口服固体制剂车间工艺简介及验证要点

口服固体制剂车间生产工艺及验证要点,目录,工艺验证概述,1,工艺流程概述,2,3,生产工艺及验证要点,4,口服固体制剂简介,定义及验证周期,工艺验证是证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 口服制剂验证周期：2年,方案的起草、审核、批准,起 草 验证部门/工艺员 审 核 验证部门/车间主任 审 核 GMP办公室/工艺验证小组 组织相关部门讨论 批 准 验证领导组组长 验证方案的起草审核确认记录、验证方案的讨论确认记录 验证实施计划表、验证取样计划表,生产工艺布局,工艺布局遵循“三协调”原则，即：人流物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调。 厂房设计中流通路径做到“顺流不逆”，人流物流分开。 生产-内酰胺结构类（如头孢菌素类）必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其它药品生产区严格分开。 生产高活性、高毒性、高致敏性药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理； 产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、生产和包装操作间)应保持相对负压，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。,灭活,灭活：用物理或化学的方法使高活性药物丧失活性的过程。,废水,废药,生产工艺流程图,片剂工艺流程图,原 辅 料,配 料,制 粒,干 燥,整粒总混,压 片,包 衣,铝塑/铝铝包装,外包装,成品入库,按标准检查,内包装材料,按标准检查,外包装材料,外 观 理化检验,品种、数量,外观,水 分,含量、粒度,外观、重量差异、脆碎度、硬度、释放度,外观、重量差异、释放度,外 观、成 型 打印、密封度,数 量、打 印 填充物、标签,QA审核、评价、放行,十万级洁净区,中控项目,生产工艺流程图,胶囊剂工艺流程图,原 辅 料,配 料,制 粒,干 燥,整粒总混,胶囊填充,铝塑包装,外包装,成品入库,按标准检查,内包装材料,按标准检查,外包装材料,外 观 理化检验,品种、数量,外观,水 分,含量、粒度,外观、装量差异、长度、溶出度,外 观、成 型 打印、密封度,数 量、打 印 填充物、标签,QA审核、评价、放行,十万级洁净区,中控项目,片剂,分类,普通片 包衣片 泡腾片 咀嚼片 分散片 缓释片 多层片,舌下片 口含片 颊额片,植入片 皮下注射用片,溶液片,口服用片剂,口腔用片剂,皮下给药片剂,外用片剂,片剂,特点 优点：a.剂量准确，含量均匀；b.化学稳定性好；c.携带、运输、服用方便；d.自动化程度高，成本低；e.可制成不同类型的片剂，满足不同临床医疗的需要。 缺点：a.幼儿及昏迷病人不易服用；b.压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；c.如含有挥发性成分，久储含量有所下降。,片剂,制备工艺,制备工艺,制粒压片法,直接压片法,湿法制粒压片法,干法制粒压片法,直接粉末（结晶）压片法,半干式颗粒（空白颗粒）压片法,片剂,湿法制粒压片法,主药,辅料,粉 碎,过 筛,混 合,粘合剂,制 粒,干 燥,整 粒,润滑剂,总 混,压 片,湿法制粒压片法优点：.粉末中因加入了粘合剂而增进了粉末的粘合性 和可压性，压片时仅需要较低的压力即可；.使流动性差、剂量大、可 压性差的药物通过湿法制粒获得适宜的流动性；.剂量小的药物可通过湿 法制粒达到含量准确、分散良好和色泽均匀；.可防止已混匀的物料在 压片过程中分层；.可选择适宜的润湿剂或粘合剂制粒，以增加药物的 溶出度。 