《抗肿瘤药》ppt课件

,药物化学,第十七章 抗肿瘤药,antineoplastic agents,掌握抗肿瘤药的分类、结构类型和作用机制；环磷酰胺、卡莫司汀、噻替哌、白消安、顺铂，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、索拉菲尼、硼替佐米的结构、理化性质、作用机制和用途。 熟悉美法仑、异环磷酰胺、奥沙利铂、去氧氟脲苷、卡莫氟、吉西他滨、卡培他滨、盐酸多柔比星、柔红霉素、表柔比星、喜树碱、硫酸长春碱、紫杉醇、依托泊苷的结构特点、用途和作用机制。 了解抗肿瘤天然药物的结构特点和药理作用；单克隆抗体的研究进展与代表药物。,学习目标,恶性肿瘤（malignant tomor）,肿瘤通常分为良性肿瘤与恶性肿瘤。 恶性肿瘤又称为癌症，是危害人类健康的重要疾病之一。手术治疗和放射治疗在恶性肿瘤治疗中具有重要作用，但由于肿瘤往往出现扩散和转移，对于恶性肿瘤迫切需要全身性的有效治疗方法。药物治疗（化学治疗）同样具有重要作用，成为不可缺少的治疗方法。 抗肿瘤药，又称抗癌药。,抗肿瘤药的分类,生物烷化剂 抗代谢抗肿瘤药 抗肿瘤天然药及其衍生物 分子靶向抗肿瘤药,生物烷化剂也称烷化剂（alkylating agents），在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。 按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及金属铂配合物,第一节 生物烷化剂,一、 氮芥类,氮芥类（nitrogen mustards）是双-氯乙胺类化合物。 氮芥类药物的结构可分为两大部分：载体部分（I）和烷基化部分（II）。 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，R部分是载体，通过改变载体部分可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高药物的选择性和活性，降低药物的毒性。,氮芥类药物作用机制,与DNA中鸟嘌呤发生烷基化作用，与DNA形成链内和链间交联，从而影响和破坏DNA的结构和功能，进而阻止细胞分裂，发挥抗肿瘤作用。,化学名为N,N-双(2-氯乙基-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物一水合物(N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate) 含一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，mp. 48.552 失去结晶水即液化。 水溶液不稳定，遇热更易分解。,环磷酰胺（cyclophosphamide）,本品是一个前药，在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏代谢活化发挥作用。 本品被细胞色素P450氧化生成4-羟基环磷酰胺 （4-hydroxy -cyclophosphamide），通过互变异构与醛基磷酰胺（aldophosphamide）平衡存在，两者在正常组织中都可经酶促反应转为无毒的代谢物4-酮基环磷酰胺（4-keto-cyclophosphamide）和羧基磷酰胺（carboxy-cyclophosphamide），故对正常组织一般无影响。,环磷酰胺-作用机制,环磷酰胺-代谢活化,磷酰氮芥（phosphamidemustard）是环磷酰胺在肿瘤细胞内发挥作用的活性代谢物，丙烯醛能引起肾脏和膀胱细胞损伤。 为降低丙烯醛产生的膀胱毒性，可应用美司钠（mesna）作为辅助治疗 。 本品常与其他抗肿瘤药联合应用来治疗多种肿瘤，包括白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，卵巢癌和乳腺癌。,环磷酰胺药理特点和应用,以二乙醇胺为原料，在无水吡啶中，用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，直接转化为氮芥磷酰二氯，再在二氯乙烷中与3-氨基丙醇缩合得油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而析出结晶。,环磷酰胺-合成,二、乙撑亚胺类,塞替派(thiotepa)在体内经氧化脱硫反应，生成活性代谢物替派（tepa）。 塞替派和替派进入肿瘤细胞后，通过水解释放出乙撑亚胺正离子与DNA发生烷基化反应；塞替派也能与DNA直接进行烷基化。,塞替派(thiotepa) 替派（tepa）,塞替派分子中含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大；由于对酸不稳定，故不能口服，许通过静脉注射给药。 本品进入体内后迅速分布到全身，在肝脏代谢。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌。