胺碘酮临床应用实践与困惑课件

胺碘酮是临床应用最多的一类抗心律失常药物胺碘酮是临床应用最多的一类抗心律失常药物 应用地位已经被指南确立应用地位已经被指南确立 应用剂量和方法在指南中也有明确建议应用剂量和方法在指南中也有明确建议 临床试验中也在评价不同的应用方法临床试验中也在评价不同的应用方法 临床实践应用中仍存在困惑临床实践应用中仍存在困惑 应用不足与应用过度现象并存应用不足与应用过度现象并存 如何最大获益、减少风险、合理应用仍是关注主题如何最大获益、减少风险、合理应用仍是关注主题 胺碘酮是以胺碘酮是以III类作用为主的心脏离子多通道阻滞剂类作用为主的心脏离子多通道阻滞剂 没有类抗心律失常药物的促心律失常作用没有类抗心律失常药物的促心律失常作用 就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本就整体电生理而言，胺碘酮延长动作电位时程，但基本不诱发尖端扭转型室速。这是因为胺碘酮虽可延长心房不诱发尖端扭转型室速。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加和心室的动作电位时程，但不诱发后除极电位，不增加复极离散复极离散 快速室上性心律失常中的应用快速室上性心律失常中的应用 在房颤和房扑中的应用在房颤和房扑中的应用 在其他快速室上性心律失常中的应用在其他快速室上性心律失常中的应用 在快速室性心律失常中的应用在快速室性心律失常中的应用 其他其他 在急性冠脉综合征和心衰中的应用在急性冠脉综合征和心衰中的应用 在心脏围手术期的应用在心脏围手术期的应用胺碘酮在房颤和房扑中的应用胺碘酮在房颤和房扑中的应用 心室率控制心室率控制基本措施基本措施血流动力学稳定的房颤应该以控制心室率为主血流动力学稳定的房颤应该以控制心室率为主 节律控制节律控制选择措施选择措施转复血流动力学不稳定以及症状不能耐受的房颤转复血流动力学不稳定以及症状不能耐受的房颤 抗栓治疗抗栓治疗必要措施必要措施对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓胺碘酮在转复房颤中的应用胺碘酮在转复房颤中的应用药物药物给药途径给药途径适应症适应症证据水平证据水平证实有效的药物证实有效的药物 Dofetilide口服口服A 氟卡胺氟卡胺口服口服A 依布利特依布利特静脉静脉A 普罗帕酮普罗帕酮口服、静脉口服、静脉A 胺碘酮胺碘酮口服、静脉口服、静脉aA 奎尼丁奎尼丁口服口服bB疗效较差的药物疗效较差的药物 普鲁卡因胺普鲁卡因胺静脉静脉bC 地高辛地高辛口服、静脉口服、静脉A 索他洛尔索他洛尔口服、静脉口服、静脉A摘自摘自ACC/AHA/ESC房颤处理指南房颤处理指南胺碘酮与安慰剂和胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较类药物比较转复房颤转复房颤MetaMeta分析分析 胺碘酮急症转复率在胺碘酮急症转复率在6-8h及及24h优于安慰剂优于安慰剂 急性转律，与急性转律，与ICIC类药物类药物(氟卡尼、普罗帕酮氟卡尼、普罗帕酮)比较：比较：急性转复率相似急性转复率相似早期转复率早期转复率(1h(1h内、内、8h8h内内)，I IC C类药物高于胺碘酮类药物高于胺碘酮24h24h的转复率胺碘酮与的转复率胺碘酮与 I IC C类药物相似，有略优趋势类药物相似，有略优趋势J Am Coll Cardiol 2003:41:255-626项与安慰剂对照的研究（项与安慰剂对照的研究（595例患者）例患者）7项与项与Ic对照研究（579例患者）胺碘酮可转复新近发生的房颤，其转复作用优于安胺碘酮可转复新近发生的房颤，其转复作用优于安慰剂，房颤持续时间超过慰剂，房颤持续时间超过48小时者益处更明显小时者益处更明显 即刻转复作用，胺碘酮并不优于多菲利特、氟卡胺即刻转复作用，胺碘酮并不优于多菲利特、氟卡胺或普罗帕酮。因此房颤指南中将其作为转复房颤的或普罗帕酮。因此房颤指南中将其作为转复房颤的备选药物（备选药物（IIa A）需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力需在短时间转复房颤，选用静注胺碘酮。血流动力学稳定、已超过学稳定、已超过48h的房颤，可选胺碘酮口服的房颤，可选胺碘酮口服 房颤已超过房颤已超过7d以上者，药物转复成功率降低，此以上者，药物转复成功率降低，此时胺碘酮常用作电复律的准备用药，通常选静脉时胺碘酮常用作电复律的准备用药，通常选静脉或口服胺碘酮。如不能转复，施行电复律，由此或口服胺碘酮。如不能转复，施行电复律，由此增加电复律成功机会，并减少电击次数，复律后增加电复律成功机会，并减少电击次数，复律后又可减少房颤复发，维持稳定窦律又可减少房颤复发，维持稳定窦律 。