降低ldl的策略-赵迎

降低LDL的策略,北京医院心内科 赵迎,内皮功能 受损,炎症反应增加,平滑肌细胞 增殖和迁移 形成纤维帽,LDL进入内 皮下被氧化,巨噬细胞 吞噬oxLDL 形成泡沫细胞,斑块破裂局部 血小板聚集 血栓形成,动脉粥样硬化的形成,损伤反应学说认为,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素 内皮损伤是关键因素 炎症反应贯穿始终,LDL是致动脉粥样硬化的基本因素胆固醇水平增高与冠心病发生高发密切相关,Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,Framingham 研究(N=5209),多危险因素干预试验 (MRFIT) (N=361,662),总胆固醇每升高1%，冠心病发生 风险升高2%,总胆固醇 (mg/dL),204,205-234,235-264,265-294,295,0,25,50,75,100,125,150,6-Year CHD Incidence Per 1000 Men,总胆固醇每降低1%，冠心病发生 风险下降2%,Age-Adjusted 6-Year CHD Mortality Per 1000 Men,总胆固醇 (mg/dL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,160,200,260,300,140,180,220,240,280,320,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定型心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定型 (劳力性) 心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,斑块：心脑血管疾病的重要发病机制,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验,（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P0.01,POSCH: 回肠旁路术N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂二级预防试验,（19601990）,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,LDL,冠心病相对风险 (log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变30% (相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl),Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239,1,0,1,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,2007年中国血脂学领域大事记中国成人血脂异常防治指南正式发表,中国心血管病杂志2007年5月第5期,中国血脂指南指出：高危患者应强化治疗,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,A New Wave of Evidence from Clinical Trials：强化降脂已成趋势获益更多,Stephen D. et al. Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,作者分析了大剂量、强他汀治疗将LDL-C降到很低水平时的临床获益和安全性,死亡/MI/UA/血管重建/卒中,CV死亡/MI/卒中/ACS,死亡/MI/心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16% （P=0.005）,2.0,95 vs. 62,普伐他汀40mg vs. 阿托伐他汀80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11% （P=0.14）,2.0,81 vs. 66,辛伐他汀 安慰剂20mg vs. 40/80mg,ACS,4497,A to Z,11% （P=0.07）,4.8,104 VS. 81,辛伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀80mg,MI,8888,IDEAL,22 （P0.001）,4.9,101 vs. 77,阿托伐他汀10mg vs. 80mg,MI或心绞痛和血管重建，LDL-C 130-250mg/dl,10001,TNT,结果,平均随访 时间 （年）,治疗后LDL-C水平 （mg/dl),治疗,人群特点,入选 人数,试验,4S 研究,设计：,Pedersen TR, et al. Am J Cardiol. 2000;86(3):257-62.,随机、双盲、安慰剂对照研究: 4444例35-70岁的冠心病患者,辛伐他汀组 （n=2221人） 20-40mg/d,安慰剂组 （n=2223人）,平均随访时间 : 5.4 年,主要终点 : 总死亡率,心脏保护研究（HPS）,设计：,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,病人： 心梗或其它冠心病 非冠状动脉的阻塞性动脉疾病 糖尿病 接受治疗的高血压,20,536例英国成年人 年龄：4080 岁,随机,辛伐他汀 40 mg,安慰剂 (包括维生素的分支试验),平均随访时间：5年,IDEAL 研究,设计：,Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,TNT 研究,患者: 稳定型冠心病 LDL-C 130-250mg/dL (3.4-6.5mmol/L) TC 600mg/dL (6.8mmol/L),主要心血管事件: 冠心病死亡 与操作无关的非致命性心肌梗死 心脏骤停后的复苏 致命及非致命性脑卒中,阿托伐他汀 10mg,开放性筛选期 n=15,464,8 周,平均随访时间 ： 4.9 年,n=5,006,n=4,995,双盲 n=10,001 LDL-C 130mg/dL (3.4mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C : 75mg/dL (1.9mmol/L),阿托伐他汀10mg LDL-C: 100mg/dL (2.6mmol/L),筛选和洗脱 n=18,469,基线,1-8 周,LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352,MIRACL 研究,设计：,Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8,CARDS研究,病人,2型糖尿病 年龄 ：4075 岁 冠心病 和中风 LDL-C 160 mg/dL (4.14 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.78 mmol/L) 至少有下列一项： 高血压 视网膜病 蛋白尿 吸烟,2,838 病人,阿托伐他汀10 mg (n=1428),安慰剂 (n=1410),第一终点: 冠心病死亡， 心肌梗死， 不稳定性心绞痛 ，心肺复苏，冠状 血管形成术，脑血管死亡， 中风 第二终点: 总死亡率，心血管终点，类脂 和脂蛋白,随访4年,Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-696.,PROVE-IT 研究,设计：,4162例急性冠脉综合征患者,Rouleau J. Am J Med. 2005;118 Suppl 12A:28-35.,WOSCOPS 研究,一项双盲、随机、与安慰剂对照研究 随访期：平均4.9年 主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死,无心肌梗死或其他严重疾病史 无严重心电图异常,6595例高胆醇血症男性患者，年龄4564岁,随机,普伐他汀组： 40mg/天 n=3302,安慰剂组： n=3293,Shepherd J, et al. N Engl J Med.1995:1301-7,MEGA研究,一项开放性、随机、前瞻性研究 随访期：平均5.3年 主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入,Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112, No 21：3364,CARE 研究,一项双盲、随机研究 随访期：5年 主要终点：致死的冠状事件或非致死的心肌梗死,心肌梗死的冠心病患者n=4159名 年龄：21-75岁,随机,普伐他汀组： 40mg/天 n=2081,安慰剂组： n=2078,Sacks FM, et al. N Engl J Med.1996:1001-9.,LIPID 研究,设计：,双盲、随机、安慰剂对照研究:,安慰剂组： n=4502,普伐他汀组： 40mg/d n=4512,平均随访时间: 6.1 年,n=9014例 年龄31-75岁 原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史的冠心病患者,N Engl