,塞替派药理特点和应用,以 N-甲基亚硝基脲（N-methylnitrosourea）为先导物，研究开发了亚硝基脲类（nitrosoureas）抗肿瘤药。 含有-氯乙基的亚硝基脲类化合物，例如卡莫司汀 （carmustine）和洛莫司汀（lomustine）等，具有更强的抗肿瘤活性。,三、亚硝基脲类,亚硝基脲类作用特点,因为-氯乙基亚硝基脲类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等治疗。 与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效。 其主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制。,N，N-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲（N,N-bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea）。又名卡氮芥，BCNU。 为无色或微黄色结晶或结晶性无色粉末；无臭。mp.3032。溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水。由于本品不溶于水，且具有较高的脂溶性，其注射液为聚乙二醇的灭菌溶液。,卡莫司汀（carmustine）,静脉注射入血后迅速分解，化学半衰期为5分钟，生物半衰期为1530分钟。 由肝脏代谢，代谢物可在血浆停留数日，造成延迟骨髓毒性。60%70%由肾排出（其中原形不到1%），1%由粪排出，10%以二氧化碳形式由呼吸道排出。 在酸性和碱性溶液中不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。 临床主要用于治疗脑瘤、恶性淋巴瘤及小细胞肺癌。,卡莫司汀-特点及应用,以脲为原料，在DMF中与氨基乙醇环合为2- 唑烷酮，再与氨基乙醇反应，开环生成1,3-双-（-羟乙基）脲，与氯化亚砜反应，得1,3-双-（-氯乙基）脲，最后亚硝化即得。,卡莫司汀-合成,四、甲磺酸酯类,甲磺酸酯类（methanesulfonates）是一类非氮芥类烷化剂。 代表药物：白消安（busulfan）,白消安（busulfan）,化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯（1,4-butanediol dimethanesulfonate esters）。 为白色结晶性粉末，几乎无臭，在丙酮中溶解，在水或乙醇中微溶。mp.114118。 是含双甲磺酸酯结构的化合物。甲磺酸酯基是好的离去基团。,在水溶液中不稳定，但口服后胃肠道吸收良好，吸收后迅速分布到各组织。在体内代谢后生成的甲磺酸及其他代谢物从尿中缓慢排出。 临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病的慢性期，亦用于治疗原发性血小板增多症、真性红细胞增多症等慢性骨髓增殖性疾病。,白消安药理特点和应用,铂配合物的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。顺铂（cisplatin）进入细胞后水解为水合物，再去质子化生成羟基络合物。水合物和羟基络合物比较活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤作用扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。反式铂配合物无此作用。,五、金属铂配合物,(Z)-二氨二氯铂（cis-diamminedichloroplatinum）。 本品水溶液不稳定，在氯离子浓度相对较低(4-20 mM)的环境中能逐渐水解和转化为反式 。 加热至170时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化。继续加热至270熔融，同时分解成金属铂。 对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。,顺铂（cisplatin）,本品通常静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，用前用注射用水配成每毫升含1mg的顺铂、9mg氯化钠和10mg甘露醇的溶液，pH在3.55.5之间。顺铂在室温条件下，对光和空气稳定，在270分解成金属铂。 临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,顺铂特点和应用,第二节 抗代谢抗肿瘤药,抗代谢物的结构特点是与代谢物相似，大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变。 根据抗代谢药的结构特点常用的抗代谢药物可分为 1.嘧啶拮抗剂（pyrimidine antagonists） 2.