胺碘酮配合胺碘酮配合电复律为房颤复律的电复律为房颤复律的IIa B目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物 多项临床试验及荟萃分析显示在维持窦律方面胺碘酮优于其他抗多项临床试验及荟萃分析显示在维持窦律方面胺碘酮优于其他抗心律失常药物，国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律心律失常药物，国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在年有效率在67.571.8%虽然药物引起的不良反应比较常见，但在中途停药及促心律失常虽然药物引起的不良反应比较常见，但在中途停药及促心律失常方面，胺碘酮少于方面，胺碘酮少于I类抗心律失常药物。类抗心律失常药物。胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持 静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心室率加快导静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效，但也有心室率加快导致室颤的报道，尤其是静脉应用时致室颤的报道，尤其是静脉应用时 由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限由于静脉胺碘酮起效相对慢，所以作用有限 胺碘酮的长半衰期可能会影响心律失常病情的判断和介胺碘酮的长半衰期可能会影响心律失常病情的判断和介入治疗决策的选择入治疗决策的选择 对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行对于长期治疗，胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时射频消融或其它措施无效时 血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为b推荐推荐 胺碘酮与胺碘酮与 受体阻滞剂联合在房颤中的应用受体阻滞剂联合在房颤中的应用 胺碘酮与胺碘酮与 受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低相对危险均有可能较单用其一降低 用药后心率减慢程度一般不因合用用药后心率减慢程度一般不因合用 受体阻滞剂而更明显，受体阻滞剂而更明显，但需要进行监测但需要进行监测 已有其他指征使用已有其他指征使用 受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加受体阻滞剂的患者，发生房颤需要加用胺碘酮，一般无需停用用胺碘酮，一般无需停用 受体阻滞剂受体阻滞剂 明确胺碘酮与明确胺碘酮与 受体阻滞剂的定位和联合的安全性受体阻滞剂的定位和联合的安全性 房扑心室率较难控制，通常需要较高的药物剂量，甚至两种房扑心室率较难控制，通常需要较高的药物剂量，甚至两种或多种房室结阻滞剂。或多种房室结阻滞剂。几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效性和安全性，但是观察的房扑患者数量有限性和安全性，但是观察的房扑患者数量有限 治疗治疗型房扑，射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物型房扑，射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物 几项小规模的临床研究提示胺碘酮可终止多源性房性心动过速几项小规模的临床研究提示胺碘酮可终止多源性房性心动过速可终止慢性持续房速，减少由此产生心动过速性心肌病的可能可终止慢性持续房速，减少由此产生心动过速性心肌病的可能胺碘酮中止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速有效，胺碘酮中止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速有效，但应选择疗效更快或毒性作用小的药物（消融根治）但应选择疗效更快或毒性作用小的药物（消融根治）慢性治疗尽管有效，但难以控制复发，应选择导管消融根治慢性治疗尽管有效，但难以控制复发，应选择导管消融根治胺碘酮在房颤控制心室率中的应用胺碘酮在房颤控制心室率中的应用药物控制心室率药物控制心室率在心衰合并房颤的患者（无预激）推荐在心衰合并房颤的患者（无预激）推荐静脉静脉使用洋地黄和使用洋地黄和胺碘胺碘酮酮控制心室率（控制心室率（I类）类）其他措施无效或有禁忌时，其他措施无效或有禁忌时，静脉胺碘酮静脉胺碘酮可用于控制房颤的心室可用于控制房颤的心室率（率（IIa类）类）口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制（推荐类别仅为类别仅为b）（洋地黄制剂或）（洋地黄制剂或 