《透析病人的贫血》PPT课件.ppt

透析病人的贫血 北京大学第三医院 肾内科 付纲 在终末期肾病（ ESRD）时，患者血红蛋白 水平与死亡风险之间有显著的相关性。 血红蛋白水平的增加导致生活质量，锻炼能 力，认知功能，性功能，免疫反应，营养， 睡眠模式等方面均有明显改善。 心脏状况也可以改善：左心室肥厚及扩张减 轻，心输出量减少，心绞痛发作减少。 贫血的原因 主要是因为 EPO的相对缺乏。 血浆 EPO水平通常在正常范围内（ 6- 30mu/ml），但是并未能增加到在其他严重 贫血时所达到水平 （ 100mu/ml）。这是因 为减少的肾组织不能对贫血时的缺氧刺激物 产生应答。 贫血通常发生在 GFR 35ml/min时，且随着 GFR下降而加重。 其他的原因 红细胞寿命缩短 尿毒症及红细胞生成抑制因子的存在（尤其在感染及炎症条 件下） 铁缺乏 铁负荷过重 叶酸或维生素 B12缺乏 甲状腺功能低下 甲状旁腺功能亢进性纤维性骨炎 活动性失血（血透、胃肠道出血） 溶血 男性： Hb 120g/l 女性： Hb 110g/l 症状及体征 最常见是乏力和呼吸困难 头晕，睡眠障碍，畏寒及头痛等 严重贫血时心输出量增加明显，可出现心悸， 体力下降以及左心室肥厚。 皮肤粘膜苍白 肾性贫血治疗的益处（一） 对预后的影响 透析患者的病死率是普通人群的 3.5倍，最常见的死 因是心血管疾病，贫血与高血压是独立的危险因 素。 美国 1993年研究： 21899例 HD患者 Hb8g/dL的患者比 Hb10 11g/dL的患者死亡高 2倍。 JASN 8： 1921-1929， 1997 当 Hct提高到 33-36%时，病死率，住院率与住院天 数进一步下降。 肾性贫血治疗的益处（二） 输血相关的并发症降低 Transfusion reactions Viral infection Iron overload Immune sensitization 肾性贫血治疗的益处（三） 改善生活质量 不同的评价方法，如 Karnofsky积分、 SF-36 值与 SIP，已经证实 rHuEPO治疗的 ESRD患 者生活质量与功能状况的改善。患者感到不 疲乏，他们的运动能力增加，瘙痒、性功能 与腿痉挛可改善 肾性贫血治疗的益处（四） 左心室肥厚的逆转 左心室可以通过肥厚而对贫血进行代偿 ， 这种改 变可导致心脏发病率与死亡的危险性增加 。 在开始 EPO治疗的 3个月内 ， 通过超声心动图检查可证实 左心室肥厚的逆转 。 此外 ， 运动中缺血性心电图改 变也明显好转 。 肾性贫血治疗的益处（五） 认识功能 rHuEPO治疗后，生理水平（机体诱发电位反应时 间）与临床水平（认识功能试验）的认识功能均改 善。患者感到注意力集中 。 肾性贫血治疗的益处（六） 止血功能改善 ESRD患者当血球压积 30%时 ， 通常伴出血时间延长 ， rHuEPO治疗后 ， 贫血纠正后 ， 这种状况改善 ， 血清 纤维蛋白原与 因子浓度增加 ， 血小板聚集功能改 善 。 肾性贫血治疗的益处（七） 对免疫功能的影响 (1)增加血透患者 T淋巴细胞对有丝分裂原的反应 。 (2)一定程度上改善多形核白细胞的吞噬功能 。 (3)可以直接或通过 TH介导来刺激 B淋巴细胞使抗 体产生增加 。 (4)通过改善肾性贫血而提高 NK细胞的活性 , 自 然杀伤细胞数目增加 。 (5)可增强免疫调节 ， 但机制不清 。 贫血的处理 促红细胞生成的制剂： rHuEPO及 Darbepoietin（半衰期比 rHuEPO 大约长三倍） Hb2mg/dl？ Hb11 g/dl？ ； Hb33%增加 2.9倍 透析病人当贫血部分纠正后， LVH部分缓 解 （ Hgb6.30.811.41.5g/dl) 设定 EPO治疗 目标的研究依据 透析病人 Hct/Hgb上升至 30-36%及 10- 12g/dl以上，生活质量改善 完全纠正贫血可能增高脑血管发生率 正常 Hb/HCT试验 1233患者，均有缺血性心脏病或充血性心衰 618人治疗 HCT 42 615人对照 HCT 30 3年 终点 死亡或第一次非致死性心梗 正常 Hb/HCT试验结果 29个月提前结束 治疗组死亡 183人， 19人非致死性心梗 对照组死亡 150人， 14人非致死性心梗 哪些患者需要高 HB/HCT 透析前患者已存在 LVH 年轻人 体力活动量大 无缺血性心脏病的证据 使用 EPO使 HB/HCT正常的坏处 血透通路失败率增加 原已存在心脏病者病死率增加 铁负荷增加 EPO剂量增加 51%至 3倍 医药费用增加 红细胞生成素的应用（三） 使用 rHuEPO治疗过程中的剂量调整 如经治疗 4周，血红细胞压积（ Hct）的上升幅度小于 0.02，或血红蛋白（ Hb）增加少于 10g/L，则需增加 EPO剂量 50% 如果 2周内 Hct上升幅度超过 0.04，或 Hb上升超过 15g/L,EPO应减量 25%。 EPO用至终点范围后，就需开始减量，减量方法同上。 4周调整一次剂量，在维持终点范围的前提下，直至减 到能用最小剂量的 EPO为止，维持剂量个体化 红细胞生成素的应用（三） 如何从静脉用 EPO转变为皮下注射 对于 Hgb/Hct未达标的血透患者，从静脉推注 转变为皮下注射时，保持原每周总量不变， 分 2-3次使用 对于 Hgb/Hct达标的血透患者，使用原每周总 量的三分之二 红细胞生成素的应用（三） 如何从皮下用 EPO转变为静脉注射 不能耐受皮下注射 EPO治疗者 静脉注射 EPO的用量应比皮下注射的用量多 50%， 或给予 120-180u/Kg/W，分 3次给药 红细胞生成素的应用（四） EPO反应不足 原因：最常见的原因是铁缺乏 。 其他原因有： l 感染 /炎症 l 慢性失血 l 继发性甲状旁腺功能亢进致纤维性 骨炎 l 铝中毒 l 叶酸或维生素 B12缺乏 l 多发性骨髓瘤 l 营养不良 l 溶血 ACEI 红细胞生成素的应用（五） 与 rHuEPO治疗相关的可能的副作用 EPO的可能副作用有：高血压 、 血栓形成 、 偶会发 生癫痫 。 严格控制 Hct或 Hb上升速度和终点水平 ， 可减少甚至避免 EPO的副作用 。 l 高血压 l 癫痫有癫痫样发作 l 高凝 l 对 KT/V的影响 高钾血症 EPO升高血压的可能机制 全血粘滞度 总外周血管阻力 血管内皮细胞释放内皮素 NO产物相对衰竭 血管平滑肌细胞的胞浆 Ca2+ 血小板 游离 Ca2+ 直接缩血管作用 红细胞生成素的应用（六） 关于抗 EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血 1993年 Bergrem H报告了首例应用 rHuEPO治疗过程 中出现 EPO抗体 。 1998年以来陆续有应用 rHuEPO出 现纯红细胞再生障碍性贫血的报道 ， 国内也发现类似 的病例 。 表现为严重的进行性贫血 ， 伴网织红细胞显 著减少或缺如 ， 外周血白细胞和血小板数正常 。 骨髓 幼红细胞系列显著减少 ， 甚至缺如 ， 而粒细胞和巨核 细胞系正常 。 EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的 形 成 。 因此在应用 rHuEPO治疗过程中突然出现进 行性贫血 ， 应警惕抗 EPO抗体导致的纯红细胞再生障 碍性贫血 ， 可行骨穿及用 ELISA方法测定血清抗体明 确诊断 。 体内抗体产生机制 （促红素） 在本文所描述的病例中，抗促红素抗体的产生最可行的解释 是由 epoetin治疗引起的 。 