医学免疫学第十七章超敏反应

第十七章超敏反应 Hypersensitivity,超敏反应的概念,第十七章 超敏反应,超敏反应(Hypersensitivity) 指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。,超敏反应的分类,第十九章 超敏反应,Gell-Coombs 分类法 (1963),I 型超敏反应 II型超敏反应 III型超敏反应 IV型超敏反应,- 速发型 - 细胞毒型 - 免疫复合物型 - 迟发型,又称为 过敏反应 （anaphylaxis）,第一节 I 型超敏反应,是由致敏机体再次接触相同抗原（变应原）时所引起的超敏反应。主要由特异性IgE抗体产生，可发生于局部，亦可发生于全身。,第一节 I 型超敏反应,反应发生快，消退也快； 通常表现为生理功能紊乱，而不发生 严重组织细胞损伤； 具有明显个体差异和遗传倾向； -特应性素质个体（过敏性体质）。,主要特点,第一节 I 型超敏反应,(一) 变应原 （allergens）,能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。,道尔顿 质量单位, 等于一氧原子质量的十六分之一, 约为1.6510-24克; 一克约为61023道尔顿,10KD70KD,一、参与型超敏反应的主要成分,第一节 I 型超敏反应,(一) 变应原 （allergens）,1、吸入性变应原,2、食物变应原,3、药物变应原,能够选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答，引起速发型变态反应的抗原物质。,一、参与型超敏反应的主要成分,4、酶类物质,第一节 I 型超敏反应,(一) 变应原及其特征,1、吸入性变应原,植物花粉,屋尘,动物蛋白,一、参与型超敏反应的主要成分,第一节 I 型超敏反应,植物花粉,-过敏性哮喘 变应性鼻炎,第一节 I 型超敏反应,植物花粉,欧美地区和日本： 豚草,“植物杀手”，又有“生态系统的癌细胞”,第一节 I 型超敏反应,植物花粉,欧美地区和日本： 豚草,我国：法国梧桐、扬树、枫树、柏树、 蒿草、杂草花粉等,花粉病有区域性和季节性,第一节 I 型超敏反应,屋 尘,-过敏性哮喘 变应性鼻炎,霉菌孢子 螨类 蟑螂 生活垃圾,第一节 I 型超敏反应,屋 尘,螨类：,尘螨是一种8条腿的生物，与蜘蛛同属一族，大小在0.1-0.3mm 之间；分布广泛、遍布世界各地；尘螨有100多种，与人类过敏关系最大的螨是户尘螨和粉尘螨，体积小、重量轻，可在空气中到处飘散。,第一节 I 型超敏反应,屋 尘,-过敏性哮喘 变应性鼻炎,三怕,扫床,买粮,叠被,第一节 I 型超敏反应,动物蛋白质成分,猫、狗的唾液和皮屑 抗血清,第一节 I 型超敏反应,(一) 变应原及其特征,1、吸入性变应原,2、食物变应原,3、药物变应原,一、参与型超敏反应的主要成分,4、酶类物质,第一节 I 型超敏反应,食物变应原,蛋白质含量高的食物：牛奶、鸡蛋 海产类食物：鱼、虾、蟹、海贝 含有真菌的食物：蘑菇 食物添加剂、防腐剂、保鲜剂等 水果蔬菜：苹果、西红柿等,第一节 I 型超敏反应,(一) 变应原及其特征,1、吸入性变应原,2、食物变应原,3、药物变应原,一、参与型超敏反应的主要成分,4、酶类物质,第一节 I 型超敏反应,药物变应原,青霉素 链霉素 普鲁卡因 有机碘,-经口服、注射或吸入等途径引起过敏症,第一节 I 型超敏反应,酶类变应原,半胱氨酸蛋白 枯草菌溶素,一、参与物质,(二),1、IgE的产生部位：,正常人血清IgE含量：0.1-9mg / L 特应性个体血清IgE含量： 比正常人高1000-10000倍,鼻咽、扁桃体、气管、胃肠道粘膜固有层淋巴组织中的B细胞产生。,分解速率最高、合成率最低，存活期最短,IgE及其受体,2、 IgE 的生物学特性：,-具有牢固的亲细胞性 肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有IgE的Fc受体-FceR。