PBL进阶篇奥氮平换药案例

Mini病例介绍1病例摘要（一）患者，男性，21岁，大三学生，汉族，北京人主诉：疑心，孤僻、少语、行为紊乱2年现病史：2012年3月无明显诱因出现精神异常，主要表现多疑，孤僻，少语，不愿上学，学习成绩下降。认为学校同学多，较拥挤，课间同学总是走来走去，会碰到自己。认为同宿舍的室友他们的言行常针对自己。期末考试不及格，对家人哭诉：考试时不让进考场且没有自己的试卷，同学作弊，所以自己成绩差；并说不想活了。既往史：无重大疾病史。个人史：家中独子，足月顺产，幼年生长发育正常。自幼体弱。病前性格内向、固执，不主动交友，喜独来独往，喜欢足球，不抽烟、不饮酒，无恋爱史。家族史：其父有“精神分裂症”病史，曾服用利培酮治疗，疗效较好。体格及神经系统检查：无异常病例摘要（二）精神检查：意识清晰，接触被动，答非所问，言语紊乱，不修边幅。问：患者为何住院，“吃药不知道是好是坏，李时珍那时吃中药，得有个心理准备”；问：患者与母亲关系好吗？“挺好的，我不怎么出去，没盖楼房，没收垃圾，不平衡，平衡这点是和化学老师知道的。我认为全球都没有，要是有的话，应该感谢领跑的人，地球爆炸了。”问：领跑的人是谁，“后面有人跟着，地球良性循环”。情感不协调，有时发笑，有时哭泣，有时长时间不动，有时乱动诊室设备，时有自言自语。未见冲动及自伤、自杀行为。智能粗查无异常，无自知力。病例摘要（三）诊断：精神分裂症分组讨论：精神分裂症患者急性期治疗的目标是什么？您的治疗策略是什么？知识点：精神分裂症急性期的治疗目标“在急性期,对医生最大的挑战就是选择与滴定合适的药物与心理干预,来达到控制症状与改善社会功能控制症状与改善社会功能的目标”（美国APA指南）缓解精神分裂症主要症状缓解精神分裂症主要症状：阳性、阴性、激越兴奋、抑郁焦虑、认知功能减退；为恢复社会功能、回归社会做准备；为恢复社会功能、回归社会做准备；预防自杀、防止危害社会的冲动行为；将药物治疗的不良反应降到最低；（中国精神分裂症防治指南 2007）5病例摘要（四）入院后予奥氮平口服10mg/d，服药1周后患者睡眠改善，但答非所问，思维松散，仍有自语，自笑奥氮平加量至15mg/d,四周后，奥氮平加量至20mg/d，3周后，患者状况进一步改善，能主动与医生交流，情感平淡，偶有自语、自笑，否认有病，饮食增加，嗜睡，不愿参加病房活动，体重80kg,肝功能较入院时略有升高，血糖6.0mmol/L、TC 6.2mmol/L。患者及其母亲要求出院治疗，2013年8月出院。讨论：1.抗精神病药物与代谢的关系如何？2.在2014 NICE指南中要求定期检查的项目有哪些？为什么强调要做这些检查？病例摘要（五）奥氮平奥氮平入院0周1周2周3周4周5周6周7周8周10mg15mg20mg睡眠改善，答非所问，思维松散，自语自笑体重增加2KG，血糖增高主动与他人交流，幻听减少情感平淡，嗜睡，体重增加5KG，血糖继续增高知识点：抗精神病药与代谢障碍美国糖尿病医学会（ADA）、美国精神医学会（APA）、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合声明（美国（美国ADA/APAADA/APA联合声明）：联合声明）：选择抗精神病药物的众多因素中首要考量是药物是否会引起代谢疾病8药物体重增加DM风险血脂异常氯氮平+奥氮平+利培酮+DD奎硫平+DD阿立哌唑*+/-齐拉西酮*+/-+：增加风险 +/-：研究结果不一致 -：查无实据 *：用药时间较短，尚无确切研究结果在使用某种SGA治疗的任何时段，只要体重增加超过治疗前的5%，或出现血糖、血脂异常，就应该换成这方面副作用较少的药物Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes.Diabetes care;2004,27:2.9知识点：抗精神病药与代谢障碍不同抗精神病药治疗一年对患者体重的影响910知识点：抗精神病药与代谢障碍不同抗精神病药治疗2.5年对患者空腹血糖的变化10奥氮平空腹血糖的平均值和最高值都显著高于其他组，也有统计学差异（p 0.05）Wirshing,D.A.,et al.J Clin Psychiatry 63:10,October 200211知识点：抗精神病药与代谢障碍奥氮平、喹硫平可直接导致血脂水平异常（与其导致的体重增加作用无关）J.de Leon et al./Schizophrenia Research 92(2007)95-10212知识点：抗精神病药与代谢障碍2006年san Francisco指南中关于首发成年精神分裂症患者应用SGA的建议12建议首发精神病患者的首选药中没有奥氮平，当治疗无效时再考虑。奥氮平由于其能增加代谢的风险已作为二线选择药物。体重增加是SGA突出的不良反应，体重增加的患者更可能引起不依从和中断治疗。研究显示氯氮平和奥氮平引起体重增加最为严重。糖尿病和血脂异常的风险与体重增加类似，氯氮平和奥氮平风险最高。