N Engl J Med 2002; 346:469-475 B B B EPO 抗 EPO抗体 Y Y Y 骨髓红系干细胞 促红素抗体产生及红系损伤可能机制 产生的促红素中和抗体可以使红系干细胞受损，抑制 红细胞发生。 促红素抗体的产生的原因 促红素产品的配方 产品生产质量的控制 产品要求的储存条件是否被遵守 注射途径 其它影响免疫性的因素 用药途径 s.c. i.m. i.v. local 药品是否有免疫原性 如果药品有免疫原性，用药途径有 些可以增加它的免疫原性 病人的遗传背景 MHC? 血友病 其它未知因素 铁剂治疗 机体铁状况的评价 绝对铁缺乏与相对铁缺乏 补铁治疗 铁储备的评估 功能性铁缺乏和绝对铁缺乏是贫血的重要原 因 对 ESRD的病人来说，具有“正常”水平的 铁储备是不够的，患者需要高的铁储备以最 大限度的利用外源性 EPO，从而维持令人满 意的 HCT水平。 铁缺乏的依据 低的血清铁以及正常或者升高的铁结合力 低的转铁蛋白饱和度（ 16%-20%）：标志着能够结 合并进入 Hb的可利用铁的量。饱和度 %=血清铁 /TIBC*100，应维持在 20%。 血清铁蛋白 100ng/ml:急性期蛋白，对于应用 EPO 的患者来说，血清铁蛋白 150ng/ml时不充分的， 150-400ng/ml可能不够（除非 Hb处于很好的维持阶 段）； 400-1000ng/ml说明铁储备充分； 1000ng/ml提示铁超负荷。 EPO治疗的患者中，超过 50%的患者存在铁缺乏。 两个概念 绝对铁缺乏： SF100ng/ml， TSAT 200mg元素铁，分 2-3次服用 儿童： 2-3mg/kg/d 制剂 硫酸亚铁（含 20%元素铁） 葡萄糖酸亚铁（含 12%元素铁） 琥柏酸亚铁（含 33%元素铁） 口服补铁注意事项 在空腹或无其他药物时吸收最好 胃酸缺乏或应用 H2阻断剂减少铁的吸收 对于口服铁剂不能达到足够的铁储存指 标，或不能耐受其引起的胃肠道副作用， 或存在严重铁缺乏的患者，应胃肠道外 途径补铁 K/DOQI 血液透析病人试用口服补铁治疗是可以的， 但是很难保持 SF100ng/ml， TSAT 20%和 Hb在 11-12g/dl， Hct33-36%。多数血透患者 需给予静脉补铁 常规使用小剂量静脉补铁比口服补铁能更好 预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于 血液透析的患者 静脉注射铁剂 右旋糖苷铁 葡萄糖酸铁 蔗糖铁 静脉铁剂的预计补充量 总剂量为 体重 X(Hb目标值 -Hb实际值 )X0.24+铁储存量 Hb目标值为 150g/L，储存铁量为 500mg，体重 小于 35kg者，储存铁量按 15mg/kg计算。 0.24=0.0034X0.07X1000(Hb中铁含量为 0.34%), 血容量约占体重的 7% 静脉 右旋糖苷铁 试验剂量： 25mg的右旋糖苷铁 +50ml生理盐 水，透析结束时静点（ 5分钟） 治疗剂量： 100mg或 150mg的右旋糖苷铁 +100ml生理盐水静点， 200mg或 250mg的右 旋糖苷铁 +200ml生理盐水静点，透析结束时 （ 30分钟） 剂量调整 右旋糖苷铁，每次血液透析时静脉滴注 100 mg， 共 10次 一疗程结束停药两周后复查 HCT， Hgb， TSAT及 血清铁蛋白。如 TSAT仍 0.20和或血清铁蛋白仍 100ng/ml ，再给一个疗程的静脉铁剂 一旦 TSAT 0.20，血清铁蛋白 100ng/ml ，再 静脉补铁 50 100 mg，每周 1次共 10周。 剂量调整 如果病人的 TSAT0.50，血清铁蛋白 800ng/ml ， 则大多数病人可以达标。