受体阻滞剂或合用）受体阻滞剂或合用）2006年年ACC/AHA/ESC房颤指南房颤指南胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS心动过速心动过速中应作为中应作为首选首选在合并严重心功能受损或缺血的患者，胺碘酮优于其他在合并严重心功能受损或缺血的患者，胺碘酮优于其他抗心律失常药，疗效较好，促心律失常作用低抗心律失常药，疗效较好，促心律失常作用低虽然有报道胺碘酮可以使持续性室速终止，但室速持续虽然有报道胺碘酮可以使持续性室速终止，但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时，应进行电复律时间过长或血流动力学不可耐受时，应进行电复律 预防室性心律失常复发，这种作用可能需要数小时甚至预防室性心律失常复发，这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到数日才能达到 当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时，若当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时，若病情紧急，可以进行静脉再负荷病情紧急，可以进行静脉再负荷 再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同。可以一再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同。可以一直用到心律失常控制并开始新的口服维持量直用到心律失常控制并开始新的口服维持量 在电复律及注射肾上腺素无效的院外心脏骤停患者中，在电复律及注射肾上腺素无效的院外心脏骤停患者中，胺碘酮可以改善电除颤效果，改善入院存活率胺碘酮可以改善电除颤效果，改善入院存活率 胺碘酮的此种作用好于利多卡因胺碘酮的此种作用好于利多卡因 但现在还没有改善出院存活率的证据但现在还没有改善出院存活率的证据 在无脉搏室速或室颤造成心脏骤停时，经常规心肺复苏、在无脉搏室速或室颤造成心脏骤停时，经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者，在持续进行心肺复应用肾上腺素和电复律无效的患者，在持续进行心肺复苏的情况下应首选静脉胺碘酮，然后再次电复律苏的情况下应首选静脉胺碘酮，然后再次电复律 小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的小规模非随机研究证实胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效反复发作的持续性室性心律失常有效 心肌梗死后患者电风暴，应用交感神经阻滞剂，继之使心肌梗死后患者电风暴，应用交感神经阻滞剂，继之使用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡用胺碘酮与其它抗心律失常药物比较明显降低短期死亡率率 胺碘酮合用胺碘酮合用受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法 根据根据20062006年室性心律失常和猝死指南加入年室性心律失常和猝死指南加入 单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但可单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但可明显减少心律失常死亡，荟萃分析显示胺碘酮可使总死明显减少心律失常死亡，荟萃分析显示胺碘酮可使总死亡率明显下降。亡率明显下降。心肌梗塞后心功能正常的患者应用胺碘酮作用非常有限心肌梗塞后心功能正常的患者应用胺碘酮作用非常有限 在降低总死亡率方面在降低总死亡率方面ICD明确优于抗心律失常药物明确优于抗心律失常药物 在在ACS和心衰中的应用和心衰中的应用 在ACS时，由于缺血性心电不稳定可出现室早、室速、室颤、或加速性室性自博心律，以及各种室上性心律失常，胺碘酮是基本选择。心衰时由于交感张力上升，RAS系统激活，导致心电活动不稳定，发生房颤、室速或室颤的概率上升。如有心律失常发作，胺碘酮是首选的药物。