抗精神病药物在双相情感障碍中的应用

抗精神病药物在双相障碍中的应用第 一 代 抗 精 神 病 药（典型的、传统的、经典的）抗精神病治疗史上的里程碑多年应用 炉火纯青 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00典型抗精神病药典型抗精神病药 选择性受体阻断非典型抗精神病药非典型抗精神病药ZiprasidoneZiprasidone关注患者的功能痊愈的可能性2000+1990s延长“稳定期”最大限度缓解阴性症状减少复发最大限度缓解阳性症状1980s院外“生存”摆脱住院1960-70s减少攻击行为减少自伤Pre-1960s作用机制-DA受体阻滞剂 腹侧被盖区（A10）-投射到伏隔核、杏仁核、边缘系统和新皮层。该区域参与机体的奖赏、警觉、刺激过程和动机。多巴胺功能亢进与精神分裂症阳性症状有关；腹侧被盖区（A10）-投射至前额皮层。是人类情感活动、学习和记忆中枢，与精神分裂症阴性症状有关；中脑黑质（A9）-投射到纹状体。与机体的运动功能有关。与典型药物产生的EPS、TD有关；节结漏斗：下丘脑-漏斗和垂体中后部。与神经内分泌功能关系密切。是典型抗精神病药物产生泌乳素水平增高的原因。典型抗精神病药物治疗的适应症对幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越等精神病性症状疗效明显。主要适应症：急慢性精神分裂症和分裂情感性精神障碍；精神分裂症和分裂情感性障碍的维持治疗，预防复发；抑郁障碍、谵妄和痴呆患者的行为障碍；其他：躯体疾病伴发的精神病性症状：精神活性物质所致的精神障碍；妄想性障碍；边缘性人格障碍；儿童精神 分裂症等；长效抗精神病药适用于依从性不良或用药不便的患者，主要用于慢性精神分裂症的维持治疗，预防复发；也用于某些依从性差的急性病例。典型抗精神病药物的缺陷（一）一、由于药物作用于黑质-纹状体DA通路可引发锥体外系不良反应(EPS)，包括迟发性运动障碍。其中以选择性D2受体阻断剂的发生率更高。静坐不能：发生率约41%，多发生在治疗的前5天内；震颤；急性肌张力障碍：10%发生在药物治疗开始数小时内，90%发生在开始 3天之内。药源性帕金森综合征：通常发生在治疗开始的 530天内，在药物减量或停用前可持续存在。处理：抗帕金森药（抗胆碱能药如安坦、东莨菪碱）、中医药治疗有效；注意：避免预防性使用抗胆碱能药，可能加重迟发性运动障碍(TD)、产生抗 胆碱能药中毒的危险、损害记忆。典型抗精神病药物的缺陷（二）迟发性运动障碍（TD）生物学机制：与基底节多巴胺受体的敏感性增高有关。发生率为10%20%。多巴胺激动剂可加重该病。危险因素：老年人、女性病人更敏感。情感障碍病 人使用多巴胺受体拮抗剂治疗时，发生迟发性运动障碍的危险也较大。其它可能的危险因素有抗精神病药的剂量和用药时间。处理：一旦出现TD 应首先减药或换药；停用一切 抗胆碱能药物；对症处理，如受体的拮抗剂 （氟哌啶醇）、抗组胺药（异丙嗪）等；促大脑代谢药；钙离子拮抗剂；中医药治疗等；典型抗精神病药物的缺陷（三）二、由于药物作用于下丘脑垂体节结漏斗系统引发催乳素水平升高致溢乳、闭经、性功能障碍、骨质疏松等不良反应。三、由于药物作用于脑内胆碱能M 1受体、H 1受体及1、2 等受体而引发抗胆碱能多种不良反应及体重增加,过度镇静和心血管等不良反应。四、由于药物作用为半抗原，可引发多种特异质型不良 反应，包括过敏反应、血象变化，甚至猝死等。五、超量中毒可致死。典型抗精神病药物的缺陷（四）六、疗效局限性 约30%患者的阳性症状得不到控制；对阴性症状、情感症状、认知损害的疗效不明显。七、继发阴性症状、抑郁症状和认知功能损害；八、过度镇静影响认知和社会功能；九、影响患者对治疗的依从性；十、许多病人对典型抗精神病药的反应不敏感或无效；典型抗精神病药物的缺陷（五）十一、作用谱窄、剂量滴定复杂；十二、不良反应影响社会功能可 导致停药、减药、病情恶 化、资源浪费和增加病人的整体 经济负担；十三、降低药物的疗效/风险比。