嘌呤拮抗剂（purine antagonists） 3.叶酸拮抗剂（folate antagonists）,抗代谢抗肿瘤药-作用机制,通过抑制DNA合成所必需的构建单元核苷酸的形成，阻断DNA的生物合成。 抗代谢物的结构与DNA生物合成相关的嘌呤和嘧啶的结构相似，这些抗代谢物通过或者抑制代谢物生物合成中的酶，或者作为伪代谢物掺入到重要的生物大分子NDA中，从而干扰正常代谢物的生成和利用，导致肿瘤细胞死亡。,一、嘧啶类抗代谢物,嘧啶类抗代谢药主要有尿嘧啶和胞嘧啶两类。,化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮（5-fluoro-2,4（1H,3H）- pyrimidinedione），简称5-FU 本品在空气及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。,氟尿嘧啶 fluorouracil,氟尿嘧啶-作用机制,在体内转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-flurodeoxyuridine monophosphate, 5-F-dUMP），与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）结合，再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸(5,10-methylenetetrahydrofolate)作用，由于C-F键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸（deoxythymidine monophosphate ,dTMP），而且不能使胸苷酸合成酶（TS）复活；从而抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡 。,氟尿嘧啶作用机制,氟尿嘧啶特点和应用,本品口服吸收不完全，故注射给药，静注后可迅速分布到全身各组织，包括脑脊液和肿瘤组织中。 临床用于对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌的姑息治疗。,其他尿嘧啶类抗肿瘤药物,替加氟 tegafur 本品为氟尿嘧啶N-1的氢被四氢呋喃替代的衍生物，在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用，作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低,卡莫氟 carmofur 本品进入体内后缓缓释放出5-FU而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱广，化疗指数高。临床上可用于胃癌、结肠、直肠癌、乳腺癌的治疗，特别是对结肠癌、直肠癌的疗效较高,双喃氟啶 tegadifur 本品为氟尿嘧啶的1,3-双四氢呋喃环取代的衍生物，作用特点同替加氟。,化学名为1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐（4-amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone hydrocloride）,盐酸阿糖胞苷 cytarabine hydrochloride,在体内被转化为有活性的阿糖胞苷三磷酸（aracytidine triphosphate），通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 阿糖胞苷也可被胞苷脱氨酶（cytidine deaminase）和脱氧胞苷酸脱氨酶(deoxycytidylate deaminase)代谢为无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷（uracil arabinoside）和尿嘧啶阿拉伯糖苷酸（uracil arabinoside acid）。,盐酸阿糖胞苷作用机制,盐酸阿糖胞苷特点及应用,本品可静脉给药，也可皮下和鞘内给药，用于治疗各种类型的白血病。,二、嘌呤类抗代谢物,化学名为6-嘌呤硫醇一水合物（purine-6-thiol monohydrate），简称6-MP。,巯嘌呤 mercaptopurine,巯嘌呤作用机制,在体内经次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）催化，巯嘌呤转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，在嘌呤生物合成过程中有效抑制5-磷酸核糖焦磷酸转化为5-磷酸核糖胺；还阻止次黄嘌呤核苷酸被氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。