氢化可的松的生产工艺原理.ppt

第八章 氢化可的松的生产工艺原理,第一节 概述 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮,氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。,第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。,薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位，还需引入三个特定的羟基。,这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有5双键的转位。C21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用16双键存在，开经过环氧化反应转为C17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C17位羟基刚好为构型。最关键一步是C11 羟基的引入。 由于C11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C11位引入羟基，而后者引入羟基。 工艺路线,犁头霉菌,黑根霉菌,第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。 一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制备 1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程 （1）加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下：,（2）氧化开环 氧化开环指20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。,（3）水解1,4-消除 在酸性质子的作用下，C20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1,4消除。,2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125时开启压缩空气，是罐内压力为3.94.9105Pa，温度为195200 ,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5 以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在6070 保温反应20min，加热到9095 , 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。,3.反应条件及影响因素 氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5 以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。 二、1617环氧黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）环氧化反应 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C20的羰基构成一个，不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化16。而分子中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。,（2）Oppenauer 氧化 该反应是将C3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。,烷氧基的交换,氧化阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C3上阴氢离子进攻；整个反应在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移，C3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C3就形成酮基。,双键位移重排。C3位上的酮基与C4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C6位上，使双键转位到C4和C5之间。,异丙醇铝的再生,2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30,加毕，降温到222, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在184以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184190。用焦亚硫酸中和反应液到pH78, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207210,收率75%。,3.反应条件及影响 1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度不能超过30, 否则易分解。 2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。 3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。 4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。 5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。与碱也分解。 6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。,三、17羟基黄体酮的制备 1.工艺原理 （1）上溴开环反应 环氧化合物（8-10)在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（面）进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16溴17 羟基的反式加成物。,（2）氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的CBr键断裂，并生成CH和HBr达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位C20位上的酮基及4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。,2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15加入环氧黄体酮，温度不超过2426,加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16溴17羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96104Pa的压力下通入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到6568保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17羟基黄体酮，熔点184，收率95%。,3.反应条件及影响因素 1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。 2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。 3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相对稳定。 4)氢解除溴反应是一个气固液三相反应，必须加强搅拌。 5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。,四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制备 1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯。,（1）碘代反应 碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH离子作用下，氢原子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙甲醇溶液中易被极化成II，其中I向C21位发生亲电反应，生成17羟基21-碘黄体酮。,（2）置换反应（酯化反应） 酯化反应是亲核取代反应，醋酸钾需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反应体系中不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。,2.工艺过程 在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17羟基黄体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在02 ,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加入预冷至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为1721-碘羟基黄体酮。加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 左右，加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到90 ,再保温反应0.5h，冷却到10 ,过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物。熔点226 ,收率95%。,3.反应条件及影响因素 （1）碘代反应的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反应中不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以供碘代反应催化之用。 （2）必须除去过量的氢氧化钙，否则过滤困难造成产品流失。加入氯化铵，生成可溶性钙盐而除去。 （3）碘化物遇热易分解，在置换反应中反应温度宜逐步升高。 （4）碘化物与无水碳酸钾在DMF中反应制备化合物S的工艺已应用多年。也可应用相转移催化,五、氢化可的松的制备 1.工艺原理 应用犁头霉菌对醋酸化合物S进行微生物氧化，在C11位引入羟基而得到氢化可的松。,犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即11羟基化合物，同时还产生11羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后，还必须进行分离纯化，将C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷为溶剂分离出 体和体。 2.工艺过程 将犁头霉菌（Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培养基上培养79天，在2628温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。 将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.76.3,加入0.3%的豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到2728,接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88104Pa。通气搅拌2832h。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.56.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，,氧化814h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达重点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010,过滤，干燥得氢化可的松粗品。熔点195以上。母液中主要组分为体。 将粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5，过滤，干燥，得氢化可的松。熔点205. 上述分离物再加入1618倍甲醇及活性碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至05,过滤，干燥。得氢化可的松，熔点212222,收率44%。 3.反应条件及影响因素 关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：pH值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理 一、原辅材料的制备 1.薯芋皂素的制备 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分组成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙键断裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。 将穿地笼或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时，放掉浸液，加入2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa压力下水解46h，稍冷却，放掉酸液，出料，经砸碎后用水洗至pH67,晒干。将干燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油（沸程80120)反复萃取。萃取温度控制在602。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶，过滤，得到薯芋皂素。,2.异丙醇铝的制备 异丙醇铝是铝片和异丙醇反应而制得。为加速反应进行，常加入少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量） 将铝片、异丙醇、三氯化铝投入干燥反应罐中，回流冷却器的上部配制干燥装置，加热回流开始时，即可停止加热，使其自然回流，如铝片尚未全溶而回流停止时，可稍加热或补加一些异丙醇，直到铝片全部溶解。先常压蒸馏，后减压蒸馏回收异丙醇，冷却。密闭储存异丙醇铝，备用。 3. Ranney 镍的制备 将粉状镍铝合金慢慢加入到苛性钠溶液中，有气泡产生，加毕，温度上升到80左右。然后加热到8595,保温4h，反应毕，冷却，静置分出水层，用水反复洗涤，直到pH为10左右。,二、副产物的综合利用 氢化可的松半合成工艺中最大的副产物是表氢化可的松，它是没有生理活性的副产物，可将表氢化可的松转化为可的松或其它甾体激素，如氟可的松加以利用。 1.工艺原理 表氢化可的松转化为醋酸可的松 比较表氢化可的松和醋酸可的松的结构，唯一的区别是11位上的基团不同；前者为C11羟基，后者为酮基。若将C11位羟基氧化为酮基即可得醋酸可的松。但是，该分子中有三个羟基，其被氧化的活性为C21羟基C11羟基C17羟基，所以在氧化C11羟基时必须先将C21位羟基保护起来，有效的办法为乙酰化，然后再用铬酐、醋酸选择性氧化。,三、三废治理 主要为含铬废水的处理： 1)氧化还原法 将六价铬离子还原为低毒的三价铬离子，然后再生成氢氧化铬沉淀分出去。用硫酸亚铁还原，氢氧化钠沉淀。 2)活性炭吸附法 对含有有机物的含铬废水，可以用活性炭吸附的方法除去六价铬离子，其机理可能是有机物可成为连接金属离子和碳的共吸物。 3)反渗透法处理 4)离子交换法 阴离子树脂（吸附，洗脱、再生）,