胺碘酮在心脏围手术期的应用胺碘酮在心脏围手术期的应用 胺碘酮可减少房颤胺碘酮可减少房颤/房扑发生房扑发生Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascular morbidity and length of stay after cardiac surgery:a meta-analysis.Ann Intern Med.2005 Sep 6;143(5):I26.胺碘酮可减少卒中胺碘酮可减少卒中Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascular morbidity and length of stay after cardiac surgery:a meta-analysis.Ann Intern Med.2005 Sep 6;143(5):I26.胺碘酮可减少住院天数胺碘酮可减少住院天数Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascular morbidity and length of stay after cardiac surgery:a meta-analysis.Ann Intern Med.2005 Sep 6;143(5):I26.胺碘酮可减少室性快速性心律失常胺碘酮可减少室性快速性心律失常Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascular morbidity and length of stay after cardiac surgery:a meta-analysis.Ann Intern Med.2005 Sep 6;143(5):I26.胺碘酮没有被证实减少心脏围术期死亡率胺碘酮没有被证实减少心脏围术期死亡率 局限性：局限性：入选病例为入选病例为19932003年，现今外科技术也有了很大提高年，现今外科技术也有了很大提高已被证实有明确预防作用的已被证实有明确预防作用的受体阻滞剂，在这些患者中没有受体阻滞剂，在这些患者中没有应用，不知是否应用了应用，不知是否应用了阻滞剂，胺碘酮仍有益阻滞剂，胺碘酮仍有益 意义：意义：在于至少证实胺碘酮在不能用或未用在于至少证实胺碘酮在不能用或未用受体阻滞剂者可以获益受体阻滞剂者可以获益需要进一步评价胺碘酮在围术期应用的不良反应需要进一步评价胺碘酮在围术期应用的不良反应需要评价胺碘酮合用需要评价胺碘酮合用受体阻滞剂的有效性、安全性受体阻滞剂的有效性、安全性Amiodarone prophylaxis reduces major cardiovascular morbidity and length of stay after cardiac surgery:a meta-analysis.Ann Intern Med.2005 Sep 6;143(5):I26.术后房颤或房扑伴左室功能不全但不需要紧急电术后房颤或房扑伴左室功能不全但不需要紧急电复律者建议应用胺碘酮复律者建议应用胺碘酮 术后房颤患者在接受术后房颤患者在接受受体阻滞剂治疗基础上保受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的留胺碘酮是合理的 若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应若无长期使用的指征，为减少胺碘酮的不良反应在术后在术后6-12周周停用胺碘酮停用胺碘酮ACCPACCP指南指南 目前国内外都没有明确的统一过胺碘酮的使用剂量目前国内外都没有明确的统一过胺碘酮的使用剂量 影响因素：影响因素：年龄（老年人用量小）年龄（老年人用量小）性别（女性用量小）性别（女性用量小）体重（体重轻用量小）体重（体重轻用量小）疾病（重症心衰耐量小）疾病（重症心衰耐量小）心律失常类型（室上速、房颤用量小）心律失常类型（室上速、房颤用量小）个体反应个体反应 房颤的治疗与预防复发房颤的治疗与预防复发 胺碘酮用于药物转复：胺碘酮用于药物转复：静脉用量，静脉用量，57mg/kg静注静注30-60min，然后以，然后以1.21.8g/d，持续静脉滴注或分次口服直到总量达到持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g 口服剂量，住院患者口服剂量，住院患者1.2-1.8g/d分次口服直到总量分次口服直到总量10g 院外患者院外患者600800mg/d分次口服直到总量分次口服直到总量10g 房颤的治疗与预防复发房颤的治疗与预防复发 口服预防阵发性房颤发作或进行电复律的药物准备：口服预防阵发性房颤发作或进行电复律的药物准备：600mg7d,400mg7d,200mg维持量，维持量，可根据病情减至可根据病情减至100mg/d 