脓毒症的诊断与治疗进展

1,脓毒症的诊断与治疗,2,脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。,3,脓毒症 跨世纪的对人类健康和经济发展的重大挑战,全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。,4,脓毒症 跨世纪的对人类健康和经济发展的重大挑战,在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。 发病人数正以年1.5的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。,Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.,5,脓毒症与其它严重病症的比较,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,脓毒症的病死率,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer,18,38,73,220,300,221000,219000,Cancer,41200,13426,6,脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较,7,呼吁全球医务人员、专业组织、政府、卫生机构甚至公众，全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取在5年内把脓毒症的病死率降低25。,8,1991年芝加哥标准（ACCP/SCCM） 感 染：指微生物在体内存在或浸入正常组织，并在 体内繁殖和产生炎性病灶。 菌血症：指循环血液中存在活体细菌，其主要诊断 依据是阳性血培养。病毒血症，真菌血症等。 败血症：泛指血液中存在微生物或其他毒素，这一命 名不够准确，建议不再使用。 SIRS：全身炎症反应综合症 systemic inflammatory response syndrome,9,全身炎症反应综合征（SIRS）,符合2个或2个以上条件： 1）T 38C or 90 beats/min 3） RR20 breaths/min or PaCO212000/L or 10% immature forms,10,SIRS的本质是机体过多释放炎症介质 SIRS是机体对各种刺激失控反应 SIRS是炎症介质增多引发的介质病,全身炎症反应综合征（SIRS）,11,SIRS是机体过多释放炎症介质,TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等激活粒细胞使内皮细胞损伤，血小板黏附，进一步释放氧自由基和脂质代谢产物等，并在体内形成“瀑布效应” 样的链锁反应，引起组织细胞损伤； 信号转导通路（G蛋白、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）和核因子-B（NF-B）在调控病理生理反应中发挥关键作用。,12,SIRS是机体对各种刺激失控反应,局部炎症反应 ：炎症反应和抗炎症反应程度对等，仅形成局部反应。,有限的全身反应：炎症反应和抗炎症反应程度加重形成全身反应，但仍能保持平衡,失控的全身反应：炎症反应和抗炎症反应不能保持平衡，形成过度炎症反应即SIRS,过度免疫抑制：过量炎性介质导致免疫功能降低对感染易感性增加引起全身感染加重。,免疫失衡：即失代偿性炎症反应综合征，造成免疫失衡，导致MODS,13,SIRS临床发病过程,局 部 促炎介质,原始病因 感染因子 非感染因子,局 部 抗炎介质,14,脓毒症（Sepsis） 感染 + 全身炎症反应综合征 严重脓毒症(Severe Sepsis) 脓毒症 + 急性器官功能不全 脓毒性休克（Septic shock） 脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压 多器官功能障碍综合征（MODS） （Multiple Organ Dysfunction Syndrome),15,2001年华盛顿会议对脓毒症相关定义的重新认识与评价 Sepsis、severe sepsis、septic shock等概念维持1991年的描述。 SIRS的概念有用，1991年标准缺乏特异性、过于敏感。 Sepsis相关定义不能精确地反应机体对感染反应的分层与预后。 提出了一系列症状与体征用于临床诊断，能较好地反应机体对感 染的临床反应。 根据对机体免疫反应和生化学特征的研究，制定了分阶段系统， 希望建立一个类似肿瘤淋巴结转移（TNM）分类系统，清晰而又准 确地反映器官功能障碍程度。