病理生理学-第十一章-全身炎症反应综合征与多器官功能障碍

第十一章第十一章全身炎症反应综合征与全身炎症反应综合征与多器官功能障碍多器官功能障碍（SIRS and MODS）中南大学病理生理学教研室中南大学病理生理学教研室张华莉张华莉 Heat Redness Swelling Pain Loss Of Func.慢性炎症慢性炎症蔓延扩散蔓延扩散急性炎症急性炎症痊愈痊愈Injury女，女，3636岁，因烧伤入院，烧伤面积达岁，因烧伤入院，烧伤面积达85%85%（IIIIII度占度占60%60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时），并有严重呼吸道烧伤。入院时表情淡漠，呼吸困难，血压表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg75/55mmHg。入院。入院后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情好转。入院第好转。入院第2828天发生创面感染（绿脓天发生创面感染（绿脓 杆菌），杆菌），血压降至血压降至70/50mmHg70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽，出现少尿甚至无尿，虽经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。临床病例临床病例 指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除，反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。1.1.败血症败血症（sepsis）.多器官功能障碍综合征多器官功能障碍综合征 multiple organ dysfunction syndrome,MODS 在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病时或在其复苏后，同时或相继出现时或在其复苏后，同时或相继出现两个两个或或两个以上两个以上原无功能障碍原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定的器官损害，以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征，称为必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。是指是指感染感染或或非感染非感染因素作用于机体而引起的一因素作用于机体而引起的一种种难以控制难以控制的的全身性瀑布式全身性瀑布式炎症反应综合征。炎症反应综合征。败血症败血症（sepsis）指由感染引起的全身炎症反应综合症。指由感染引起的全身炎症反应综合症。(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)SIRS with a presumed or confirmed infectious processBacteremiaMODSThe presence of altered organ function in an acutely ill patient such that homeostasis cannot be maintained without interventionDeathSepsis with 1 sign of organ failureCardiovascular (refractory hypotension)RenalRespiratoryHepaticHematologicCNSMetabolic acidosis感染、败血症、之间的关系感染、败血症、之间的关系4.19914.1991年年ACCP/SCCMACCP/SCCM公布的公布的SIRSSIRS临床诊断标准临床诊断标准 指标指标 诊断标准诊断标准体温体温38 38 或或36 9090次次/min/min呼吸呼吸2020次次/min/min或高通气使或高通气使PaCOPaCO2 232 12,000/mmWBC 12,000/mm 或或 4,000/mm10%WBC10%耗氧量、通气量增加、耗氧量、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以及增多、负氮平衡以及高乳酸血症等高乳酸血症等 高心输出量高心输出量低外周血管阻力低外周血管阻力 多种炎症介质的多种炎症介质的失控性释放失控性释放 主要临床特征：主要临床特征：5.SIRS5.SIRS的分期的分期(2)(2)有限性全身炎症反应阶段有限性全身炎症反应阶段(3)SIRS/CARS(3)SIRS/CARS失衡阶段失衡阶段 杀死细菌，中和毒杀死细菌，中和毒素，清除坏死细胞，素，清除坏死细胞，促进组织恢复促进组织恢复 促炎和抗炎两种促炎和抗炎两种力量基本持平，力量基本持平，促炎稍占上风促炎稍占上风 代偿性抗炎反应综合征代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS）指创伤、休克和感染等因素作用于机体指创伤、休克和感染等因素作用于机体时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎反应综合征。