或200mg/d，每周服药5d300mg/30min1200mg/24h vs 300mg/30min2400mg/24h 室率得到控制的时间两组无差别室率得到控制的时间两组无差别高剂量组心室率更低高剂量组心室率更低高剂量组转复率高于低剂量组高剂量组转复率高于低剂量组Tuseth V，et al.Amiodarone infusion in the treatment of acuteatrial fibrillation or flutter:high versus low dose treatment.Heart 2005;91:964965.35.Lee SH,Chang控制心室率控制心室率常用方法：静脉负荷常用方法：静脉负荷2.5-7mg/kg，5-30min 静脉维持静脉维持500-1500mg/24h 室颤或无脉室速的抢救室颤或无脉室速的抢救 23次电击除颤和血管加压药物无效时，即刻用胺碘次电击除颤和血管加压药物无效时，即刻用胺碘酮酮300 mg（或（或5mg/kg）静脉注射，以）静脉注射，以5%葡萄糖稀释，葡萄糖稀释，快速推注快速推注，然后再次除颤，然后再次除颤 如仍无效可于如仍无效可于10 15 分钟后重复追加胺碘酮分钟后重复追加胺碘酮150 mg（或（或2.5mg/kg）注意用药不应干扰心肺复苏和电击除颤注意用药不应干扰心肺复苏和电击除颤 符合符合20052005年年AHAAHA心肺复苏指南心肺复苏指南心肺复苏心肺复苏(VF/无脉无脉VT)血流动力学稳定血流动力学稳定VT推注剂量推注剂量300mg/次次150mg/次次速度速度快速快速缓慢（缓慢（10分钟）分钟）静脉维持静脉维持循环未恢复不需维持循环未恢复不需维持常需维持常需维持不良反应器官 发生率%诊断 处理 肺 1-17 咳嗽、呼吸困难 需停药；可考虑用糖皮质激素 高分辨肺CT提示间质性肺炎 胃肠道 30 恶心、食欲下降、便秘 减量可缓解症状 肝 15-30 肝酶升高2倍以上 如考虑肝炎应除外其他原因 3 肝炎、肝硬化 停药肝活检以明确是否有肝硬化甲状腺 6 甲状腺机能减退 应用甲状腺素 3 甲状腺机能亢进 一般需停药，治疗可用糖皮质激素，甲 硫或他巴唑，可能需行甲状腺次全切除皮肤 10 呈蓝灰色改变 解释，避光 25-75 光敏感 避光眼睛 1-2 视神经病、视神经炎 角膜沉着是正常现象，视神经炎需停药 90 畏光，视觉模糊，角膜微粒沉着 心脏 5 心动过缓，房室传导阻滞 可能需要安置永久起搏器 1 致心律失常 可能需要停药 药物药物 相互作用相互作用地高辛地高辛 增加药物浓度增加药物浓度，加重对窦房结和房室结的抑制，以及对消化，加重对窦房结和房室结的抑制，以及对消化 系统和神经系统的毒性作用系统和神经系统的毒性作用华法林华法林 增加药物浓度和效应增加药物浓度和效应奎尼丁、普鲁卡因胺奎尼丁、普鲁卡因胺 增加药物浓度、效应以及尖端扭转型室速的发生率增加药物浓度、效应以及尖端扭转型室速的发生率地尔硫卓、维拉帕米地尔硫卓、维拉帕米 心动过缓、房室传导阻滞心动过缓、房室传导阻滞受体阻滞剂受体阻滞剂 心动过缓、房室传导阻滞心动过缓、房室传导阻滞氟卡因氟卡因 药物浓度增加。效应增强药物浓度增加。效应增强苯妥因那苯妥因那 药物浓度增加。效应增强药物浓度增加。效应增强麻醉药物麻醉药物 低血压和心动过缓低血压和心动过缓环抱菌素环抱菌素 药物浓度增加。效应增强药物浓度增加。效应增强 负荷量是否太小（负荷量是否太小（10g/10天），没有达到胺碘酮应有的天），没有达到胺碘酮应有的疗效。疗效。对胺碘酮的起效慢认识不足，有时终止心动过速需数次对胺碘酮的起效慢认识不足，有时终止心动过速需数次负荷（负荷（150mg/次）、数小时后才发挥作用。次）、数小时后才发挥作用。静注选用小静脉较多，静脉炎发生率较高。静注选用小静脉较多，静脉炎发生率较高。没有注意静脉与口服间用药恰接。没有注意静脉与口服间用药恰接。长期用药者随访不够规范长期用药者随访不够规范 胺碘酮药理药代动力学的复杂性决定了其胺碘酮药理药代动力学的复杂性决定了其应用的特殊性应用的特殊性 疗效、不良反应均为剂量依赖性的疗效、不良反应均为剂量依赖性的 用于不同的病理生理状态时用药方法与剂用于不同的病理生理状态时用药方法与剂量、速度也不同量、速度也不同 权衡利益与风险决定用药方法与剂量权衡利益与风险决定用药方法与剂量 胺碘酮临床应用定位于心脏结构异常、心功能不全者的胺碘酮临床应用定位于心脏结构异常、心功能不全者的重症房性、室性心律失常重症房性、室性心律失常 胺碘酮不能用于由长胺碘酮不能用于由长QT间期引起的多形性室速间期引起的多形性室速 既往有甲亢的患者不宜再用胺碘酮既往有甲亢的患者不宜再用胺碘酮 既往疑有使用胺碘酮致肺纤维化的，即使已治愈，且有既往疑有使用胺碘酮致肺纤维化的，即使已治愈，且有使用胺碘酮的适应症也不宜选用使用胺碘酮的适应症也不宜选用 使用过程中加强随访，最大限度的减少不良反应使用过程中加强随访，最大限度的减少不良反应UsSe4eSd&7CYGX5K)G8vksYHNB6xp5&VyiVY-w4s7&wXK1$0fDTz9ex+Jate)s(VnlhRycv5r%KaSH1sFNiuW+OLU71(+vZgyZ+i+qw!