J Med.1998:1349-57.,设计：,双盲、安慰剂对照、随机化研究: 5,804 例老年男性 (48%) 和女性患者 (52%; 70-82岁),总胆固醇水平为155348 mg/dL (4-9 mmol/L) 50% 是心血管疾病高危人群 50% 患有心血管疾病 良好的认知功能,普伐他汀每天40 mg (N=2,891),安慰剂 (N=2,913),平均随访时间:3.2 年,主要研究终点: 冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,James Shepherd,et al. Lancet 2002; 360: 162330.,PROSPER研究,血脂异常开始治疗切点及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.11),TC 160(4.14),TC 120(3.11),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.59),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.37),LDL-C160(4.14),LDL-C 130(3.37),TC 200(5.18),TC 240（6.22）,TC 200(5.18),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.22),TC270(6.99),TC240(6.22),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好,Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40 Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72. Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419,NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南,“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症” 治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L),2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL，,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,四种高危人群更需要充分使用他汀,冠心病围手术期患者 稳定性冠心病患者 冠心病合并糖尿病患者 老年冠心病患者,当我们遇到这样的患者时，应充分使用他汀 循证医学的证据，特别是临床终点的证据指导临床实践,现有他汀降低幅度40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,但高危患者的达标情况不容乐观,中国心血管病杂志2007年5月第5期420-427页,21家省部级医院和6家地县级医院 2237名患者 （1）2004年1月1日至2006年2月28日间开始服用调脂药物 （2）同一药物同一剂量维持2个月,0,20,40,60,80,100,低危,中危,极高危,高危,达标率（）,依据中国成人血脂异常防治指南,91%,77%,49%,38%,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究,中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危/极高危患者未能达标,（采用2004年ATP的危险分层）,Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,所有患者均采用他汀治疗,2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,10,20,40,80,LDL-C降幅 (%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,他汀类的“6规则”,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇） 导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,大量患者在就诊以前，就已悄然离去,现有他汀降低幅度40%所需剂量在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,BMJ 2003:326;1-7,降LDL-C超过40（强化降脂）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,动脉粥样硬化发生机制：2008,Nature 2008,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,占2/3,占1/3,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,LDL-C (mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平,1000 mg,NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类： 胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,淋巴管,Apo B 48,ACAT,CE Poor Chylomicron,NPC1L1 Protein,ABCG5/G8,肠腔,肠细胞,X,Less free cholesterol 40:2125,益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性,Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类治疗,研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L),单用他汀类 他汀类 + 益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀 开始,阿托伐他汀 开始,洛伐他汀 开始,普伐他汀 开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1） 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% 导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者 Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理,依折麦布（益适纯）特殊人群的药代动力学特点,下列情况无需调整剂量： 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分在5或6）。 肾功能不全患者。 女性患者。 老年患者（65岁）。 年龄10岁的儿童及青少年。 10岁儿童不推荐本品。,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇） 导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,TC=total cholesterol. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收或合成 是否会导致相对作用途径的上调？,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,依折麦布(益适纯)单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂益适纯10 mg他汀类 益适纯+ 他汀类 n = 259n = 262n = 936n = 925 总不良事件64686564 消化道不良事件18211817 肝功能 (3x 正常值上限)# 肝功能异常总发生率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5 -GT1333.6 CPK (10 x ULN)00%0.05, 无症状继续服药或停药后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,降低LDL-C的新治疗靶点,VLDL的 组装与分泌,Presence of Triglycerides,ApoB,MTP,MTP,Cholesteryl Esters,Cholesterol,Dietary/Biliary,Synthesis,新型降LDL-C药ApoB 合成反义抑制剂,其他目前正在进行临床试验的药物,Lomitapide (AEGR-773)微粒体甘油三脂转运蛋白(MTP)抑制剂 Lapaquistat (TAK-475) 鲨烯合成抑制剂 Meglutol 3-羟基-3-甲基戊二酸 Sedalipid 吡哆醛 5-磷酸谷氨酸镁,新型降LDL-C药与目前主流药物疗效对比,进一步降低LDL,1.强化降脂 2.药物联合应用,谢 谢,