,巯嘌呤作用特点及应用,本品口服后可迅速经胃肠道吸收。广泛分布于体液内，仅有较少量可渗入血脑屏障。吸收后的代谢过程主要在肝脏进行，经黄嘌呤氧化酶等氧化及甲基化作用分解为硫尿酸等产物而失活。静脉注射后半衰期为90分钟。 本品用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。,硫鸟嘌呤thioguanine 本品是细胞周期特异性药物，对处于S周期的细胞敏感；临床用于各类型白血病，与阿糖胞苷合用，可提高疗效。,喷司他丁 pentostatin 本品是扩环的嘌呤核苷衍生物，是腺苷脱氨酶（adenosine deaminase）抑制剂。本品可阻断DNA的合成，也可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害。临床主要用于白血病的治疗。,其他巯嘌呤类抗肿瘤药物,氟达拉滨 fludarabine 本品是阿糖胞苷衍生物，其活性较阿糖胞苷强。在体内，本品转变为5-三磷酸核苷，是核苷酸还原酶抑制剂。临床主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病。,三、叶酸类抗代谢物,甲氨蝶呤 methotrexate,为L-（+）-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸（N-4-(2,4-diamino-6-pteridinyl)methylmethylaminobenzoyl-L-glutamic acid）。,本品是叶酸拮抗剂（folate antagonist），可看成是叶酸分子中蝶啶基的羟基被氨基取代的叶酸衍生物，与二氢叶酸还原酶（DHFR）几乎是不可逆的结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响5,10-亚甲基四氢叶酸（N5,N10-methylene-THF）的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成，因而阻止DNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,甲氨蝶呤作用机制,甲氨蝶呤特点及应用,本品可口服，服用药物剂量的90%以原药形式经尿排泄。 用于治疗乳腺癌、头颈癌及肺癌,知识链接-亚叶酸钙及其应用,肾功能不全患者或大剂量应用甲氨蝶呤时会引起毒性，可用亚叶酸钙（calcium folinate）解救。亚叶酸钙即甲酰四氢叶酸钙，可提供四氢叶酸使健康细胞中嘧啶和嘌呤核苷酸合成正常进行，以降低毒性。亚叶酸钙的结构式如下：,患者，女，49岁，左侧乳腺癌。医嘱：甲氨蝶呤，每次10毫克，每天1次。因为患者还伴有肺部感染，因此给予头孢孟多酯酸钠注射液，每次2.0克，每天两次，加入到0.9%氯化钠注射液250毫升中静脉滴注；泼尼松龙磷酸钠注射液20毫克，加入到上述液体中使用。上述用药是否合理，请给予评价和分析。,案 例,甲氨蝶呤与头孢菌素类药物合用，会发生药理性配伍禁忌，使甲氨蝶呤的吸收减少，血药浓度降低，从而降低甲氨蝶呤疗效；甲氨蝶呤与泼尼松龙磷酸钠会发生化学反应是配伍禁忌。所以上述用药不合理。,分 析,第三节抗肿瘤天然药物及其衍生物,一、抗肿瘤抗生素 二、抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物,一、抗肿瘤抗生素,(一)多肽类 博来霉素（bleomycin，BLM）一类从streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出的天然存在的具有细胞毒性的糖肽类抗生素，是含有10余种组分的复合物。,放线菌素D（dactinomycin D）,是从放线菌S.parvulus 和179号菌株培养液中提取出的，属于放线菌素族的一种抗生素。本品由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1,8-二甲基-2-吩 嗪酮-4,5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连,蒽醌类抗生素主要作用于DNA，抑制DNA Topo II 而起到抗肿瘤作用。分子结构中平坦的蒽醌环垂直于DNA的长轴插入其中，分子中的氨基糖与DNA中的糖磷酸酯骨架连接，使得这种结合更加稳定，导致单链或双链DNA断裂 由于蒽醌类抗生素大多具有心脏毒性，人们设想减少抗生素结构中的非平面环部分和氨基糖侧链，用其他含氨基的侧链代替氨基糖，设计合成了一些蒽环类化合物。,（二）蒽醌类,表柔比星(epirubicin)是多柔比星在柔红霉糖4位的OH差向异构化的化合物。 临床应用与多柔比星相似，但对心脏毒性降低，治疗指数较多柔比星高。,柔红霉素(daunorubicin)与多柔比星在结构上的差异仅在于C-9侧链上前者是乙酰基，后者是羟乙酰基。 