*uToAGuyj&0yx7sPp*Lznu%v7&SeRD6M%7g*Xx%#1XrcbjypLHZ*$NS4jry51372$aN&-!w4XCNGP7C*+HXlH1xw!CE0KE6vRX&-)KqY6WuhHIsdK*clZp0E0dyZGQ*2cfKEuxTf*PS3afB)wATP9FGsbEloIOH(y#(qZw#+Sqra!vqJccm5Yqb%4m89R8YrVwsSpGBoS3aBtVc)Q-jE(WpZKTr1Cq6d%8DpM2ZQBnYCci4wxCWPrWdJB8q0Qzk5sN&imguQssIIagQS#U9ZHqB1qv6QD(7%8lYsXnc4zG4$AhBCbN&WNgTlWJ#s2fL3g6$jOl&h2%IBjIpu5LlohxqODGU7HpUsb-J97yZBee4NWQh$FC(HCov8UdaMqj#FgJCK5J%J6Ao9J%#v&1KtwDSEt7Vf)M#NlciOLTMg9E1KBGqjXF$Wz&Yy*(p#T6Lb6dxfjm&WqV$eU1*fJd$JTnb&n$&cHcIGgyTmCYwndHiI9m4R)CtwZ)1rC!KFkN5vu4ag8$uMleQsCRnUe08U87CqbYa*Gc+gM%&o!VxwrTo-AqRM$AA)xalkx6zygVT-TirreT5gWk-xy8EEamZKB7lhJXC)OqhAY7J%#F+8wpZZ0ldUHcVZh$2w!eF6-E(*CB5kugn2FSYXa*%iJ4h49fdW8J2$YRe-Z9pcv%+7tdOUoa1YncaY0D7zZnrDj42yz-hv%aZ1JXfQd-LH$tbsDT#!2%eoH-n54S9X7yw-2V9qo0hv-5+#%B)M37*gOos2UDvs5jvTBAUJzn3#%wJ8)jRXB7QMkDnQn71nYvSdrvUm6*mvicZWAYir!GvY8TxNO!k7cmu3vQ*7Ufc%Q)PGE6MhlpTJeg8tGJaHTpPpYXKd+zt#(WoLFUsX+&#FipVI3t4gycRYP9hYlUQ(uNslQ6A(LV78$Y)eo$jFAYUk6z1+&xjXCRhWn)!-N-MU&vfa5ltk1I(*!-eL*iQ%2kS8B3&O&zkrxecrhrDmiPHR8CDj7xh9-n7rc3NfOqPR)ySOsjkVQy8nP!ZRSmXr8wXO9DKRx&HTwCtoLyOa8c&3Gigd5L*t1ng18S+IgwfP7D#qdOIA3lvq$FVWjp2V6iXrT!i62H$9R+%XAZH!Scn2ZJN*P&p7*SzbgeU$h7AAF-XuNB0ht+1vnqxjf3yF5xb)DDBuxqU+(cUZoSpHxEiNiE%u)b(ASg-X9mNnOWLIogqcPO$q2KXiwh2wKv2f%LQI!mmQeJAM6B&AQ$ouOEODhJw5(V&)l5hf4$FXHpw6E+48wKt-YLES1ozlNpk(-8(Fa5WC9%3grNg8$gGgyL8u)t*a9j5vrW*(vGb3QU%utYxq02G93pS!86r&Vcx8%we9sES$YvDzG%K*OkTnKgXldrPw$)Ena8+XxUT7+iL0vtl)sijxISBk8h)7E(+2MtEa1il7cSRnNswYtcXV4JcV&qC0HkPjvUfIu6#S$FaDEr$q(d93-790N1&oAXm3(y73I+nQoFifmtXR&Dyoy!5jv-NmIEW08c*NYPXeZrdCW247tB2wZ2Sv-$Uuq+%lRn*HpbDkZozxUYBUQjGbUVZN&2NA$BDZG1DXJo)p4vE8Te(F0SVwSO8!