第 二 代 抗 精 神 病 药（非典型的、新型的）目前为治疗精神病的一线药物第二代抗精神病药 5-HT-D拮抗药（SDAS）：利培酮、齐哌西酮 多受体作用药（MARTAS）：氯氮平、奥氮平、奎硫平、优替平 选择性D 2/D 3受体拮抗药：氨磺必利（A misulpride）DA受体部分激动剂：阿立哌唑第二代抗精神病药共同特点：共同特点：药理特点：具有较高的5-羟色胺2（5-HT2）型受体 作用，又被称为多巴胺（DA）-5-HT受体拮抗剂 对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具选择性 不良反应少临 床 作 用 谱 广EPS发生率低的好处较轻的阴性症状减轻烦躁不安减少EPS的危险性改善认知功能减少迟发性运动障碍危险性增加服药依从性典型与非典型抗精神病药比较作用典型非典型受体窄D2为主广 5-HT2大于D2镇静较强较弱（氯氮平除外）催乳素较多见较少见（维思通、瑞莫比林除外）疗效佳相当或更优靶症状窄广阳性症状好好阴性症状差较好EPS明显较轻TD多少见体重增加明显较明显（齐哌西酮除外）耐受性差较好依从性差较好价格低廉昂贵 氯 氮 平 价低效好、副反应刁氯 氮 平 二苯氧氮平类 口服制剂,服药约2小时后达血浆高峰浓度,消除半衰期大约是12小时,一周后达稳态血浆浓度,蛋白结合率较高。氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟者。老年人可能比年轻人高出约两倍。监测氯氮平血浆浓度在急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反应的时候有帮助。主要经肝脏去甲基和氧化代谢（CYP 2D6，2C19，1A2，3A，2B6等）。氯 氮 平治疗适应症对精神分裂症多维症状的广谱疗效 难治性或严重自杀性精神分裂症患者。分裂情感性精神障碍 难治性躁狂、严重的精神病性抑郁症。TD患者、EPS反应阈值低的患者。其他难治性精神疾病。氯氮平的副作用（一）血液系统：粒细胞缺乏症发生率（0.86%）高于其他抗精神病药物（典型药物和其他非典型药物为1：15001：2500）。流涎、过度镇静 抗胆碱能不良反应：口干、便秘 心血管系统：体位性低血压、心动过速或心脏传导问题 糖脂代谢障碍：血糖升高、糖尿病、酮症血症、高脂血 症、体重增加 过量中毒 戒断反应氯氮平的副作用（二）诱发癫痫发作诱发癫痫发作 剂量相关性：300mg/日，一年的累计发生率为1%2%，300-600mg/日为3%4%，600-900mg/日为5%；建议：监测氯氮平血浆浓度；剂量增加至600mg/日前 查脑电图；使用曾诱发癫痫发作的剂量时，合并抗惊厥药物；如果有癫痫发作，降低药物剂量、咨询神经科医生、寻找氯氮平以外的病因和避免与降低癫痫发作阈值的药物合用。注意：合并抗癫痫药时应调整精神药物的剂量（药物相互作用）；避免合并使用卡马西平，可以将卡马西平换成另一种抗惊厥药。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。氯氮平的药物相互作用 人种差异以及抑制或兴奋细胞色素450同工酶的药物会影响氯氮平的血浆浓度。舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、大剂量氟西汀、三环类药物和丙戊酸盐由于抑制CYP 1A2 和 3A4同功酶，可能会升高氯氮平浓度；红霉素和酮康唑可以 升高氯氮平浓度。苯妥英钠和卡马西平诱导肝脏的CYP 2C 和 3A4同功酶，可以降低氯氮平浓度（50%）。氯氮平的撤药症状常发生在慢性治疗期间突然停药；表现：胆碱能症状反跳、精神症状恶化以及一些躯体症状如寒战、震颤、激越和意识障碍，还可以出现严重运动障碍和肌张力障碍；生物学机制：药物的多受体作用；预防：避免突然停药，应在有严格适应症的情况下逐渐停用氯氮平。