,16,脓毒症新定义及标准（2001年华盛顿国际脓毒症定义会议）,由感染所导致的破坏性的全身炎症反应 SIRS（全身炎症反应综合征） + 确切或可疑的感染 + 某些器官损害表现,17,2001年华盛顿诊断标准,（一）感染参数 已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象： 发热（中心体温38.3 或90次/分或 不同年龄正常心率的2个标准差） 气促（30次/分） 意识状态改变 明显水肿或液体正平衡20ml/kg超过24小时 高糖血症（血糖110mg/dl或7.7mmol/L）无糖尿病史,18,（二）炎症反应参数 白细胞增多症（计数12000/L）或白细胞减少症（计数10% C反应蛋白（CRP）正常2个标准差 前降钙素（PCT）正常2个标准差,2001年华盛顿诊断标准,19,（三）血流动力学参数 低血压（SB40mmHg ） 混合静脉血氧饱和度70% 心排出指数3.5L/min/m2,2001年华盛顿诊断标准,20,（四）器官功能障碍参数 低氧血症（PaO2/FiO21.5或APTT60秒），血小板减少症 （血小板计数4mg/L，或70mmol/L）,2001年华盛顿诊断标准,21,（五）组织灌注参数 高乳酸血症（3mmol/L） 毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑,2001年华盛顿诊断标准,22,符合（一）中的两项以上和（二）中的一项 以上指标即可诊断为脓毒症 在以上的基础上出现（三）中的任何一项以 上指标者诊断为严重脓毒症（包括MODS）,2001年华盛顿诊断标准,23,多器官功能障碍综合征（MODS) Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS是严重感染、创伤、休克及重症胰腺炎等急性病理损害，导致多个(2个或2个以上)器官同时或序贯性继发功能障碍或衰竭，不能维持其自身生理功能，从而影响全身内环境稳定的临床综合征。受损器官包括肺、肾、肝、胃肠、心、脑、凝血及代谢功能等。,24,MODS诊断要点,急性原发致病因素 继发受损器官可在远隔原发伤部位 致病因素与发生MODS必须间隔一定时间（24h） 呈序贯性器官受累 机体原有器官功能基本健康 功能损害是可逆性 发病机制阻断、及时救治器官功能可望恢复,25,诊断MODS需要排除的情况,多病因所致的慢性疾病器官功能障碍失代偿晚期，如脑出血+糖尿病肾衰+哮喘呼衰等 不是多个器官功能障碍的简单相加 器官障碍所造成的相邻系统器官并发症，如心衰引起的肾衰，呼衰引起的肺性脑病,26,MOF诊断标准 MODS分级诊断标准 Fry诊断标准 Mashall标准 日本望月标准 庐山会议标准 Knaus标准,MODS诊断标准,27,肺衰竭：需应用呼吸机持续5天以上 肝衰竭：血清胆红素34.2mol/L (20mg/dl)， GOT、LDH增高至正常1倍以上 胃肠衰竭：内窥镜或手术发现消化道出血或 24小时内需输血600ml以上 肾衰竭：血清肌酐持续166.7mol/L(20mg/dl),（一）Fry的MOF诊断标准,28,肺衰竭：必须用人工呼吸机辅助呼吸。 心衰竭：心搏骤停或心肌梗死或CVP大于20cmH2O （1.96kPa）或房室传导阻滞。 肝衰竭：总胆红素51.3mol/L (30mg/dl) ， GOT、PT100U。 消化道衰竭：呕血、便血、呕吐咖啡样物， 或手术发现出血。 肾衰竭：BUN大于18mmol/L，肌酐大于 250mol/L(3mg/dl) 。,（二）日本望月的MOF诊断标准,29,心血管系统衰竭（一项或几项）： （1）HR54次/min； （2）MAP6.53kPa（49mmHg）； （3）发生心动过速和/或心室纤颤； （4）血pH7.24PaCO26.54kPa（49.49mmHg）。 呼吸系统衰竭： （1）R5次/min，或49次/min； （2）PaCO26.67kPa（50mmHg）； （3）A-aDO246.7kPa（350mmHg）； （4）连续4天依赖呼吸机。,(三）Knaus的MOF标准,30,肾衰竭： （1）尿量479ml/24h或195ml/8h； （2）血清BUN35.7mmol/L（100mg/dl； （3）血清Cr309.4mol/L（3.5mg/dl）。 血液系统衰竭： （1）WBC30109/L （2）PLT10109/L； （3）红细胞压积20% 。 神经系统衰竭：Glasgow昏迷评分6 （24h内未用镇静剂）。,(三）Knaus的MOF标准,31,0 1 2 3 4 呼吸系统 （PaO2/ FiO2：mmHg） 300 226 300 151 225 76 150 75 肾脏 （Cr：mol/L） 100 101 200 201 350 351 500 500 肝脏 （TBIL：mol/L） 20 21 60 61 120 121 240 240 心血管 （PAR：bpm） 10.0 10.1 15.0 15.1 20.0 20.1 30.0 30.0 血液 （PLT：109/L） 120 81 120 51 80 21 50 20 中枢神经系统 （Glasgow评分） 15 13 14 10 12 7 9 6 注：1、PAR（压力调整后心率）心率右心房压（或中心静脉压）/平均动脉压； 2、计算PaO2/ FiO2不考虑是否使用机械通气及机械通气的方式，也不考虑是否 应用呼气末正压（Peep）及Peep的大小； 3、计算血肌酐时，不考虑是否接受透析治疗； 4、GCS对于接受镇静剂或肌松剂的患者，可假定其神经功能正常，除非有意识障碍的证据。