反应综合征。Initial insultBacteria.ViraltraumaLocal Pro-inflammatory response Local Anti-inflammatory responseSystemic spillover of pro-inflammatory mediatorsSystemic spillover of anti-inflammatory mediators Systemic Reaction SIRS (pro-inflammatory)CARS(anti-inflammatory)Homeostasis SIRS&CARS balanced Cardiovascular compromise （shock）SIRS predominates Apoptosis (cell death)SIRS predominates Organ dysfunction SIRSpredominates Suppression of the immune system CARS predominates病因病因始动环节始动环节发病机制发病机制细菌细菌其他其他真菌真菌寄生虫寄生虫病毒病毒其他其他胰腺炎胰腺炎外伤外伤烧伤烧伤感染感染败血症败血症SIRS二二 、始动环节、始动环节1.1.内毒素的全面启动作用内毒素的全面启动作用CD14TLR4MyD88IRAKTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1单核巨噬细胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBPLBPLPS2.2.器官血流量减少和再灌注损伤器官血流量减少和再灌注损伤创伤、失血、休克创伤、失血、休克器官血流减少器官血流减少组织缺血缺氧组织缺血缺氧器官组织损伤器官组织损伤复苏复苏血液再灌注血液再灌注炎症介质炎症介质3.3.肠屏障功能受损及肠细菌移位肠屏障功能受损及肠细菌移位细菌移位细菌移位（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血 1.1.炎症细胞激活炎症细胞激活(activation of inflammatory cells)(activation of inflammatory cells)三、发病机制三、发病机制 中性白细胞、单核中性白细胞、单核-吞噬细胞、血小板、内皮细胞吞噬细胞、血小板、内皮细胞细胞变形、脱颗粒细胞变形、脱颗粒分泌炎症介质分泌炎症介质表达粘附分子表达粘附分子炎症细胞激活炎症细胞激活2.2.炎症介质泛滥炎症介质泛滥 来源于细胞和血浆来源于细胞和血浆 通过受体介导发挥作用通过受体介导发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力有潜在的致损伤能力 炎症介质的特点炎症介质的特点:在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症炎症介质介质(inflammatory mediators)。炎症介质的种类炎症介质的种类(1)(1)细胞因子泛滥细胞因子泛滥 细胞因子细胞因子(cytokine)(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。伤愈合等小分子多肽的统称。细胞因子按其功能分类细胞因子按其功能分类 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 白细胞介素白细胞介素 干扰素干扰素 集落刺激因子集落刺激因子 转化生长因子转化生长因子-家族家族 趋化因子趋化因子 Tumor Necrosis Factor,TNFaP.BrunsP.Bruns 细胞来源细胞来源:各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等 启动瀑布式炎症级联反应启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢参与创伤后的高代谢TNFa启动瀑布式炎症级联反应启动瀑布式炎症级联反应Complex IIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivation of NF BMAPKNucleusPNF BCREBAP-1促进炎症介促进炎症介质的生成质的生成IntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDcPLA2=Ca+dependent cytosollic phospholipase A2cPLA2Activation of花生四烯酸花生四烯酸 PhosphatidylcholincPLA2前列腺素类前列腺素类白三烯类白三烯类二十烷类二十烷类敏感的受体敏感的受体Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species(ROS)破坏线粒体膜破坏线粒体膜TNFaTNFa参与组织细胞损伤参与组织细胞损伤 