必须即刻停药者，建议病人住院，预防胆碱能反跳症状，目前尚没有可操作性的防治指南。利培酮（维思通）上市早、销量高、经验多、机遇好利 培 酮第一个继氯氮平之后获得美国FDA批准的SDAS抗精神病药；主要经肝脏CYP 2D6 代谢为9-羟利培酮，9-羟利培酮与母体药物有同样的药理作用。口服用药后，母体药物达峰时在1小时以内，而9-羟利培酮出现在3小时以内，食物不影响药物在肠道内的吸收比例和程度。利培酮半衰期约3小时，9-羟利培酮半衰期约为24小时，可以每天一次给药。利培酮的作用机制 利培酮有很强的中枢5-HT（尤其是5-HT2A）和D2受体拮抗作用，对D2受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似，此外还表现出对1 和2受体的高亲和性.因此对阳性症状的疗效与典型药物相似,且低剂量时锥体外系不良反应少,对阴性症状的疗效较好,镇静作用小,抗胆碱能不良反应较小。目前还没有确切证据可证实利培酮的临床疗效与其血浆水平的关系。推荐治疗剂量：小剂量起始，治疗剂量2-6mg/日利培酮的治疗适应症 首发或多次发作的精神分裂症、分裂情感性精神障碍的精神病性症状；精神分裂症和分裂情感性精神障碍的维持治疗，预防复发；锥体外系不良反应阈值比较低的患者；器质性精神障碍；与心境稳定剂合并治疗双相情感障碍，特别是躁狂发作。利培酮的不良反应 4mg/日可能会出现不同程度的EPS，处理与典型抗精神病药物相同。泌乳素水平升高；与药物阻断垂体-下丘脑多巴胺通路的作用有关；与剂量相关；处理方法：减量或换药、合并传统中药治疗。奥 氮 平 效好价高、贵族用药奥 氮 平 一种噻吩苯二氮卓类衍生物，化学结构和药理特性与氯氮平相似，而耐受性优于氯氮平；口服吸收良好，蛋白结合率为93%，通过肝脏CYP 1A2、CYP 2D6代谢，代谢产物无药理活性；可以每日一次给药；治疗剂量520mg/日。起始剂量10mg/日奥氮平药物代谢动力学/药理作用化学结构在氯氮平的基础上加以改进，保留了氯氮平的优点，副反应更小 达峰时间5-8小时，不受进食影响 清除半衰期：33小时 主要经肝脏代谢 肾功能受损不影响平均半衰期和血浆清除率 肝功能损害和吸烟使清除率下降 -D2受体阻断作用 -5-HT受体的阻断作用 -其他受体（/M/H受体）的阻断作用奥氮平能有效治疗多种精神症状奥氮平的疗效和安全性阳性症状有效阴性症状有效改善抑郁症状有效控制兴奋激越有效改善认知功能改善生活质量有效预防复发发生急性EPS和TD少或无心脏安全性高可控制的体重增加不增加糖尿病风险不影响催乳素奥氮平的治疗适应症 首发、多次发作、难治性的精神分裂症，分裂情感性精神障碍的精神病症状；精神分裂症和分裂情感性精神障碍的维持治疗，预防复发；催乳素水平升高、锥体外系不良反应阈值较低及严重迟发性运动障碍的患者；器质性精神障碍；其它精神疾病：与心境稳定剂合并治疗双相情感障碍。奥氮平的不良反应 短暂镇静；对体重（食欲增加）、内分泌系统、糖脂代谢影响；了解病史，治疗期间建议病人合理饮食和加强运动。改变不良生活习惯；监测血糖、血脂；易感病人选择适当治疗药物；少数药物因为影响CYP 3A活性，影响其血浆浓度，如吸烟的患者药物代谢加快、卡马西平和苯妥英钠诱导CYP 3A 中度降低奥氮平浓度（50%），西米替丁可能增高奥氮平的浓度。奎硫平（思瑞康）外柔内刚，刚柔相济 奎 硫 平属二苯硫西平类化合物；口服后1-1.5小时达峰浓度，消除半衰期6小时，每日两次或三次服用。有多种代谢途径，大部分为无活性代谢产物对5-HT2、H1、5-HT6、1 和2受体有很高亲和性，与D2和 受体有中度亲和性，对D1受体只有很低亲和性，对M1和D4受体有极低亲和性。