GUIDELINES FOR THE USE OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS IN ADULTS（2006，San Francisco）13知识点：抗精神病药与代谢障碍2007年中国精神分裂症防治指南：针对代谢风险的干预建议13中国精神分裂症防治指南：2007:105精神分裂症患者使用某些抗精神病药物治疗中，当出现以下不良反应时：腹型肥胖糖代谢异常脂代谢异常换用致代谢综合征（包括体重增加、高血糖及高血脂）影响小的药物14知识点：NICE 2014中对代谢监测的要求第一次将代谢监测放在关注首位142009：更关注EPS副作用1、EPS2、代谢3、其他：不愉快的个人主观体验NICE 2009.National Clinical Guideline Number 82 NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178 2014：更强调基线代谢及心血管系统评估1、体重2、腰围3、脉搏及血压4、快速血糖、糖化血红蛋白（Hb1Ac）、血脂、催乳素5、运动障碍的评估6、营养状态的评估、饮食及体育锻炼水平15NICE 2014.National Clinical Guideline Number 178 知识点：NICE 2014中对代谢监测的要求15治疗过程中须规律、系统监测体重前6周每周测定一次，治疗第12周及满1年分别测定，此后每年测定一次（绘制图表）血糖、糖化血红蛋白及血脂治疗第12周及满1年时分别测定，此后每年测定一次16病例摘要（六）患者出院后，在家休息，继续予奥氮平20mg/d治疗2月，精神症状渐改善，平时不愿出门，也不愿上学，不与同学联系，偶有自语、自笑，食欲增加，有饥饿感，睡眠增加。体重增加到85kg10月母亲带其复诊，查AST 42u/L、血糖6.3mmol/L、TC 6.5mmol/L，患者母亲担心儿子体重再增加会影响患者的前途，要求换药奥氮平疗效可，但由于AST偏高、肥胖和代谢副作用无法继续加量。故门诊换用帕利哌酮6mg/d合并奥氮平10mg/d，加用保肝药治疗。四周内将帕利哌酮从6mg/d增加到12mg/d；奥氮平逐渐减停。1月后复诊，患者精神症状进一步改善，患者少语，很少与母亲交流，自语、自笑基本消失，对未来没有想法。体重85kg,肝肾功能、心电图均正常，血糖6.1mmol/L、TC 6.2mmol/L病例摘要（七）继续口服帕利哌酮12mg/d，2月后复诊，病情稳定，自觉心情较好，偶尔和同学踢足球，希望能继续上学。体重为82kg,复查肝肾功能，心电图均正常；血脂血糖基本正常2013年11月至2014年5月，患者一直坚持服帕利哌酮12mg/d，并定期复诊。病情基本稳定，无明显躯体不适。偶有心情不好，已恢复上学，正在准备毕业论文。能注意锻炼身体，但与母亲交流仍较少。饮食正常。体重80kg。肝肾功能，血脂血糖，心电图均正常，患者治疗依从性尚好，家属对治疗基本满意奥氮平奥氮平帕利哌酮帕利哌酮出院0月1月2月3月4月5月6月20mg10mg6mg12mg分组讨论：10min1.换用帕利哌酮的理由是什么？2.该患者使用帕利哌酮成功的关键因素是什么？该药物在起效时间、控制症状、改善社会功能等方面的表现如何？在急性期和维持期的剂量调整方面有何需要注意的地方？知识点：SGA对PANSS评分改变的Meta分析结果19PANSS总分：帕利哌酮ER较利培酮、阿立哌唑具有更多的改善，且高于同类药物平均水平PANSS阴性症状评分：帕利哌酮ER较利培酮、阿立哌唑、喹硫平及同类药平均值均有更多的改善Jones,et al.Int J Clin Pharmacology and Therapeutics,2010;48(6):383-399.20知识点：SGA对体重增加和嗜睡影响的Meta分析结果Jones MP et al.Int J Clin Pharmacol&Therapeutics 2010;48:383-399图4 单个非典型抗精神病药物和该类药物总体上导致体重增长和嗜睡的比值比以及可信区间上下限A 体重增长 7%B 嗜睡非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物帕利哌酮利培酮奥氮平喹硫平阿哌利唑非典型抗精神病药物帕利哌酮利培酮奥氮平喹硫平阿哌利唑非典型抗精神病药物体重增加和嗜睡：帕利哌酮ER较利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑具有更多优势，且高于同类药物平均水平AMIARIOLAQUETPALI ERRIS ZPR避免峰谷波动DDI可能性小对阳性症状的高度有效性对阴性症状的高度有效性对情绪症状的有效性()()睡眠质量改善()嗜睡与安慰剂无差异()EPS无/低?无抗胆碱能副作用Adapted from:Gardner et al.CMAJ 2005;172:17031711 Taylor et al.The Maudsley Prescribing Guidelines 10th edition,2009;Spina and Leon.Basic&Clin Pharmacol 2007;100:422,Falkai et al.World J Biol Psychiatry 2005;6:132191;Davis et al 2003;Turkoz et a 2010;Invega SmPC;Janssen data on file知识点：SGA SGA对患者功能影响的间接比较知识点：口服抗精神病药换药原则和指征精神分裂症防治指南：单一，足量，足疗程治疗后无效，或效果不满意；有效，但是不能耐受相关的副作用（肥胖，停经，溢乳，性功能障碍，特质性反应，代谢综合征或其它等等）MPG(Maudsley Prescribing Guidelines)：强调一种药物连续使用68周才可以考虑是否换药。