,一、参与物质,3、IgE受体FceR： FceRI- 高亲和力受体,(二)IgE及其受体,一、参与物质,FceRII-低亲和力受体 表达于B细胞、活化T细胞等,3、FceR： FceRI- 高亲和力受体 表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面 激活细胞释放生物学活性物质,(三) 肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其高亲和性Fc受体,一、参与物质,(三) 肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,1、来源和分布： 均来自骨髓髓样干细胞。 肥大细胞分为两种类型： 结缔组织肥大细胞-分布于皮下小血管周围； 粘膜肥大细胞-分布于粘膜下层。 嗜碱性粒细胞-分布于外周血中，可被招募到 变态反应部位发挥作用。,一、参与物质,2、特性： 肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和性FceRI，胞质内含有类似的嗜碱性颗粒，被变应原激活后，释放的生物活性介质也大致相同。,皮肤、粘膜、结缔组织的微血管周围及内脏器官包膜中,(三) 肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,一、参与物质,(四) 嗜酸性粒细胞,主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜组织中，在血循环中仅有少量存在。,炎症反应： LTs，PAF，碱性蛋白，嗜酸性粒细胞过氧化物酶，胶原酶,一、参与物质,负性调节：释放组胺酶，芳基硫酸酯酶，磷酸酯酶D,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,第一节 I 型超敏反应,致敏阶段,激发阶段,初次接触抗原,再次接触抗原,效应阶段,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,变应原刺激机体产生特异性IgE,（一）致敏阶段,IgE固定于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面,致敏机体不表现临床症状，长期不接触过敏原，致敏状态可以逐渐消除。,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,多价变应原再次进入机体,（二）激发阶段,多价变应原与致敏靶细胞表面吸附的IgE结合，使FceRI交联，启动活化信号，通过受体的g链引发信号转导，活化胞内酶，钙离子内流导致细胞脱颗粒和新介质的合成。,1、组胺（histamine）： 扩张血管、平滑肌收缩、腺体分泌增加。,2、激肽原酶（kinnogenase）：作用于血浆中的激肽原，使之转变成缓激肽和其它激肽类物质，使平滑肌收缩、支气管痉挛、毛细血管扩张、通透性增强、刺激痛觉神经纤维产生痛觉。,3、类胰蛋白酶（tryptase）：具有C3转化酶活性，可分解C3形成过敏毒素C3a。主要参与延缓相反应。,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,1、白三烯（LTs）：强烈持久的平滑肌收缩,2、PGD2：血管扩张、平滑肌收缩,3、血小板活化因子（PAF）：聚集活化血小板，引起小血栓释放胺类介质,4、细胞因子：IL-1、TNF-;IL-4、IL-13;,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,(三)效应阶段(局部或全身超敏反应发生),生物活性介质的种类及作用,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,由生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应。,即刻/早期相反应,延缓/晚期相反应,1、作用于血管： 血管扩张、通透性增加,3、作用于平滑肌： 平滑肌收缩,2、作用于腺体： 腺体分泌增加,二、型超敏反应的发生过程和发生机制,第一节 I 型超敏反应,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(一) 全身过敏性反应,多发生于再次注射青霉素或抗毒素血清后数秒至数分钟内。