湿法制粒压片法缺点：对于热敏性、湿敏性、极易溶性等药物会使含量 降解和有关物质升高。,胶囊剂,分类：硬胶囊剂、软胶囊剂 优点：a.能掩盖药物的不良臭味和减小药物的刺激性；b.与片剂、丸剂相比，制备时不需加粘合剂和压力，在胃肠液中分散快、吸收好、生物利用度高；c.可提高药物的稳定性，对光和热不稳定的药物，可保护药物免受湿气和光线的作用；.液态药物的固体剂型化，含油量高的药物或液态药物可制成软胶囊剂；e.可延缓药物的释放。f.可使胶囊具有各种颜色和印字，便于识别。 缺点：以下情况不宜制成胶囊剂：药物的水溶液或乙醇溶液，能使胶囊壁溶解；.易溶性药物及刺激性药物在胃中溶解后局部浓度过高而刺激胃粘膜；c.易风化药物可使胶囊壁变软；d.吸湿性药物可使胶囊壁干燥而变脆。 空胶囊组成与规格：空胶囊主要成分为水溶性明胶，共有8种规格：000、00、0、1、2、3、4、5号，常用0-5号。 空胶囊的质量：全囊长度偏差在0.50mm以内，含水量在12%-15%之间。,生产工艺及验证要点,粉碎过筛 目的：粉碎的主要目的在于减少粒径，增加比表面积，有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，有利于制剂中各成分的混合均匀。过筛的目的是为了获得较均匀的物料，对混合均匀度、颗粒的流动性、充填性、重量差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的效果。 实际生产中部分物料需粉碎过筛，如十二烷基硫酸钠粉碎过60目振荡筛；部分物料需粉碎，如蔗糖120目筛粉碎；部分物料需过筛，如糊精过80目振荡筛，对吸湿性辅料在总混前需进行过筛处理。 设备：GFSJ16型高效粉碎机 XZS500型漩涡振荡筛 粉碎过筛后主要检查粒度是否符合工艺标准要求，现工艺验证过程无此项内容。（设备验证体现）,生产工艺及验证要点,原辅料的确认 目的：确认原辅料及其配料过程能否达到工艺卫生标准要求，包括： 1. 外观检查：外观是否符合原辅料质量标准要求，有无 黑点、纤维等异物； 2. 原辅料预处理情况：过筛目数、细度检查 3. 配料过程检查：品名、规格、数量、入库序号、质量 检验情况 原辅料的确认验证项增加外观检查？,生产工艺及验证要点,粘合剂溶液的配制 粘合剂定义：指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 粘合剂的作用：将水不溶性药物进行制粒时，加入的粘合剂溶液作架桥，靠粘性使粉末聚结成粒，干燥时粘合剂中的溶剂蒸发，残留的粘合剂固结成为固体架桥。 粘合剂溶液的组成：粘合剂+润湿剂 常用的润湿剂有水和乙醇。 常用的粘合剂有羟丙甲纤维素、聚维酮等。 粘合剂溶液的配制主要检查配制的均匀性，考虑到粘合剂的特殊性，有的需要对润湿剂进行加热才能溶解，有的需要静置一段时间后才能充分溶解。,生产工艺及验证要点,粘合剂溶液的配制 验证要点：粘合剂的均匀性 取样频次：,生产工艺及验证要点,干混 目的：使主药和辅料混合均匀，达到工艺生产要求。 物料加入顺序：采用等量递加法原则，按工艺规定时间混合，使物料充分混合均匀。 验证要点：含量 取样频次：,生产工艺及验证要点,湿法制粒 操作程序：,干混一定时间后,加入粘合剂,湿搅拌一定时间，制成软材状,开启快速制粒刀,由于物料的快速翻动和转动，制成均匀的颗粒，出料,生产工艺及验证要点,机理：在搅拌桨的作用下使物料混合、翻转、分散甩向器壁后向上运动，并在切割刀的作用下将大块颗粒绞碎、切割，并和搅拌桨的作用相呼应，使颗粒得到强大的挤压、滚动而形成致密而均匀颗粒。 主要影响因素： a.粘合剂的种类、加入量、加入方式； b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒； c.搅拌速度； .