华法令与INR--收集(杂)

与华法令相关的脑出血病例增加-用药需谨慎、监测需加强心房纤颤并且正在服用华法令预防血栓形成的病人要注意了。最近的一项调查显示，在过去的十几年中,华法令的临床应用广泛起来，其引起的脑出血病例也呈上升趋势，尤其是8岁以上的老人.心房纤颤是一种常见的心律失常.患者的心房,位于心脏上方的心腔，失去了正常的舒缩节律，出现不规则的颤动。由于心房内的血流减慢,血液变得粘滞,心房壁很容易形成血栓。如果血栓脱落跟着血流堵塞了大脑的动脉则会导致缺血性脑卒中.因此，预防血栓形成和缺血性脑卒中是心房纤颤病人一项重要的治疗措施.目前比较有效的预防治疗是华法令，一种抗凝药。在美国，从上个世纪的90年代开始，华法令，被广泛应用于心房纤颤病人。抗凝药物的不良反应是使血液凝固的功能过度抑制而导致出血，严重时可导致脑出血，一种致命的脑血管意外.美国辛辛那提大学的研究人员统计了该地区198年、19914年、1999年这三个时期内的首次脑出血病例。结果显示，在1988年，与华法令相关的脑出血发生率为每10万人。例，到1999年发生率上升到每10万人4.例。在岁以上的人群，发生率更高，而上升速度也是惊人的。在19年,每万人有2.例，到了199年，每0万人4。9例，上升了十几倍。该研究的领导者，神经学家attwL.Flahry认为,华法令相关的脑出血病例还会继续增加，而且一旦发生需要更积极的治疗措施。医生在给病人开处方应用华法令时需要更加谨慎，尤其是80岁以上的老人.这并不意味着放弃华法令。的确，很多病人通过应用华法令避免了缺血性脑卒中。但我们需要权衡利弊，利是预防缺血性脑卒中，弊是脑出血。对于正在服用华法令的病人，定期检测INR（nernationaNomaliedRatio，国际标准化比值)显得非常重要。INR是一个凝血功能指标,华法令治疗的目标是使I维持在-之间，如果IN大于3，则出血的可能性比较大;INR小于时，则预防血栓形成的力度可能不足。控制血压同样重要.高血压是脑出血的危险因素之一，尤其是患者正在服用华法令。患者同时服用的其他药物也可能影响华法令的抗凝作用，增加患者出血的可能.以下的药物可影响华法令：1、可增强华法令抗凝效果的药:第2、3代头孢霉素抑制维生素的作用,增强抗凝效果;甲状腺素通过增加凝血因子的代谢率,增强抗凝；安妥明增加抗凝，机理不明；肝素通过自身的抗凝作用增加抗凝作用。2、通过其他机制增强华法令作用、引起出血危险的药物:阿斯匹林和其它非固醇类抗炎药；大剂量青霉素抑制血小板功能，增加其出血的危险。3、增加华法令血清浓度的药物：华法令的化学分子有R和两种构型，S构型比R构型的药理作用强5倍，也就是说，构型的抗凝作用较强。保泰松、戒酒硫、灭滴灵抑制构型的清除,使其血浆浓度增加。甲氰咪呱抑制构型的清除，对抗凝作用的影响较小。目前，华法令是我们能给房颤病人提供的最好的药物，但我们需要更安全的药物。有人正在寻找其他药物，但此刻，还没有一个可供临床应用.评论认为，这些结果显示，医生开处方应用华法令需同时评估病人缺血性脑卒中和脑出血的风险，以权衡患者可能的获益和风险。而且并不是所有房颤病人都需要华法令，缺血性脑卒中高危患者可以从应用华法令中得到保护，但有脑出血危险因素的人则可能因华法令而更加危险.而加强INR监测也非常重要。在欧洲，病人可以在家自己检测。就像现在的糖尿病患者和高血压患者在家给自己查血糖、血压一样，病人也可以在家自己检查NR.华法林的使用方法及注意事项【临床药学讨论版】治疗血栓性疾病的药物主要包括：抗血小板药、肝素类药物、长效口服抗凝药、促纤维蛋白原溶解药物。其中长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗，特别是治疗静脉血栓性疾病的主要药物。