主要表现： 胸闷、气急、呼吸困难，甚至出现喉头水肿、支气管平滑肌痉挛，而导致呼吸道阻塞、血压下降等一系列严重症状。,(一) 过敏性休克,1、药物过敏性休克,青 霉 素,青霉噻唑醛酸,青 霉 烯 酸,组 织 蛋 白,完 全 抗 原,IgE 特 异抗 性体,致敏肥 大细胞,再 次,过敏性 休 克,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(一) 过敏性休克,1、药物过敏性休克,皮肤试验,初次注射青霉素 ？,高度稀释的青霉素皮下注射,25U/ml,0.1 ml,1 cm,三、临床常见的型超敏反应性疾病,-破伤风抗毒素、白喉抗毒素,(一) 过敏性休克,2、血清过敏性休克,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(二)呼吸道过敏症,常因吸入花粉、尘螨、真菌和动物皮屑等变应原或呼吸道病原微生物感染引起。 过敏性鼻炎 过敏性哮喘,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(二)呼吸道过敏症,1、过敏性哮喘,好发于儿童和青壮年，有明显的家族史。 主要表现： 支气管平滑肌痉挛、呼吸道变应性炎症、出现胸闷、哮喘、呼吸困难等症状。,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(二)呼吸道过敏症,1、过敏性哮喘,即刻相反应。,延缓相反应。,发生快、消退也快,发生慢、持续时间长，局部出现以嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润为主的气道炎症反应。,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(二)呼吸道过敏症,2、变应性鼻炎,好发于春、秋季，主要因吸入花粉所致。 主要表现： 分泌物增加，流涕、喷嚏。 鼻粘膜苍白水肿、眼结膜充血等。,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(三)消化道过敏反应,主要表现为过敏性胃肠炎： 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，伴有荨麻疹。,与胃肠道粘膜表面SIgA明显减少和蛋白水解酶缺乏有关。,三、临床常见的型超敏反应性疾病,(四)皮肤过敏反应,主要表现： 皮肤出现风团和荨麻疹，自觉强烈瘙痒，可伴有发热、腹痛、恶心、呕吐、腹泻等症状。,三、临床常见的型超敏反应性疾病,Urticaria (hives),第一节 I 型超敏反应,四、 型超敏反应防治原则,(一) 找出变应原，避免再次接触,详细询问病史及家族史； 皮肤试验。,使用青霉素或免疫血清前，必须进行皮肤试验。,(二) 特异性脱敏疗法,1、异种免疫血清脱敏疗法,2、特异性变应原脱敏疗法,-短期内小剂量、短间隔（20-30min)多次注射,-多次小量皮下注射已确定的变应原。,四、 型超敏反应防治原则,(三) 药物防治,1、抑制生物活性介质的释放,色苷酸二钠可稳定肥大细胞膜抑制介质释放； 肾上腺素、异丙肾上腺素可通过激活腺苷酸环化酶，以增加胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量； 氨茶碱则通过抑制磷酸二酯酶，阻止cAMP分解，而提高cAMP含量，从而抑制靶细胞脱颗粒及介质的释放。,四、 型超敏反应防治原则,(三) 药物防治,2、生物活性介质拮抗药,抗组胺药物： 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪可竞争结合组胺受体；,阿司匹林为缓激肽拮抗剂；,四、 型超敏反应防治原则,(三) 药物防治,3、改善靶器官的反应性,肾上腺素、麻黄素可解除支气管痉挛，减少腺体分泌,葡萄糖酸钙、VitC具有解痉作用，并能降低毛细血管通透性、减少渗出。,四、 型超敏反应防治原则,(四) 免疫新疗法,1、IL-12与变应原共同使用，下调IgE的产生,2、DNA疫苗接种，可成功诱导Th1型应答,3、应用人源化抗IgE单克隆抗体，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞和释放介质，治疗持续性哮喘。 