搅拌器的形状和角度、切割刀的位置等。 结构特点： a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出气口、水管接口； b.混合操作时处于密闭状态，粉尘飞扬极少； c.转轴的缝隙有气流进行气密封，粉尘无外溢； .出料口由气动控制，气源压力0.5MP。,生产工艺及验证要点,湿法制粒 验证要点：颗粒含量、颗粒松紧度 取样频次：,生产工艺及验证要点,生产工艺及验证要点,沸腾干燥 操作程序,装入物料,沸腾器到位，与上下器室充气密封,开启风机，容器成负压,热空气由下部冲出,物料成沸腾状态，经交换带走水分,物料干燥后，容器脱离上下气室被移出、出料,生产工艺及验证要点,机理：使热空气自下而上通过松散的粒状或粉状物料层形成沸腾床而进行干燥的操作。 干燥温度由原料性质而定，一般以50-60为宜，含结晶水的药物，干燥温度不宜高，时间不宜长，因为失去过多的结晶水可使颗粒松脆而影响压片及崩解。颗粒中如有淀粉或糖粉，遇高温时能引起糊化或熔化，使颗粒变硬不易崩解。 颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制，颗粒应有适宜的含水量，含水量太多，易发生粘冲，太低易发生裂片现象。,生产工艺及验证要点,验证要点：颗粒水分 取样频次：,生产工艺及验证要点,生产工艺及验证要点,整粒总混 操作程序,检查筛网完好性，设定旋转刀转速,将干颗粒加入多功能整粒机中，开始整粒,将整粒后的颗粒和外加物料（润滑剂、崩解剂）加入混合机中，设定混合时间，开始总混,出料,生产工艺及验证要点,整粒机工作原理：未处理的颗粒在高速旋转的整理刀作用下，被强迫通过筛网。 选择不同孔型和孔径的筛网，合适的转速、恰当的旋转刀与筛网的间隙，可得到符合产品工艺要求的颗粒。 旋转刀速度的选择原则：湿整、粘度大、出大颗粒选低速；干整、粘度小、出小颗粒选高速。 筛网与旋转刀之间最小间隙为0.5mm。 混合机工作原理：当主动轴转动时，混合桶即进行自转，同时又进行4倍于自转速度作上下、左右、前后摆动。被混合物在频繁和迅速的翻动下，进行物料间扩散、流动和剪切，使物料由各自状态达到互相掺杂，此外混合桶的翻转运动，又使物料在无离心力作用下混合，进一步减少了比重偏折，保证混合物在短时间内达到理想的混合要求。 混合桶在X-Y-Z三维空间作多方向运动，混合均匀度高达99%以上。,生产工艺及验证要点,验证要点：颗粒水分、含量、外观、筛分试验（松密度） 取样频次：,生产工艺及验证要点,生产工艺及验证要点,压片 操作程序,上下冲及模圈检查,领取待压片颗粒,设定相关工艺参数，如转速、主压力平均值等,颗粒加入料斗，调整片重、硬度、厚度等，试压片,合格后正式压片，中间过程中控制片重、硬度等,生产工艺及验证要点,旋转式压片机工作原理： a.充填：下冲在加料斗下面时，颗粒填入模孔中，当下冲行至片重调节器上面时略有上升，经刮粉器将多余的颗粒刮去； b.压片：当下冲行至下压轮的上面，上冲行至上压轮的下面时，二冲间的距离最小，将颗粒压制成片； c.推片：压片后，上、下冲分别沿轨道上升和下降，当下冲行至出片调节器的上方时，将片剂推出模孔并被刮粉器推开导入容器内，如此反复进行。 影响片剂成型和质量的因素： a.原辅料性质的影响：可压性、晶形、粒度、亲水性等；b.压力的影响； c.水分的影响；粘合剂的影响；.崩解剂的影响； e.润滑剂的影响。 压片过程中常见问题： a.松片； b.裂片； c.粘冲；.崩解迟缓； e.重量差异大； f.麻点；g.迭片,生产工艺及验证要点,验证要点：外观、重量差异、厚度、硬度、直径、脆碎度、释放度（或溶出度）、收率 取样频次：,生产工艺及验证要点,生产工艺及验证要点,包衣 目的：a.避光、防潮，以提高药物稳定性；b.掩盖药物的不良气味，增加患者的顺应性； c.隔离配伍禁忌成分；.