达到此目标后，停用静脉 补铁可长达 3个月之久，然后再测 TSAT及血清铁蛋 白，如果分别 0.50和 800ng/ml ，可以用 1/2 1/3的剂量继续静脉补铁。如果 HCT， TSAT和血清 铁蛋白都已达标，也可以每周静脉补铁 25 100 mg 的维持剂量。补充足够铁剂后， rHuEPO的剂量还 可以减少。 非透析的肾性贫血患者及腹膜透析患者使用 口腹铁剂不能保持足够的铁储存，可以在使 用 25mg试验剂量后行单剂量静脉给药 （ 500-1000mg ），并在需要时重复使用 蔗糖铁（ Ferrlecit） 使用 100-200mg耐受性良好 200mg稀释于 100ml 0.9%生理盐水中 ,透析 后 2小时 ,30分钟内滴完 每次使用先用剂量的 10%(20mg铁 ,11ml稀释 液 )在 15分钟内滴完 ,无过敏反应 ,余下剂 量 30分钟内滴完 葡萄糖醛酸铁（ Venofer） 5ml中含有 62.5mg元素铁 62.5mg稀释于 50ml盐水中 ,5-10分钟内滴入 125mg稀释于 100ml盐水中 ,5-10分钟内滴入 铁状况的检测 开始 EPO治疗和为达到 Hb/Hct目标而增 加 EPO剂量时 1. 未接受静脉铁剂治疗的患者应每月检测血清 铁蛋白及转铁蛋白饱和度 2. 接受静脉铁剂治疗的患者至少每三个月检测 一次，直到达到 Hb/Hct目标 达到 Hb/Hct目标的患者，至少每三个月 检测一次 慢性肾脏病未 接受 EPO治疗的患者，应 每 3-6个月检测一次 静脉铁剂治疗时铁参数检测标本的采 集时间 如果一次静脉铁剂的剂量 100mg，血清铁参 数的测定应该在停用铁剂 2周后 如果一次静脉铁剂的剂量 200-500mg，血清 铁参数的测定应该在停用铁剂至少 7天后 如果每周剂量 100-125mg，不需要停用铁剂 副作用 过敏样反应（气短，喘鸣和低血压）发生率 约为 0.65%，多在用葡萄糖酸铁静脉滴注数 分钟内发生。用肾上腺素，苯海拉明和（或） 肾上腺皮质激素可即刻生效。迟发反应有关 节痛和肌肉痛，呈剂量依赖性，剂量 100mg时很少发生。 高铁蛋白和低转铁蛋白饱和度 患者的血清铁蛋白水平很高（通常 1000ng/ml） ,但是转铁蛋白饱和度低，如进 一步补铁会引起铁负荷过重。这些患者可静 脉用维生素 C（ 300mg,每周三次）来增加 Hb 及减少 EPO的需要量。然而，他们也可能存 在铁缺乏，进一步补铁可产生应答。 CRP是 一重要指标，其水平升高提示高铁蛋白是一 种炎症反应。 其他治疗 1. 雄性激素治疗 关于雄性激素能否提高红细胞生成素反应的 研究尚无结论性意见，加上考虑到它的副作 用，限制了它的应用。 其他治疗 2. 输血 指征：贫血程度重并已有因贫血而导致的明显症状 和体征 ， 如患者因急性失血而导致的血液动力学不 稳定 。 存在慢性失血的促红细胞生成素抵抗的患者 。 有贫血性心力衰竭 、 心绞痛发作或消化道及脑出血 者给予输血 ， 最好选用新鲜血液制备的浓缩红细胞 。 每次输血量不宜过多 ， 过量输血可抑制促红细胞生 成素分泌 ， 使红细胞生成减少 其他治疗 3. 左旋肉碱： 左旋肉碱是长链脂肪酸进入线粒体进行 -氧化所 必需的一种物质。肉碱缺乏可以导致正常红细胞脆 性增加，红细胞寿命缩短。左旋肉碱并用 r-HuEPO 可显著提高 Hb、 Hct水平，纠正尿毒症贫血。这可 能是由于左旋肉碱减少了红细胞长链酰基肉碱的积 聚，改变了红细胞膜的脂质成分，增加红细胞对不 同类型应激的抵抗，降低了红细胞的脆性，最终延 长了红细胞寿命。同时左旋肉碱通过对骨髓红系祖 细胞的作用，提高了 r-HuEPO的疗效。左旋肉碱对 血透患者的贫血有改善作用，可减少 r-HuEPO的需 求及其副作用，降低治疗费用。 谢 谢