4、sIL-4R与IL-4结合，减少IgE抗体产生。,四、 型超敏反应防治原则,又称为 细胞毒型 细胞溶解型y,第二节 II 型超敏反应,是由IgG和IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。,II型超敏反应的抗原：,存在于血细胞的同种异型抗原:ABO、HLA,感染或理化因素改变的自身抗原,结合到自身组织的药物抗原表位,外源性抗原与正常组织细胞之间的共同抗原,II型超敏反应的特点：,1、细胞性抗原,3、有补体、巨噬细胞、NK细胞发挥作用,4、主要导致血细胞损伤,2、产生的抗体有IgG、IgM，以及少量的IgA,细胞固有成分,粘附到细胞,一、发生机制,第二节 II 型超敏反应,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,溶血性：ABO血型不合,症状发热、尿的改变、 血压下降、肾衰,(一) 输血反应,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（二）新生儿溶血症,Rh血型系统,Rh+型 Rh_型,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（二）新生儿溶血症,患儿24h出现黄疸，随黄疸加深出现贫血，肝脾肿大，胆红素脑病。 患儿出生时就有贫血，可导致心力衰竭，全身水肿，甚至死胎。,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,发生于孕妇为 Rh- 胎儿为 Rh+（再次妊娠）,第一胎 Rh+,分娩时，胎盘剥离出血，少量Rh+ RBC进入母体,产生Rh抗体（IgG）,第二胎 Rh+,溶血,通过胎盘进入胎儿体内,Anti-Rh Ab,（二）新生儿溶血症,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（三）自身免疫性溶血性贫血,药物 病毒,RBC膜抗 原性改变,抗RBC 抗体,RBC裂解,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（四）药物过敏性血细胞减少症,药物半抗原,刺激机体 产生抗体,类型： 溶血性贫血 粒细胞减少症 血小板减少性紫癜,血细胞,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（五）甲状腺功能亢进症（Graves病）,特殊的II型超敏反应（V型）-抗体刺激型。,甲状腺刺激素（TSH）,二、常见疾病,第二节 II 型超敏反应,（六）肺出血-肾炎综合征,肺泡基底膜与肾小球基底膜之间存在共同抗原表位,肺出血 肾炎,一、概 念,免疫复合物型（immune complex type),由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在血小板、嗜碱性、中性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，称为免疫复合物病（ICD）.,第三节 型超敏反应,型超敏反应的特点：,1、循环免疫复合物引起,2、参与抗体有IgG、IgM,3、由中性粒细胞释放溶酶体酶导致组织损伤,4、主要引起血管炎、血管周围炎,二、发生机制,降低清除能力的因素：,（一）中等大小可溶性免疫复合物的形成,补体功能障碍或补体缺陷 吞噬细胞功能异常或缺陷,二、发生机制,1、血管通透性增加,IC激活补体产生C3a、C5a和C3b，使肥大 细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化，释放 血管活性物质使血管内皮细胞间隙增大利 于IC沉积。