白介素白介素1 1（interleukin 1,IL-1)干扰素干扰素(interferon,IFN),IFN)19571957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可 干扰另一种病毒的感染和复制干扰另一种病毒的感染和复制 单核细胞分泌单核细胞分泌 IFN IFN 成纤维细胞分泌成纤维细胞分泌 IFN IFN 活化活化T T细胞细胞/NK/NK细胞分泌细胞分泌IFN IFN (II (II 型型)激活巨噬细胞、中性粒细胞、激活巨噬细胞、中性粒细胞、NKNK细胞和血管内皮细胞细胞和血管内皮细胞抑制病毒复制抑制病毒复制抑制细胞增生抑制细胞增生参与免疫调节参与免疫调节抗肿瘤抗肿瘤(I(I型型)其他的细胞因子其他的细胞因子细胞因子泛滥的机制细胞因子泛滥的机制炎症介质的种类炎症介质的种类花生四烯酸花生四烯酸白三烯类白三烯类环加氧酶环加氧酶5-5-脂加氧酶脂加氧酶前列腺素类前列腺素类血栓烷类血栓烷类Cell DamageCell Membrane Phospholipids（2 2）脂类炎症介质泛滥）脂类炎症介质泛滥活化活化PMNPMN平滑肌收缩平滑肌收缩促进血小板聚集促进血小板聚集血管收缩血管收缩血管扩张血管扩张血管壁通透性增加血管壁通透性增加血小板活化因子血小板活化因子 (platelet activating factor,PAF)(platelet activating factor,PAF)Modified phospholipidModified phospholipid(C12-C18 fatty acid)(C12-C18 fatty acid)由多种细胞产生由多种细胞产生 活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化血小板，引起血小板粘附、聚集；活化和巨噬细胞分泌细胞因子；活化和巨噬细胞分泌细胞因子；增加血管的通透性。增加血管的通透性。炎症介质的种类炎症介质的种类内皮损害内皮损害血管阻塞血管阻塞缺血缺血水肿出血水肿出血血栓形成血栓形成抗黏附分子单抗抗黏附分子单抗黏附黏附聚集聚集炎症炎症刺激刺激中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制（3 3）粘附分子类表达增多）粘附分子类表达增多炎症介质的种类炎症介质的种类（4 4）氧自由基与）氧自由基与NONO次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤+H+H2 2OO2 2+O O 2 2 尿酸尿酸+H+H2 2OO2 2+O +O 2 2 O2O2黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶细胞结构和功能损伤细胞结构和功能损伤炎症介质的种类炎症介质的种类C3a C5aPMN（5 5）血浆源性炎症介质大量活化）血浆源性炎症介质大量活化内毒素内毒素内皮细胞内皮细胞靶细胞靶细胞氧自由基氧自由基溶酶体酶溶酶体酶肥大细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞组胺组胺扩张血管扩张血管增加血管通透性增加血管通透性血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤组织损伤组织损伤内、外源性凝血途径激活内、外源性凝血途径激活凝血酶凝血酶 广泛的微血栓形成，广泛的微血栓形成，器官微循环障碍器官微循环障碍（二）促炎介质（二）促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎介质平衡失调创伤、感染、休克、烧伤等创伤、感染、休克、烧伤等细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化局限炎症局限炎症足够的免疫反应足够的免疫反应全身过度反应全身过度反应炎症控制炎症控制炎性细胞因子失控性释放炎性细胞因子失控性释放组织、器官损伤组织、器官损伤MODS其他激发因素其他激发因素SIRS/CARSBone Bone 提出促炎与抗炎介质平衡失调学说提出促炎与抗炎介质平衡失调学说 Tilney(1973)sequential system failure(序贯性系统衰竭序贯性系统衰竭）Eiseman(1976)multiple organ failure（MOF）Border(1976)multiple system organ failure （MSOFMSOF）Demling（1988）创伤后多系统器官衰竭创伤后多系统器官衰竭 ACCP/SCCM(1991)MOF MODS 4th International Shock Congress(1999,费城）费城）MODS=SIRS?赞成派赞成派（John Marshall)怀疑派怀疑派（Arthus Baue)SIRS MODS MOF sick sicker very sick SIRS是一个过程，是一个过程，MODS是它的结局是它的结局,MODS 发生的本质是发生的本质是SIRS.二、分型二、分型1.1.