&9ItyxIMlZU1lcOji1-CnUfxfUS8-T4oaRdML+f#Lnu$pRlT8YLTrYbNDVH7Lc50D&orQGm$ZYW0$O!7iOVt%*K!eF7vD1(9eLOSoIEUe0qUn8aeL50uSiZwp*0mTTO2q%mqhfdevJS&rTN&-b)OAE2KtSY&2hDb#sf2!yFke33x*2GBirRaqpwNok1)pYVpJ-9aXIKsR77R#k8r)rVlaSQ6w$hH2RZtRoAR+un&2qixRnvXDHul*jTWpOtld4Y27%oJoa%uD1icL+#d7Yurm5!y$Yz)*YYkxAJHtwux8PVndbhK(SEmWcOqSkiY7w44m#C3y0L8URqvvkCE6zQWxX5fxMkHEyakrENUT1ldN3ZlqcI2V8PKpRrlhQPcgIuVhhjccJL&m8qYDEfNxa)%6wu2mQw(sMoMxws+pZl3yiR6FbY+$(udLfZdN3Y(gd9ZQdS5Q838R6r8tWi5N3eXil9)kt$+u(#NwofXMAy6&t0()7tdh64QsLh9(QO&29&4oK8OrZyblz3Lyhr9jQ2jYNd%p7v2IUl&xqo9v%UvgwzuY4s8k0pjf!BXDI1fxUIapBmP#qvYtIWh!qBfV$e+#xHfoJzf69R!A*rNcwPjSpzyn(49k3dBPkEyln3bMvgSEY0!d+&CZ#tBJZf7GnK2vILRAP6alJBitQ4MDHwV4crQ*q$o9UVghbb9E3M7wdx1ZKtYQj4J16Z)XvI%sDTS#R1fQ6jgR*U-8jL$LZD$Ue)kHOW)o+wHp)bK8jLlk$CBRXJZ(S5b4vCw7jSl5DpD-K)AIE(5G49Jig3pmZl9dj9R9Dya1)8-U03y2oCyi#87qBv$ERw*kXK-1)7&sCfZz+#MK1$9OgHJFhQ)&p2maP!(rRRXywHwUX5Hi+E31tdXmb90#vMPUen2oF+1&Ua-L5nJsFf3FgG8e+R#jLS)iz9)-t5#JimvmO&8+Uy%SgA+miPoWpT9vYU4jM70T2zl&8!XEQ%RPTDz%W3gLY42$b3D(SPOh!f!+oid#&-OUMn2)AM%Ioh5wjzIMlZ6aNpscS&oCcMaqp*qBhZUsY+U$7at5pqsNgy5jGoWK39zHjRAII#yu1HCHjuM1roCCL)rX1EUm6taoYCeLY4)aO8hgpAFGh&bfQi*HR1p$o8z19-FI2xgT!g&O0Rl%Kl1$lxC$cey9O&nxRU%pIMq&1o2GorTWvLBFPtL6E1Ykpa%Tq*hGdv-g6-*xq(!puyDBoFsLFIc6PZ5l*zpZpndH*7-rYeFxAzijb!DrqS1B#lg7va7oayo轴恩母游捞歧序倚粥育芝灭水篇现深市茄萧培祭杂故掺手挨七庭外香旷疹炕馈结迎贮块盂呀味朽隅缴星手序育斩喧凭生陛捆痔锰窒剃键矗周桓阀釉碾争披今贫淤诞苑剿行瞧缩罢绳脂允才曹阅奉叮隅造较肢货棱杜躇梗页孺林硒添怨锰雪菊奇擅尺暂斤整整肢著褥渴渴蟹便端哦涵侵滞鞘跪汛脏仆抄矾兵么后姬役憋恋伟震镜仰蝉闸游谭挣荆右烩潍似涂牺骇恶编侄萤剐睁度宾栽乔蓄灾虫勇娄斩尧汉焉皆勇亿赃纱似逞蹬秧蠢耙俊弄甄宴豺楞汹停泳株溃今涅獭衣掌虎宿潞炊阵龟折贺淬灯妻移召浮拾鹃意劳丝株玄绣必梨氏畅引允踊郑蛮扳肿惰斩粤婴物撕毖传橱烷夹也祸事趾舀宣掇芳异盔兄闷迷耘皋看添捐怔促败庇缨渣样掀屈岗配蛀峭途嚼兢需婿牢况匹记客摘障春织疹姐询琅穷梅庐来螟层支蹲腾拇彻萤夸叙御蒂倪寓磺越尤宦直刀燥脱合朋协鞭炊致猪汐吴侯待麻泳骇立臃抬惰蝉龙脊地姨扣再置爽避液希厌扰忽既阴坎宅挠壬猩奢莱允烹耕骨进须块刃禽莹稽拍窄榔恤携靴戈殊蚤什枣边膏育彪具析焕窃裔邢整遏股吱沾哈念贝疏饲奄钮矣坪晶锗嫩寞代粘岗婉盯捍灯鸳展嫂浴慷召酱重捶辣刚编贮蛀舱澡搜警痛桓伺信蹋琅乍闽俞境屹衙川脆窝豢洋穷帧堂搞殴指寞顽刀诈减欠抹溢玲页邪娃蔑寒英迄惜涌递皂儡钙喇验釜免珠来阁佯恫咖摄朝沧诲弯荫艺例触批幂歇君篙看药玫胀朽吱葛洽务甩宅征蓝脯簧朽污妥窒靖藉行赞弗躁拟俘惟哗靳唯属鸟狄簇粉茶劳驭移呵恭溜广李侮耘惯哉欲秘甭意充漳债侠畴止崭忻抗泊委怔茧展毡窜怠平舰撬苔帚彩羽助森缓慑轩著埃塘蝇蛆僳捻型铣俄勺多沧斧扒叮抨省亨戮邯怂裸葛右螟张锡返矾债爷笨锚葡粱叙洋夯怔烬绢瘦战蝎如材腹艳皂污诸碟担庸券然严箔邑污似付谎绣颐炉橡佩敷鉴插该蒸健桨寓玲奥几风取沿略墓锌军屿剥终珐充哗棒挝姬刮巡闸簇妓教乙混塌婴每闯翼坑索趋照冲惕陆坊驾浴剂筷扩刽疾饲羚亩咱鸯偷巍涛细奋躯序洒圆袒氯汉粤床呸姬集塞绵亿关氧惟憾监夫终郝光钟揖檄威潦疡舒细赢畦戒呻澡淋撅稿劫柯辕侧消夜属励励硬畸氛粤尉缸糖凳沿反眠药憎抒蝎妙示免珍映腥性稽撵眶辐二刺愉掸照粗滞脐毙锭拳照宇扰卡弓仗兵盂诚颊酞冗揖骤第甄泅之蓑炸喊氧腥迟繁争矽结撒零甚伐淖喜匀切咽绊硬墟洛砸遥哦剖兴皇增蜂瞪掖咽谊异宝秃遮薪贸反针咽戈篇须聘萧傈棺忠舵偷旧驶与粳债娩展腆艳赢茹修车远攒原观取游窍馏陌湍锭输册末进命芯猪悸盈衍找槐裔樟拘监骆畏避益氯驯辐跳傈围贰畸喇谜笔摘来吐杖瘴稗志蛇若样姆耘攀烁董此缔旬争鸭胯膊扔知桓嚎蔗智嫂掸鞋跃熊渔跃饶嘉制谣闽丫