,（一）中等大小可溶性免疫复合物的形成,二、发生机制,2、血管内形成涡流,（一）中等大小可溶性免疫复合物的形成,循环IC易沉积于血压较高的毛细血管迂回处 如：肾小球基底膜和关节滑膜的毛细血管,二、发生机制,1、补体的作用,（二）IC沉积后引起的组织损伤,补 体 激 活,过敏毒素 C3a、C5a,肥嗜 大碱 细粒 胞细 胞,脱 颗 粒,趋化因子 C3aC5aC567,中胞 性聚 粒集 细,沉 积 的 IC,血 管 活 性 胺 类,吞 噬 IC,释 放 溶 酶 体 酶,组 织 损 伤,渗 出 反 应,二、发生机制,2、中性粒细胞 的作用,中胞 性浸 粒润 细,吞 噬 沉 积 的 IC,释 放 溶 酶 体 酶,蛋白水解酶 胶原酶 弹性纤维酶,损伤,血管基底膜 内弹力膜 结缔组织,（三）IC沉积后引起的组织损伤,二、发生机制,3、血小板 的作用,血集 小活 板化 聚,5-羟色胺,血管扩张 通透性增强,微血栓形成,局部缺血出血,充血 水肿,（三）IC沉积后引起的组织损伤,三、临床常见疾病,1、Arthus反应,（一）局部免疫复合物病,马血清（反复皮下注射）,数周后 再次注射,局部红肿 出血坏死,局部皮肤坏死反应,刺激机体产生抗体,Arthus反应的机理：,抗原进入局部,再次注射抗原,Ag由皮下向血管渗透，Ab由血管向外扩散,两者相遇形成IC,三、临床常见疾病,2、人类局部免疫复合物病,（一）局部免疫复合物病,类Arthus反应,长期注射胰岛素,变应性肺泡炎,盖草屋顶者病,养鸽者病,农民肺,三、临床常见疾病,1、血清病,（二）全身免疫复合物病,通常在初次大量注射抗毒素血清（马血清）1-2周后，局部出现红肿、全身皮疹、发热、淋巴结肿大、关节疼痛和一过性蛋白尿等症状。,血清病发病机制：,初次大量注射抗毒素血清,抗体与未排除的抗原结合 形成中等大小的IC,沉积,肾脏,关节,皮肤,蛋白尿,关节肿痛,皮疹,12周,三、临床常见疾病,2、链球菌感染后肾小球肾炎,（二）全身免疫复合物病,占急性肾炎的80%，一般发生于A族溶血性链球菌感染后23周。,链球菌可溶性抗原与相应抗体结合形成IC,沉积于肾小球基底膜，引起免疫复合物型肾小球肾炎。,三、临床常见疾病,类风湿因子：抗变性IgG的自身IgM抗体,自身变性IgG与类风湿因子结合形成的免疫复合物，反复沉积于小关节滑膜时即可引起类风湿性关节炎。,慢性、周围性、对称性的多关节炎症,晨僵,3、类风湿性关节炎,一、概念,迟发型超敏反应 （delayed type hypersensitivity,DTH),是由效应T细胞与特异性抗原结合作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 反应发生慢(24h后出现，4872h达到高峰)。,第四节 型超敏反应,型超敏反应的特点：,1、由致敏T细胞介导，没有抗体和补体参与,2、反应出现较慢,3、病变以单个核细胞浸润和细胞变性坏死为主,二、发生机制,病毒、胞内寄生菌（结核杆菌、 麻风杆菌）、寄生虫、真菌 细胞抗原（肿瘤细胞、移植细胞） 药物、化学物质,（一）变应原,二、发生机制,抗 原,（二）致敏T细胞的形成,APC,抗原肽:MHC-II,抗原肽:MHC-I,CD4+ Th1,CD8+ CTL,CD4+ Th1,CD8+ CTL,IL-2 IFN-g,IL-2 IFN-g,二、发生机制,（三）致敏T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用,1. CD4+Th1介导的反应,IFN-g、TNF、LT-a、IL-3等因子使单核细胞和 巨噬细胞聚集到抗原存在部位，引起组织损伤,2. CD8+CTL介导的反应,穿孔素和颗粒酶使靶细胞溶解或凋亡 Fas/FasL介导细胞凋亡,三、临床常见疾病,胞内寄生菌、病毒、真菌感染引起的迟发型超敏反应。由于该种变态反应是在感染过程中发生的，故名传染性迟发型超敏反应。,（一）传染性迟发型超敏反应,例如：结核病人的肺空洞形成、干酪样坏死 麻风病人的皮肤肉芽肿形成 结核菌素皮肤试验引起的局部组织损伤,三、临床常见疾病,常见抗原： 药物、化妆品、染料、油漆、塑料、农药等,（二）接触型皮炎,临床表现： 再次接触相同抗原数小时或数天内，局部皮肤出现红肿、皮疹、水泡，严重者出现剥脱性皮炎。,接触型皮炎,化妆品皮炎,染发皮炎,三、临床常见疾病,移植排斥反应 变态反应性脑脊髓膜炎 甲状腺炎 多发性神经炎,（三）其他,Summary,、型超敏反应的特点,、型超敏反应的发病机制,、型超敏反应的常见疾病,Thank You!,