临床主要用于对常用抗肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病，但缓解期短，需与其他抗肿瘤药联合应用。,蒽醌类抗肿瘤抗生素,吡柔比星(pirarubicin)结构与多柔比星相似，对乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤和急性白血病有效。动脉给药或膀胱内给药疗效明显提高。不良反应为骨髓抑制。,伊达比星(idarubicin)是天然蒽环类抗生素的合成类似物，由于具有很高的脂溶性，可更好地被细胞摄取。临床主要用于急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病。,抗肿瘤抗生素蒽醌类,佐柔比星(zorubicin)为半合成的柔红霉素衍生物。 临床用于急性淋巴细胞白血病和急性原始粒细胞白血病，疗效与多柔比星相似。,阿柔比星(aclarubicin)是一种天然的蒽环抗生素。特点是选择性地抑制RNA的合成，心脏毒性低于其他蒽环抗生素。对柔红霉素产生耐药的病例仍有效。 对子宫体癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病有效。,蒽醌类抗肿瘤抗生素,米托蒽醌(mitoxantrone)通过抑制拓扑异构酶来干扰癌细胞DNA复制、转录与修复；还能嵌入DNA双链的碱基之间，从而阻碍肿瘤细胞分裂。抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小。 临床用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌及各种急性白血病。,蒽醌类抗肿瘤抗生素,盐酸多柔比星（doxorubicin hydrochloride）,又称阿霉素（adriamycin）是由Streptomyces var. caesius培养液中分离得到的蒽环类（anthracyclines）抗生素。 其结构特征为四环（AD环）结构的柔毛霉醌（daunomycinone）通过糖苷键与氨基糖（daunosamine）相连接。 本品是广谱抗肿瘤药物，临床主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。 主要副作用是胃肠道反应、骨髓抑制和心脏毒性。,二、抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物,（一）长春碱类 长春碱类(vinca alkaloids)抗肿瘤药为从夹竹桃科植物长春花（Catharanthus roseus或Vinca rosea）中提取的生物碱，主要有长春碱（vinblastine）、长春新碱（vincristine），经结构改造合成的长春地辛（vindesine），以及半合成长春碱衍生物长春瑞滨（vinorelbine）。,长春碱类抗肿瘤药物作用靶点是微管蛋白。该类药物均能与微管蛋白结合，既能阻止微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂增殖。 长春碱及长春新碱也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，使蛋白质的合成受抑制；还可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于G1期。,长春碱类抗肿瘤药物作用机制,长春新碱(vincristine)在化学结构上与长春碱的区别是二氢吲哚核上为N-CHO（醛基）。 临床主要用于治疗霍奇金病，恶性淋巴瘤及睾丸肿瘤。,长春地辛(vindisine)本品是长春碱C-4位脱乙酰基，C-3位的酯基改为酰胺得到的半合成长春碱衍生物，对移植性动物肿瘤的瘤谱较广，强度为长春新碱的3倍，为长春碱的10倍。 临床主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤。,长春碱类抗肿瘤药物,长春瑞滨(vinorelbine)为周期特异药物，对有丝分裂的微管和轴突微管有亲和力。 用于治疗非小细胞肺癌的一线药物，还用于乳腺癌、卵巢癌、食管癌等的治疗，骨髓抑制较明显，多在停药后7日内恢复。可引起神经毒性，但毒性作用比长春碱和长春新碱低。,长春碱类抗肿瘤药物,化学结构为一个含有吲哚核的稠合的四元环与另一个含有二氢吲哚核的稠合五元环以碳碳键直接连接而成，共有九个不对称中心。 由于本品分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色。,硫酸长春碱（vinblastine sulfate）,硫酸长春碱临床应用,本品主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。,紫杉烷类（taxanes）抗肿瘤药是有丝分裂抑制剂。紫杉烷类抗肿瘤药主要作用于聚合态的微管，可促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增值。