采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提高用药的安全性； e.包衣后表面光洁，提高流动性；f.提高美观度；g.改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。 包衣类型：糖包衣、薄膜包衣、压制包衣等。,生产工艺及验证要点,操作程序,配制包衣液,领取待包衣素片,设定相关工艺参数，如：进风温度、包衣机转速、蠕动泵转速、喷雾压力等,包衣过程中检查进风温度、出风温度、片床温度、片子外观质量、喷头工作情况,合格后出料,生产工艺及验证要点,高效包衣机工作原理：将片芯放入包衣滚筒内，片芯在洁净密闭的旋转包衣滚筒内不停地做复杂的轨迹运动，在运动过程中，按工艺流程和合理的工艺参数，自动喷洒包衣介质，同时在负压状态下供给热风，热风通过片芯从包衣滚筒底部排出，使喷洒在片芯表面的包衣介质得到快速、均匀的干燥，形成坚固光滑的表面薄膜。 包衣过程中常见问题： a.起泡：固化条件不当，干燥速度过快；b.皱皮：包衣液浓度过高，喷液量过大； c.色泽不匀：片床温度过低，喷液量过大；.衣膜强度不够：衣层与药物粘合强度低，衣层厚度不够。 验证要点：包衣液外观、包衣片外观、重量差异、释放度（或溶出度）、收率 取样频次,生产工艺及验证要点,胶囊填充 操作程序：,检查上下模块、粉冲杆及设备空运行情况,复核空心胶囊型号、重量，检查平均粒重,领取待填充颗粒,设定相关工艺参数，如：转速等,颗粒加入料斗，调整粒重、长度等，试灌装,合格后正式灌装，中间过程中控制胶囊装量,胶囊抛光,生产工艺及验证要点,硬胶囊灌装机工作原理： 药粉充填装置：药粉充填工作由两部分完成：一、由带有定量圆盘的圆形贮药腔系统构成；二、由带有6组粉冲杆的药粉捣实充填机构组成。 胶囊运载与驱动装置：通过上下模块运载胶囊，驱动机构出厂时已经过精确调整。 胶囊整理装置：由胶囊桶、胶囊漏斗和胶囊整理装置组成，负责向分离装置提供理顺的、胶囊体向下的胶囊。 胶囊分离装置：胶囊分离主要是靠真空吸离块负压将浅插合的胶囊上下分离，帽留在上模块上，体落入下模块里。 废胶囊剔除装置：剔除的方法是顶杆从下向上把废胶囊顶出上模块，通过挡板挡入接料斗内。 胶囊合成装置：被装满药的胶囊，通过凸轮驱动，顶杆上推将体帽合在一起。 成品推出装置：顶杆从下向上插入模块孔，将合成好的胶囊推出模块，胶囊被挡板挡入漏斗，流入收集器内。,生产工艺及验证要点,胶囊灌装过程中常见问题：a.溶出度不合格：原辅料工艺的改变；b.装量差异超限：颗粒流动性差，粗细不均匀；c.吸潮导致水分不合格：降低生产及存放间的湿度，吸湿性强的品种考虑铝-铝包装。 验证要点：空心胶囊性状、重量差异；胶囊中间体外观与臭味、装量差异、长度、溶出度、收率 取样频次： 空心胶囊于生产前检查，胶囊中间体的检查同压片取样频次。,生产工艺及验证要点,生产工艺及验证要点,铝塑包装 操作程序,检查数显仪温度及设备空运行情况,根据批包装指令安装批号、有效期至字头,领取内包装材料和待包装的产品,检查水泡成型、铝塑板外观、铝塑板密封度情况,合格后铝塑包装，中间过程检查水泡成型、批号网纹、药片填充情况,半成品入中间站暂存,生产工艺及验证要点,铝塑泡罩包装机工作原理： 热成型装置成型原理：成型材料PVC通过加热板加热后，到达成型装置时会被成型：当成型上下模闭合时，压缩空气灌入成型上模由吹气孔吹出迫使加热软化后的PVC在成型下模模腔部位膨胀变形贴入模腔而达到成型的目的。 热封装置热封原理：成型材料通过成型装置已被成型为泡罩，并充填入包装产品，由气动夹持进给机构牵引进入热封装置时会与铝箔紧密粘封。 铝塑包装过程中常见问题：a.网纹不清晰，密封度不合格；b.产品批号和有效期压印不清晰；c.水泡成型不饱满,生产工艺及验证要点,验证要点：铝塑板外观、密封度、收率 取样频次,Thank You !,