的抑制。迷走神经张力高的青壮年，心率加快作用显著。(2)扩张血管，改善微循环：治疗量对血管和血压无明显影响，大剂量解除小血管痉挛，可能与阻断受体有关。5、中枢神经系统：(1)较大剂量（12mg）可轻度兴奋延脑和大脑。(2)中毒剂量（10mg）,由兴奋转入抑制（昏迷等）应用1、解除平滑肌痉挛：胃肠绞痛膀胱刺激症胆绞痛和肾绞痛（胆、肾绞痛常与镇痛药哌替啶合用）2、抑制腺体分泌：（1）全身麻醉给药；（2）严重盗汗和流涎症；3、眼科：（1）虹膜睫状体炎；（2）检查眼底；（3）验光配镜：使调节麻痹、晶状体固定。现已少用，仅儿童验光时用。4、缓慢型心律失常：窦性心动过缓、窦房阻滞、I、II度房室传导阻滞。5、感染性休克：暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的休克。6、解救有机磷酸酯类中毒。不良反应1、副作用：口干,心悸,视力模糊等。2、过量中毒：幻觉、谵忘、精神错乱、高热、严重时可中枢兴奋转入抑制，昏迷,血压下降,呼吸抑制.中毒解救药:毛果芸香碱，新斯的明，毒扁豆碱。当解救有机磷酸酯类中毒而用阿托品过量时，不宜用新斯的明和毒扁豆碱。山莨菪碱（654，Anisodamine,654-2为人工合成品）作用与阿托品比较1、解除内脏平滑肌和血管痉挛稍弱2、抑制唾液分泌、散瞳1/201/103、中枢兴奋很弱（不易通过血脑屏障）应用1、感染性休克（已取代阿托品作为首选药）：其抗休克机制是：（1）解除微血管痉挛、改善微循环。（2）保护细胞：提高细胞对缺血、缺氧对耐受性；稳定溶酶体体膜，减少溶酶体酶释放，阻止休克因子生成。（3）防止DIC（弥散性血管内凝血）：降低全血比粘度，增加纤溶酶活性，抑制TXA2生成，抑制粒细胞及血小板聚集，使团聚对血细胞解聚。2、胃肠绞痛。3、解救有机磷酸酯类中毒。东莨菪碱（Scopolamine）作用1、外周作用：与阿托品相似，仅作用强弱有所不同。（1）抑制腺体分泌，扩瞳、调节麻痹作用较强。（2）对心血管作用较弱。2、抑制中枢神经系统：镇静、催眠、浅麻醉。作用1、麻醉前给药2、东莨菪碱静脉复合麻醉（中药麻醉）常与氯丙嗪合用3、晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐4、震颤麻痹：与其中枢抗胆碱作用有关5、感染性抗休克和有机磷酸酯类中毒丁溴东莨菪碱作用阻断M受体，大剂量能阻断N2受体。本品与阿托品比较：1、缓解胃肠、胆道及泌尿道平滑肌痉挛作用较强2、对心脏、眼、腺体作用较弱，中枢作用轻微应用1、胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛2、胃、十二指肠、结肠纤维内窥镜检查、气钡低张造影和CT的术前准备，以减少胃肠蠕动。哌仑西平作用选择性地阻断胃粘膜壁细胞上地M1受体，抑制胃酸分泌。对其它器官组织M受体的阻断作用很弱。