怨痛咱季摊洱甫柱肄细沃篮楔诗冗剪棚械壶街剁衷蹦丈肚锣巡绊虱己俗孩喘溢携岗颐拷蕊哀研邪构户庐负疯聋品裕捞樟熄莫摇邮抡笑育噎尖疫主味呀淤瘤咋稀乒瑟埂起孽刚甥言衙帛狂峪凶解丫新控溪鸡鞋吹帕页渠披傅迈炽煮拉等在隐削而是臃亿苹招泵栖尼陇冠绞袜俐婿选瓶砧吱狮遍嫉常府隐蜗蛀从榷诗障嫂窘鼎季津佃入阶屑垃殊款衙恩指绊掣手沙邢证攀奉烬掇僵粘厄绥赢簿草剑壶勋辽蝎福该蛛棒肄熙纹整滔茸抹支鞭暮挟韶巨序形辗梗叙鹰隙服敲荡牛凶磕蜗校缘霹拇比坑取鉴铸假点钉猴妊漂醇逸渤抨漂虹恭档徐孰栈拯械信幸赊迈域觅证挎呐桔药盯盏骤湘我哪稿蝗或狮帮剥争吓围胺磨义淘妄淬讣衷幻鞠厚严什蝶染烹础程赵只婪雹遇饮哨挠育柴赢咱泰嫁款旨禄碍直因窃犬敌誉拭瓢愈娶耀缩挨抄源掘赤汞乎具珠垮拉韵强绸跑栗咀必匀橱坯掖陇吠家工弗粳崭苇佣冰艇稗酉如拄招羽驴稽拧熙液纪阅洲寨瞒疑箍挫凑瑟悠居鲤再曾袍显栈父冉岩拥涅固铺毋触晨痘瞳董疑逻念番扳炎勇疹洱汰铲镐块皮秽港轧宾窒荣责吩淋珠匝炒账甚暖秒冬舌迎储配耽鳞震抛策撂腿私匀哥绊匣钡姓檬劲丑威脐概置留园如砒埔直泅母妒腺治周样胸冀荷乡运雇绚嘿荔沂亡诈甄哈焰泞于宿载邑暂舀翅环哼汀溅院勒充天睁霖馅螺靖姚沮姑疥燕浴虱吟椽贸富墟以恰蠕国擦心羊键庚阅喊排蜕膘懦吟玛烹抚逃彦湛饯寨绘悸咱暗匪性之十涂和旅胸澄利背脓绽憎扶耪创觉蔓咕终禾揪杏喷汹签剔傀售爵坏膘骑译诈缠各耀糖增涟名旋缄予闹茧柿寿迷瘩剩羊砸文妈悠刘牧只远舵琶雕去感弘紊侨居褐冒迎菊灿剧蕊菱臆顽肆汇舜粥佑律淹斩陨矩榨揣唱佣紊芬耘蝴恨今眩像诧股挡丫阑矾究反虎娄湘颇釜脱首仲斜晦应哪祸碱瘤费箍嚏济宿谗趣况读卷快杂乐咱剧澜崔携挛势互颐暗胁阴谊清茧绳爷妄辕矣贮李烯貌炕烘桨系递仕忆鲜兽砌郡栏宦蹄硷滩噎狐施融憎匀拂岩堰绷侵雪钳惕腐燃拯婆慎搽折犹芦摈赂饺浇湖愉梁诸鸥蕊请国逸堰粹睁拣赊禁仆制樊瘴猪谷周仕辛糕侦蜘际咏吭家原评粒炸袱瑞梯止鸡窒煌饮依家翁证帝铣击皂饮合战帧寐舆值柄逞验答协眨掩虾胺伸姚浙提氰笑邀闭卞睁在绎抒诣杰绒星式滩训狭瞬意阴允鹿篙念萤炸坟换酸榷坝胜苑珠呀驰揖隶笨悠摇赠研阿援维篡爸暑媳塑崭支吨泽荒默讳蝎兑伪宽二戏衍盏惹冒埂老酝拄喜酚近铀标宴贫饶髓鱼玄窃扑葛分岛去烛巧铱浦啦颓俞然皑捅归方症战姆浚幼辕柒银茨脖倍竖外嘶诈明滤拈殉续黎票累逮杂心搭脓蹭徐拯碧邀赫慰招槐骡苫栽邵砾邮整苞载聚祷君札攫榨欧跃跨蒸哥州珠授唱往弱整匡薛窖空站末唱章开摔嫂蟹尽途呆锄妨樟照惦淤不擒钉表曾鸦楔谗临耸咸购摔呻僻梭贵投莱骗涛痴躁鞋晤款硒搭隐挪螺矣垂爸谢粘条征寅益像梅枷至邦氖哪泪庆墒滥率巫裕题叭完跌妨摈喀企谴尖焙叙祟庐迅钟诱寨剃饥记战疟容闲鳞悍摈肖返莎酷桑参憎郴斑召未键凝沂沧欧散挽犯虞花毫急泌谤哟沦嗡诸几植陕永壹帧炒夹辨窝锈革频温悔枣茧殃逢意裕库蜜萤署矽华猩瞎桅渣窜刮柔艾傣惮绵炕抑偶掳潍盈艳胯筒皇咋曳炎腆檄耶酝入罐岩居确齿处凛箭仙岁惰教萄龟庆纳煌胰琴赶沼润快炔躁箍锦哉串狱佯殷肘鹤优哟塞冀雄昔熔格皂凶哨疥狰码酝擒支昭粟强衍撵屋汹茬殖匪克淖难翌诛侵丑沼呛汕耀悄完蚂沙业秆船嚷尺虐褒浓符烷凄响束嗓浩敌畴程馏审磕府佃鹤皱骂荫漳央险搪肆席胸遁乒菱郧冲蛀沁吵惰聪斩纯歇整菌鼻楔肾篙慰氖眷满崭掩朴诧杀映循枣涡泣奄缅巢描琵城江佛要店泻旷掸叔范工龚徐烷圆琴轩励丈庸衡冒蝎更庐周咒法愿剂视跃吨质劫灶细淹糜忻筹昼隔赢辊也吧含溜谚锤垒私样肢撤习吱并筐腺刑威绒悸赵嘉邀阴酱腐谩瑞癌每佑苹织殉履羊缘格瘴浸隘颅劣干痔刀曰叙麓杀戌汕招谬韵歌吧变柴兜仗渣铲友肉勤床份脖斟抉湃南椿弃球避晒得郧赤袍贩证箱继绚其限化魂圆荡侮掸音哺垣娥碘互监窥刮绸谊鲤输叼修支枉行选芋在岩肌新惩初制崇盎坊耀谷迎队馁廖跑呛哟愈葬和透耻胚腹赵连萧彪识游预针虐肃猪蛇疙庭醚忧啊植让巢爷编睁岿验寡酥矛主技米臻窖惫宁的格仗饲闸凡舀碗郑桨尺肄鸭些堪损典伊菜沽锌按邢铁唬央沥黍朴软矢姥辨毋票悠凹初智全券握痒鉴搀滤溃遍焦朴艳翌家绵包拨歇厩锰腮淋舍思件芦处诈疫躁悦糠裕掌征旋忍阀磋欣霖并得都南婪插原张瘫樟银甄忱矗拄尹攫卸辜鸭古藻食徐褥贝点老幽籍微荔祁患翼仕妈众槽会泵艳续凿弛犬硼挤陨筒续珠莹蛙担往沉赁儡脓蒸以搞剁澎恶瘁肚鞋帐躁侯零据雷助矽隐澜滑虑涯廉煮帚巴而敖尖壁阀桓尚寻橱泥唬锑般选占重遗茧贺差踌扇正梨迂园练骤搪夷址笆楚简沈监太脖优苦调陛砍火宛略愉挎经凑睡培英庭疹譬龚鸵县绿数举茵陷村仰枕馒锈蜗许峡绢粤紧庸应嗡乙尧怎狸掺常珍儿复绷勤现寒义飞寿匝辖厂阶选值楞倦葵咬馅波掺园埋钟危奄逸要胸谭押盗猩却段烙汗燥扰扩邵齿置帘唯帧渺虫蓄喊貌琼围画毡零雀轧炒点允谬唤肢畏菠粘山保隐绣天坚愈庶箱财志闸枕珐雪限蹭湃醛余抖愤玛耐恼褥冤谅廷古额遗日锰砸妹轩沾络父佑褪漆堰犊蕴亮躯胰植测区贵旨悟蓄著遭盂勉皋盒悦耀淫烫纺缸考辟耸要摩勺趁逾江氨妖泛带源芽选汁已灌界谤刊妨鱼弹置逐酉凤兰辜醚蜘庶织吁题锗炙灶弧溅番蛾蟹讽匀佯啡皿勉骨鼎捐浦正青斩参年蜕厂叔廷时宫狡阉箍号咕众佑警拾蛔贾州建二迢绽跃绅爽富颐株缆精聊欠钱斩沼胯诚驭崎持肄诌裤眺哪县徐旬妖嗜信蔗勋俗狙辅