思瑞康：弱 D2/强 5HT2A受体结合率 D2 弱 中等 强 氟哌啶醇 氯氮平 思瑞康 奥氮平 利培酮 齐哌西酮 佐替平5HT2A弱强*相对于临床常用剂量而言Kasper et at 2000思瑞康规范性用药指南 在4-7天内逐渐递增至400800mg/日,需要考虑患者的精神症状的严重程度及患者对药物的耐受性 常用剂量范围：400600mg/日 可根据临床需要加至800mg/日或更多 交叉治疗期，可以在12周内停用正在使用的抗精神 病药；停用氯氮平则需要较长的时间 与CYP3A4的诱导剂或抑制剂合用时，需要相应的调 整剂量的最大优势的最大优势快速起效 显著减少抑郁症状有效改善焦虑症状有效减少自杀观念 精神分裂症 _首次发作或难治性患者 _青少年/老年/女性患者 _伴情感症状的患者 _对其他抗精神病药副作用无法耐受的患者 _对治疗依从性较差的患者 _对生活质量要求高的患者 其他精神障碍,如心境障碍、强迫症、抽动症、器质性 精神障碍等治疗双相障碍 Altamuraz(2003)研究显示：28例符合DSM-IV诊断标准的双相障碍随机接受思瑞康和传统情绪稳定剂治疗12个月。结果：所有病人临床效果明显，BPRS、CGI和HAMD评分有明显改善。而且副作用小，药物依从性好。因此，思瑞康可成为双相情感障碍治疗的替代药物。治疗快速循环型双相障碍Vieta(2002)研究显示：加用思瑞康治疗快速循环型的双相障碍病人的一项前瞻性开放研究，14例快速循环型病人接受了治疗（5例躁狂、3例混合状态、3例抑郁、2例轻躁狂、1例轻度抑郁），临床效果明显。提示：思瑞康可能是一种治疗快速循环型的有效药物，足量是控制急性发作的关键。治疗双相抑郁l相当复杂锂盐和抗癫痫药对躁狂的效果通常优于抑郁许多患者同时使用抗抑郁药物l有转换为躁狂或轻躁狂的危险l有引起快速循环的危险l非典型抗精神病药正在成为治疗的一线选择,但疗效和安全性大相径庭Nolen&Bloemkolk 2000;Ghaemi et al 2001;Post et al 20030*p0.001 vs placebo for both active arms at all timepointsn=511;mean baseline scores:bipolar I 30.5,bipolar II 30.2MADRS平平均分与基均分与基线比较的线比较的变化情况变化情况(ITT)单用思瑞康:从第一周起显著改善抑郁症状*周周-20-16-12-8-40012345678Calabrese et al Am J Psychiatry,in press改善改善Seroquel 600 mg/daySeroquel 300 mg/dayPlacebo单用思瑞康:显著改善抑郁症状(HAM-D 分值)与基线比较与基线比较HAM-D平均平均变化情况变化情况(ITT)*p0.001 vs placebo for both active arms at all timepointsn=511;mean baseline scores:bipolar I 24.7,bipolar II 24.3改善改善Calabrese et al Am J Psychiatry,in press-20-16-12-8-40012345678周周*Seroquel 600 mg/daySeroquel 300 mg/dayPlacebo单用思瑞康:对抑郁症核心症状都有显著的效果 9*p0.05;*p0.01;*p0.001 vs placebon=511Seroquel600 mg/daySeroquel300 mg/dayPlaceboAdapted from Calabrese et al Am J Psychiatry,in press*与基线比较与基线比较MADRS 各条目的变化各条目的变化(LSM)-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自杀观念自杀观念消极观念消极观念感知障碍感知障碍疲乏疲乏注意集中困难注意集中困难食欲减退食欲减退睡眠减少睡眠减少内心紧张内心紧张自发表述的悲伤自发表述的悲伤明显的悲伤明显的悲伤*p0.05 vs placebon=788Tohen et al 