根据Texas Medication Algorithm Project（TMAP）：连续使用4周以上无反应或者连续使用12周仍只有部分缓解可以考虑换用其他药物治疗。ECG（Expert Consensus Guideline）2003：推荐连续使用36周无效或者使用410周仍只有部分缓解则可以换药。精神分裂症防治指南 2007Miller AL1,Chiles JA,Chiles JK,Crismon ML,Rush AJ,Shon SP.J Clin Psychiatry.1999 Oct;60(10):649-57 Source:PubMedMPG:Maudsley 2007-2008 Prescribing GuidelinesECG:Expert Consensus Guideline series知识点：口服抗精神病药物换药注意事项Peuskens J,Rubio G&Schreiner A.Annals of General Psychiatry 2014,13:10知识点：帕利哌酮起效时间急性期治疗第急性期治疗第4 4天显示与安慰剂显著差异天显示与安慰剂显著差异#p0.05；*p0.01;*p0.001 vs placeboLeast squares mean change from baseline versus placebo(+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Kane1Least squares mean change from baseline versus placebo(+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Marder2Least squares mean change from baseline versus placebo(+/-SE)DAYS0 4 8 15 22 29 36 430-5-10-15-20-25-30Davidson3PlaceboPali ER 3mgPali ER 6mgPali ER 9mgPali ER 12mgLeast squares mean change of PANSS from Baseline versus placebo-20-15-10-5004 481522293643#*Days 帕利哌酮缓释片3项国际多中心，6周、随机、双盲、安慰剂对照，固定剂量的急性期注册研究，并对该3项设计类似的关键性注册研究数据的3-12mg剂量进行汇总分析，N=10831.J.Kane et al.Schizophrenia Research(2007)90:147-161；2.Marder S,Kramer M,Ford L,et al.Biol Psychiatry 2007 June；3.Davidson M,Emsley R,Kramer M,et al.Schizophr Res.(2007)93:117-130；4.Meltzer HY et al.J Clin Psychiatry.(2008);69(5):817-29知识点：帕利哌酮对各类症状的改善情况急性期可有效控制阳性、阴性、情感等多维症状Schmauss et al.Current Medical Research&Opinion;Vol.28,No.8,2012,13951404知识点：帕利哌酮对肝功能的影响 帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%以原型从肾脏排出 仅少于10%经过肝脏细胞P450酶发生氧化反应消除，极少的药物相互作用利培酮中国说明书；帕利哌酮中国说明书知识点：帕利哌酮对功能的改善情况Robin Emsley,et al.Int Clin Psychopharmacol.2008;23:343-356.双盲期基线201510506周双盲期周双盲期PSP量表均分变化(se)Weeks双盲期第6周Wk 4 延展期Wk 8 延展期Wk 12 延展期Wk 16 延展期Wk 20 延展期Wk 24 延展期Wk 28 延展期Wk 32 延展期Wk 36 延展期Wk 40 延展期Wk 44 延展期Wk 48 延展期Wk 52延展期Olanzapine/paliperidone ER(n=247)Placebo/paliperidone ER(n=204)Paliperidone ER/paliperidone ER(n=623)对3项急性期关键研究的52周延展期汇总数据分析显示：帕利哌酮缓释片急性期显著改善PSP评分，且改善在长期得到延续 急性期获得较高的改善预示长期更好的改善知识点：帕利哌酮的剂量调整大部分患者起始剂量6mg/d，急性期目标剂量6-12mg/d对于复发、住院治疗、年轻体壮或兴奋激越明显的患者，一般建议从6mg/天，甚至更高剂量起始3mg/d起始（部分特殊患者*）6mg/d起始（大部分患者）伴兴奋激越的患者1-3天（避免长时间停留在3mg/d）观察5-7天*对药物敏感、首次用药、年幼体弱、老年、儿童、肾功能不全的患者舒良等,帕利哌酮缓释片临床用药指导意见,中国新药杂志,2011,20(16)谢谢大家！