,（二）紫杉烷类,抗肿瘤紫杉烷类最初从短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中提取得到，现在大都是以从浆果紫杉（Taxus baccata）的叶子中提取得到的无活性的10-去乙酰巴卡亭III（10-deacetylbaccatin III）为原料，经半合成获得。已批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药有紫杉醇（paclitaxel），多西他赛（docetaxel）和卡巴他赛（cabazitaxel）,紫杉烷类来源,紫杉醇(paclitaxel) C-13位侧链含有苯甲酰氨基，C-10位为乙酰氧基，C-7位为羟基。本品是广谱抗肿瘤药物，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、前列腺癌、宫颈鳞癌、头颈部鳞癌、脑瘤等，包括对顺铂无效的难治性卵巢癌和乳腺癌。,多西他赛(docetaxel) C-13位侧链含叔丁氧甲酰氨基，C-10位和C-7位均为羟基；水溶性比紫杉醇好，毒性较小，疗效相当，用于局部晚期或转移性乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗。,紫杉烷类抗肿瘤药物,卡巴他赛(cabazitaxel) C-13位侧链含叔丁氧甲酰氨基，C-10位和C-7位均为甲氧基。本品于2010年被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗激素难治性前列腺癌。,紫杉烷类抗肿瘤药物,喜树碱（camptothecin）和羟喜树碱（hydroxycamptothecin）是从珙桐科植物喜树（Camptotheca accuminata decaisene）中提取分离得到的生物碱。其化学结构结构由五个环稠合而成，其中A、B环构成喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环为一个-羟基内酯环。,（三）喜树碱类,喜树碱类化合物是拓朴异构酶I（topo I）抑制剂，使DNA复制、转录受阻，导致DNA单链断裂，而具有细胞毒性。 喜树碱对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但对泌尿系统的毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等。 羟喜树碱临床主要用于治疗原发性肝癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌及直肠癌。,喜树碱类抗肿瘤药物-作用机制及临床应用,伊立替康(irinotecan) 是喜树碱类的前体药物，在体内经肝羧酸酯酶作用，其甲酸酯基团发生水解，转化生成7-乙基-10-羟基喜树碱而起作用。 临床主要用于治疗胰腺癌，转移性直肠或结肠癌。是晚期大肠癌的一线用药。主要剂量限制性毒性为延迟性腹泻和中性粒细胞减少。,托泊替康(topotecan) 是在喜树碱分子中增加酚羟基和二甲氨甲基得到的一种半合成喜树碱，其盐酸盐水溶性很好，副作用减少。 临床主要用于治疗肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌。,喜树碱类抗肿瘤药物,（四）表鬼臼毒素类,鬼臼毒素（podophyllotoxin）能抑制微管聚合，从而抑制细胞分裂。鬼臼毒素4位差向异构化得到的表鬼臼毒素可明显增强对细胞增殖的抑制作用，而毒性比鬼臼毒素低。,依托泊苷（etoposide）,本品在尿液中的主要代谢物来源于内酯的水解。除了尿苷酸化和形成硫酸酯，依托泊苷可作为CYP3A4的底物，经O-去甲基化反应形成儿茶酚代谢物。 本品临床主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤、急性粒细胞白血病。,表鬼臼毒素类抗肿瘤药物,替尼泊苷(teniposide),为中性亲脂性药物，在正辛醇-水的分配系数约为100。 临床主要用于治疗小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤和淋巴瘤。其高脂溶性，可通过血脑屏障，为脑瘤首选药物。,依托泊苷（etoposide）和替尼泊苷(teniposide)是DNA拓扑异构酶II抑制剂，通过抑制拓扑异构酶II导致DNA断裂。,表鬼臼毒素类抗肿瘤药作用机制,第四节 分子靶向抗肿瘤药,一、蛋白激酶抑制剂 二、蛋白酶体抑制剂 三、单克隆抗体,蛋白激酶（protein kinase）是对蛋白质进行磷酸化修饰的一类激酶。 已上市的蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物主要是蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）抑制剂。 