,（四） Marshall的MODS分级诊断标准,32,1995年庐山全国危重病急救医学学术会议制订的MODS 病情分期诊断及严重程度评分标准基本内容与Marshall分级诊断标准相似，共包括外周循环、心、肺、肾、肝、消化道、凝血机能、脑和代谢九个系统器官。,（五）庐山会议分级标准,33,和所有疾病一样，MODS有由轻到重的发展过程，包括多器官功能不全到多器官功能衰竭的全过程。多器官功能衰竭只是MODS的晚期最终结局。 Marshall的分级诊断标准更能够解释和适用MODS的本质和病理生理过程。 MODS临床典型病程14-21天，经历休克、复苏、高分解代谢、器官功能障碍（衰竭）阶段，MODS概念更适合临床应用。,共 识,34,SIRS、脓毒症、MODS的关系,35,感染、SIRS与脓毒症的关系,36,炎症细胞激活和炎症介质异常释放 组织缺血再灌注损伤和自由基生成 肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位 其它因素的二次打击(免疫系统预激活和脏器功能受损) 炎症反应失衡和免疫抑制 微循环障碍,发病机制,37,多器官功能障碍综合征的发病机制示意图,38,缺血再灌注导致的MODS,39,MODS的二次打击学说,40,MODS与炎症反应的关系,41,SIRS、脓毒症、MODS治疗,42,积极治疗原发病，祛除诱因,纠正缺氧 纠正休克或低血压 及时有效地控制感染 保持引流通畅 降阶梯应用抗生素 维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定 避免大量输血及输液 控制原发病,43,加强器官功能监测和支持,肺：VT、肺顺应性、气道阻力、V/Q、VO2-DO2 肾：尿量、Cr、BUN 肝：AST、ALT、白蛋白 脑：意识、呼吸类型、瞳孔 消化：pHi、血D-乳酸 血液：PLT、APTT、KPTT 心：HR、BP、 代谢：血蛋白水平、血糖水平 外周循环：血流动力学监测,44,营养支持,补充高热量 增加支链氨基酸，减少芳香氨基酸 补充血浆及白蛋白 减少内源性氨基酸生成 消除肠内蛋白质或积存血液 促进氨的代谢,45,SSC脓毒症治疗指南,目标治疗 血糖控制 皮质激素 抗生素 呼吸支持 预防应激性溃疡 抗凝 碳酸氢钠的应用,46,治疗进展,清除和拮抗内毒素 血液净化 毒素吸附、血浆置换等 内毒素单克隆抗体,47,治疗进展,清除和拮抗有关炎性介质 单克隆抗体 受体桔抗剂 前列腺素 其他炎症反应抑制剂 凝血调节剂,48,治疗进展,氧自由基清除剂 维生素C、E，别嘌呤醇、SOD等。 免疫调理。,49,治疗进展,改善微循环 合理应用扩血管药，如多巴胺、酚妥拉明、山莨菪碱等。 保证充分的氧供及血液灌注，及时纠正酸中毒。 降低血液粘滞度：维持红细胞压积在0.35左右水平，降低血脂水平，应用右旋糖酐-40、丹参及双嘧达莫、阿司匹林等,50,治疗进展,临床科研的目的 科研思路和理念的更新 中医药的多靶点、多环节、免疫机制和机体功能的平衡调节 血必净拮抗炎症介质、拮抗内毒素、调节凝血机能、保护组织器官,51,血必净注射液治疗脓毒症,血必静注射液是我国唯一通过、期临床的治疗脓毒症的中药新药，该药具有明确的拮抗内毒素、拮抗炎性介质的作用。 多中心、随机、平行对照研究，309例进入临床试验。其中有304例（治疗组182例，对照组122例） 按方案完成临床试验，有5例（治疗组）脱落。治疗三天，治疗组愈显率86.3%，对照组77.9%，治疗组优于对照组，有统计学差异（P0.05)，提示治疗组在治疗早期（3天时）治疗脓毒症的疗效优于对照组。,52,血必净降低烧伤脓毒症大鼠死亡率,与烫伤组相比，伤后12h血必净组死亡率显著降低（降低35，p=0.027),姚咏明 王文江, 血必净注射液对烧伤延迟复苏大鼠器官功能及死亡率的影响, 中国危重病急救医学, 2006, 18(1),死亡率,53,血必净对烧伤脓毒症大鼠器官功能的影响,姚咏明 王文江, 血必净注射液对烧伤延迟复苏大鼠器官功能及死亡率的影响, 中国危重病急救医学, 2006, 18(1),伤后2h给予血必净注射液治疗能显著降低血清ALT、AST、BUN、Cr及CK水平（P0.05或P0.01）,54,用法用量,全身炎性反应综合征（SIRS）： 血必净注射液50ml加0.9%生理盐水100ml静脉 点滴，每天2次。 脓毒症或多器官功能障碍综合征(MODS)： 血必净注射液100ml加0.9%生理盐水100ml静 脉点滴，每天23次。,55,小 结,脓毒症：感染+炎症反应是所有危重病发展过程中的一个中心环节，一旦发生有自身病理生理发展规律； SIRS和MODS均有炎症介质、内毒素、内皮细胞功能、凝血机制、免疫功能障碍的共同病理生理过程； 发病率高、死亡率高，针对某一发病因子的单独治疗均告失败，需要综合治疗、多靶点治疗，祛除病因很重要。 血必净是国家唯一法定认可的治疗Sepsis、MODS的药物； 一般或轻度全身炎症反应 50ml，2次/日；脓毒症或MODS 100ml，2-3次/日。强调早期足量使用，强调综合治疗； 脓毒症治疗指南已经发表，全球拯救脓毒症战役已经开始，攻克脓毒症有可能是临床医学的重大突破点。,56,谢谢！,