单相速发型（原发性）：原始损伤直接引起。单相速发型（原发性）：原始损伤直接引起。创伤、休克创伤、休克迅速迅速 2.2.双相迟发型（继发性）：双相迟发型（继发性）：并非损伤直接引起，并非损伤直接引起，主要是机体异常反应的结果。主要是机体异常反应的结果。创伤、休克创伤、休克缓解期缓解期SIRSCARSMODSMODSMODS MODS区别于其它器官衰竭的临床特点区别于其它器官衰竭的临床特点 MODS患者发病前器官功能良好。患者发病前器官功能良好。衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官。衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官。从最初打击到远隔器官功能障碍有几天的间隔。从最初打击到远隔器官功能障碍有几天的间隔。MODS病情发展迅速，死亡率高。病情发展迅速，死亡率高。除非到终末期，除非到终末期，MODS可以逆转，治愈后功能可以逆转，治愈后功能 完全恢复。完全恢复。三、机体主要器官的功能和代谢障碍三、机体主要器官的功能和代谢障碍肝肝肾肾系统器官衰竭的发生率系统器官衰竭的发生率衰竭器官数目衰竭器官数目急症外科急症外科脾创伤脾创伤拟杆菌属脓毒症拟杆菌属脓毒症腹内脓肿腹内脓肿2 2个个60%60%41%41%67%67%63%63%3 3个个85%85%59%59%80%80%79%79%4 4个个100%100%100%100%100%100%100%100%553553例例MSOFMSOF衰竭器官的数目与死亡率的关系衰竭器官的数目与死亡率的关系（一）肺功能不全（一）肺功能不全(respiratory insufficiency)发生急性呼吸窘迫综合征发生急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)进行性呼吸困难和紫绀进行性呼吸困难和紫绀 PaO250mmHg34.2mol/LALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的在正常值上限的 2 2倍以上倍以上（二）肝功能不全（二）肝功能不全 (hepatic insufficiency)原因：原因：各种病因引起肝血流量减少各种病因引起肝血流量减少肝库普弗细胞释放炎症介质肝库普弗细胞释放炎症介质 血清肌酐血清肌酐177mol/L 血清尿素氮血清尿素氮18mmol/L（三）肾功能不全（三）肾功能不全 (renal insufficiency)原因：原因：肾血液灌注减少肾血液灌注减少循环中毒素的损伤作用循环中毒素的损伤作用发生应激性溃疡发生应激性溃疡溃疡出血溃疡出血600ml/24h（四）胃肠道功能不全（四）胃肠道功能不全突然发生低血压突然发生低血压心指数心指数2L/min.m2对正性肌力药物不起反应对正性肌力药物不起反应（五）心功能不全（五）心功能不全血小板血小板50109/L凝血酶原时间延长为正常值的凝血酶原时间延长为正常值的2 2倍以上倍以上纤维蛋白原纤维蛋白原200mg/dl血中出现血中出现FDP（六）凝血系统功能障碍（六）凝血系统功能障碍 （七）免疫系统功能障碍（七）免疫系统功能障碍 MODS早期早期,免疫系统被激活免疫系统被激活 MODS晚期晚期,免疫系统处于抑制状态免疫系统处于抑制状态 高分解代谢：高耗氧量、高血糖症、负氮平衡高分解代谢：高耗氧量、高血糖症、负氮平衡 组织氧债增大组织氧债增大 机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差称为氧债。机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差称为氧债。组织摄取氧障碍组织摄取氧障碍 组织利用氧组织利用氧障碍障碍（八）代谢障碍（八）代谢障碍（九）中枢神经系统功能障碍（九）中枢神经系统功能障碍 蛋白质分解产生的氨基酸中，支链氨基酸蛋白质分解产生的氨基酸中，支链氨基酸较少，芳香族及含硫氨基酸较多。较少，芳香族及含硫氨基酸较多。病死率病死率败血症败血症休克休克53-63%20-53%重度败血症重度败血症750,000750,0007-17%败血症败血症 2,000,0002,000,000发病率发病率防治原则防治原则 选择性消化道去污染法选择性消化道去污染法（SDD）“Death by Cytokine Storm”IL-1-RA3189835%31%Antibradykinin275536%39%Anti-PAF287050%45%Anti-TNF8413241%40%Soluble TNR268838%40%NSAIDs351440%37%Steroids9126735%39%All studies 3312,03438%38%Mortality No.of TrialsTotal Patients PlaceboTherapyCytokines:The web with no spiderAnti-TNFObstructing the Sepsis Cascade:Attack Multiple hubs.Drug Companies will have to co-operate!Anti-NFkBAnti-HMG1THE END