蛋白酪氨酸激酶是一组催化蛋白酪氨酸残基磷酸化的酶，可分为受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases, RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor protein tyrosine kinases）两种类型。,一、蛋白激酶抑制剂,甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）,本品有两种晶型：-晶型，mp:48.5-52 C ；-晶型mp:216-217 C。 本品是选择性的酪氨酸激酶抑制剂，临床用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）急变期、加速期或干扰素治疗失败后的慢性期患者或不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤患者。,第一个批准上市的酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性地与Bcr-Abl激酶上的ATP结合位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物磷酸化水平，从而特异性地抑制Bcr-Abl阳性细胞的增生并诱导其凋亡。 是治疗慢性粒细胞白血病慢性期的一线药物，对大多数慢性粒细胞白血病慢性期患者有显著的血液学和细胞遗传学缓解。,甲磺酸伊马替尼特点及应用,伊马替尼合成,以3-乙酰基吡啶为原料，经过羟醛缩合反应、2-氨基嘧啶的合成、氨基取代、硝基的还原、酰胺的合成，再经过氨基取代反应制得。,二、蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体（proteasome）是一种蛋白复合物，存在于真核细胞的细胞核和细胞质内，能催化水解连接有多聚泛素链的蛋白，是泛素-蛋白酶体通路的主要组分。 泛素-蛋白酶体通路通过多种途径对恶性肿瘤产生影响： （1）NF-B转录因子与肿瘤发生、生长、转移和放化疗抵抗密切相关。正常状态下，NF-B与其抑制蛋白IB在细胞质中结合，以无活性的复合物形式存在，当蛋白酶体水解IB后，便会释放出具有活性的NF-B1。 （2）p53肿瘤抑制因子在正常细胞中低水平表达，能很快被蛋白酶体降解，抑制后者能提高p53的表达水平。,蛋白酶体抑制剂 硼替佐米（bortezomib）,化学名为（1R）-3-甲基-1-（2S）-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲酰基)氨基丙酰基氨基丁基硼酸（(1R)-3-methyl-1-(2S)-3-phenyl-2-(pyrazin-2-ylcarbonyl)aminopropanoylaminobutylboronic acid）。 本品为白色或类白色块状物或粉末。mp.122124，密度为1.214g/cm,易溶于二甲基亚砜和乙醇，难溶于水。,硼替佐米作用机制,通过抑制蛋白酶体活性，阻抑肿瘤细胞存活，阻止肿瘤细胞生长、扩散和血管生长。本品可诱导细胞凋亡，抑制细胞和肿瘤微环境内NF-B的活性，降低骨髓瘤细胞对骨髓基质细胞的黏附，阻断骨髓瘤细胞内白细胞介素-6信号的产生和转导，阻止促血管生成介质的产生和表达。,临床上主要用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。 不良反应有胃肠反应、贫血、血小板减少症、疲劳和周围神经病变等。,硼替佐米临床应用及不良反应,三 、单克隆抗体,单克隆抗体的抗肿瘤作用机制一是通过免疫介导的效应功能，二是对肿瘤细胞的直接杀伤作用。免疫介导的效应功能包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应（ADCC）和补体依赖性细胞毒性反应（CDC）。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，激活细胞内信号而发挥细胞毒性反应。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒（穿孔素和颗粒酶）导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。对肿瘤细胞的直接杀伤作用是指有些单抗本身无明显的抗肿瘤作用，将其与细胞毒性药物或放射性核素耦联，通过抗体部分靶向结合于肿瘤细胞后，耦联药物在肿瘤局部达到高浓度或内化入肿瘤细胞， 从而对肿瘤细胞产生较强的杀伤作用。,知识链接单克隆抗体作用机制,思考题,1. 烷化剂类抗肿瘤药包括哪几种类型？ 2. 抗代谢抗肿瘤药的结构特点是什么？说明其作用机制。 3. 美司钠作为辅助治疗可避免环磷酰胺对膀胱细胞的损伤，为什么？ 4. 比较分析紫杉烷类抗肿瘤药物的结构特点，说明其作用机制。 5. 试述甲磺酸伊马替尼和硼替佐米的作用机制和临床应用。,