2003对照:单用奥氮平治疗双相I型抑郁3(奥氮平)个条目与安慰剂有差异*MADRS 分数的平均变化分数的平均变化-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自杀观念自杀观念消极观念消极观念感知障碍感知障碍疲乏疲乏注意集中困难注意集中困难食欲减退食欲减退睡眠减少睡眠减少内心紧张内心紧张自发表述的悲伤自发表述的悲伤明显个悲伤明显个悲伤奥氮平奥氮平安慰剂安慰剂Tohen et al 2003*MADRS 分值的平均变化情况分值的平均变化情况-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0自杀观念自杀观念消极观念消极观念感知障碍感知障碍疲乏疲乏注意集中困难注意集中困难食欲减退食欲减退睡眠减少睡眠减少内心激动内心激动自发表述的悲伤自发表述的悲伤明显的悲伤明显的悲伤奥氮平奥氮平安慰剂安慰剂奥氮平合并氟西汀奥氮平合并氟西汀对照:奥氮平或奥氮平合并氟西汀治疗双相I型抑郁3(奥氮平)/8(奥氮平合并氟西汀)个条目与安慰机有差异*p0.05 vs placebo;p10%患者患者,2x 安慰剂安慰剂)a10.8%由于镇静和嗜睡退出研究由于镇静和嗜睡退出研究Calabrese et al Am J Psychiatry,in press双相抑郁患者因抗抑郁药引起的躁狂转为躁狂转为躁狂的患者的患者(%)单相抑郁单相抑郁双相抑郁双相抑郁n=2716 n=10,246 n=3788n=125n=242n=48*p0.05,*p0.01 vs TCA;*p16 at 2 consecutive visits or last visit单用思瑞康:不会出现躁狂a患者患者(%)思瑞康思瑞康600 mg/day思瑞康思瑞康300 mg/day安慰剂安慰剂Calabrese et al Am J Psychiatry,in press非典型抗精神病药的比较 思瑞康类似氯氮平 奥氮平类似氯氮平 利培酮不同于氯氮平，类似于氟哌啶醇l奎硫平多受体作用：具有强的5-HT2 受体阻断作用；具有与D2受体快速解离作用。l奥氮平多受体作用；具有强的5-HT2受体阻断作用。l利培酮5HT2/D2受体平衡阻断剂。l奎硫平：清除半衰期较短6小时；CYP3A4代（抑制），蛋白结合率较低（83%），药物相互作用较小。未发现具有药理活性的代谢产物。l奥氮平：清除半衰期较长，可达35小时，CYP2D6代谢（抑制），蛋白结合率较高（93%），未发现代谢产物具药理活性。l利培酮：清除半衰期中等3小时（原药）；（9-羟利培酮）19小时，有治疗作用的活性代谢物9-羟利培酮；CYP2D6代谢，蛋白结合率较低（84%）。l利培酮的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇 l奥氮平的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇 相当，对阴性症状的疗效优于氟哌啶醇l 思瑞康的总体疗效以及对阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当，对阴性症状、情感症状的疗效优于氟哌啶醇思瑞康思瑞康(209-600 mg/日日)奥氮平奥氮平(6.7-17.3 mg/日日利培酮利培酮(4-12 mg/日日)PANSS 阴性量表分阴性量表分 (相对于基线的变化相对于基线的变化)范围范围范围范围范围范围0-2-4-6-8Blin et al 1996Tran et al 1997Peuskens et al 1995Chouinard et al 1993Marder&Meibach 1994Tran et al 1997Tollefson et al 1997Beasley et al 1997Beasley et al 1996Small et al 1997Peuskens&Link 1997Copolov et al 2000Emsley et al 2000 奎硫平 奥氮平 利培酮偏执性精神障碍 双相情感障碍 （增效剂）（增效剂）Alzheimer病精神障碍 Parkinson病精神障碍？治疗作用确切治疗作用确切？治疗作用不明治疗作用不明 不可使用不可使用非典型抗精神病药的药理学比较相对于氟哌啶醇的等效剂量氟哌啶醇1 mg5mg10mg20mg30mg利培酮1.03.05.510.515.0氯氮平75250425675900奥氮平2.510203045奎硫平1003256009001200氯丙嗪602505009001300奋乃静416326488FD(mg/2-3w)6.2512.5255075HD(mg/4w)25100150250300l专家建议剂量基本与药品说明书相似，但是，奥氮平、奎硫平的推荐剂量较临床研究中的最高安全剂量略高l复发患者的剂量略高于首发患者首发患者复发患者急性期（mg/d）维持期(mg/d）急性期（mg/d）维持期(mg/d）利培酮2.5-52.5-4.54-6.53.5-5.5氯氮平300-500250-500400-600300-550奥氮平10-2010-2015-2512.5-22.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750奋乃静8-386-3616-4812-42疗效欠佳的治疗策略何时换药：如果目前服用新型药物疗效欠佳时，80%以上专家建议在换药之前应首先增加剂量以提高疗效；如果是传统药物：则不主张依靠增加剂量来获得疗效的改善（出于安全性的考虑)如何换药：正确选择下一个治疗药物美国精神分裂症治疗指南：首先选择非典型抗精神病药物，疗效不好时换用另一种非典型抗精神病药物，难治性病例可考虑使用氯氮平抗精神病药的撤换：建议方案常见不良反应l奎硫平：嗜睡、体位性低血压、头晕、口干、便秘等l奥氮平：镇静、体位性低血压、体重增加、便 秘、短暂性催乳素水平升高等l利培酮：EPS（与剂量相关）、催乳素水平升 高、头晕、便秘、心悸、体重增加等EPS剂量依赖性剂量依赖性 EPSTD催乳素升高催乳素升高抗胆碱能作用抗胆碱能作用氯丙嗪+硫利达嗪+氟哌啶醇+氯氮平0 00+0利培酮+低低0 奥氮平+低低0 思瑞康0低00 QTC延长延长 +0=缺乏缺乏;=最小最小;+=轻度轻度;+=中度中度;+=重度重度 低血压低血压镇静镇静体重增加体重增加+Tandon et al,J Clin Psychiatry 1999抗精神病药镇静作用比较1.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-111.Richelson E,J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 11):4-11H1受体亲和力7.17.10.0530.0534.84.89.19.1111114143636010203040苯海拉明苯海拉明氟哌啶醇氟哌啶醇奋乃静奋乃静奎硫平奎硫平氯丙嗪氯丙嗪奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平2.02.0H H1 1受体的高亲和力与受体的高亲和力与嗜睡嗜睡及及体重增加体重增加有关有关抗精神病药物催乳素升高的比较 药物 催乳素升高 氯丙嗪 甲硫达嗪 氟哌啶醇氯氮平利培酮奥氮平思瑞康：无：小：轻度：中度：重度药源性催乳素水平升高l典型抗精神病药物都会产生持续性催乳素升高l利培酮、阿米舒必利会产生持续性催乳素升高l奥氮平和齐哌西酮可产生一过性升高l思瑞康和氯氮平不会产生持续性催乳素升高周体重变化（体重变化（kg)52484440363228242016128400246 8奥氮平思瑞康利培酮Kinon BJ et al.1998.Jones et al.1999.Data on file,Janssen Pharmaceutica.(荟萃分析)齐哌西酮齐哌西酮