长效口服抗凝药均为维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂，这类药可分为两类:香豆素类和茚二酮类。两类药物的抗凝疗效相当，但用量不同摘自：医学教育网。香豆素类包括双香豆素、苯丙香豆素和华法林。茚二酮类药物的毒性较大，故已很少使用.医学教育网收集整理华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药,也是目前唯一在临床使用的维生素K拮抗剂。患者使用该药后疗效的个体差异甚大，因此需根据凝血相关的实验室检测结果，如国际标准化比值(INR）随时调整用药剂量，如无条件监测凝血相关的检测指标,则不得给患者使用华法林,否则可能造成出血等严重后果，甚至危及生命。华法林的药理作用及使用方法华法林主要是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子、和，从而抑制血液凝固。因其是一种间接抗凝药物，仅在体内起效，在体外时无抗凝效果。凝血因子、和的半衰期分别为、230、452和60小时。因此，口服华法林后至少需要36小时才能表现出抗凝作用.停药后,以上各凝血因子的合成也需一段时间，因此凝血功能也需多日后逐渐恢复。摘自：医学教育网首次使用华法林的剂量为520mg，此后每天的维持剂量为25。5m。开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素。调整华法林剂量的目标就是要使患者的凝血酶原时间延长5，活动度降至00%，INR维持在2。03.0。开始服用华法林期间，需每日检测凝血酶原时间,并根据检测结果调整用药剂量，待NR维持在2.03后，可逐步减少检测次数,并将检测间隔逐渐延长至3天、1周、2周，甚至周。如使用华法林期间出现药物累积过量或不足，应随时对用药量进行微调。摘自：医学教育网因患者使用华法林的过程中表现出的个体差异非常大，且从开始使用至达到良好而稳定的凝血状态约需2周，因此，不建议用华法林预防各种术后血栓性疾病。影响华法林抗凝作用的因素1与华法林有协同作用的因素氟喹诺酮类抗菌药加拿大药物不良反应公报(200年第3期)称,氟喹诺酮类抗菌药和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡有报道。氟喹诺酮类抗菌药增加华法林抗凝作用的机制有:氟喹诺酮类药物将华法林从其所作用的蛋白结合位点上替换下来；抗生素会使产生维生素K及凝血因子的肠道菌群数量减少;间接使华法林代谢速度减缓。多数氟喹诺酮类抗菌药可抑制细胞色素P4介导的代谢反应,从而降低部分经此途径代谢药物的清除率，从而使同时应用的其他药物,尤其是治疗指数较低的药物(如华法林)更容易表现出毒性反应。联用这两种药的患者IN有时可高达50。因此，氟喹诺酮类抗菌药可增强华法林或其衍生物的作用，两药联用时应密切监测患者的凝血酶原时间和IN，并随时调整华法林用量,尤其是对老年患者.大环内酯类抗生素澳大利亚药物不良反应公报称，收到华法林与所有4种大环内酯类抗生素相互作用的报告（见表)。其中1例7岁女性患者加用红霉素8天后死于广泛出血.但与此相反，美国一项研究表明，服用华法林者加用阿奇霉素后，未见有显著变化。虽然如此，对服用华法林同时使用阿奇霉素的患者仍应加强监测。曲马多澳大利亚药物不良反应监测委员会曾收到1例服用华法林的患者加用曲马多后出现INR升高和发生出血的报告。这些患者在华法林用量不变的前提下，停用曲马多后14天,INR值即恢复至初始状态。但另一项药效学研究则显示，9例用恒定剂量苯丙香豆素的患者加用曲马多后，仅2例NR显著升高（分别升至.0和7.3)，而全部患者INR平均值的改变幅度无统计学意义。上述结果提示，曲马多对华法林抗凝作用的影响与少部分患者的代谢变异有关。因此,用华法林治疗的患者加用曲马多后，应在最初几天至1周内密切监测IR,以防出现严重凝血异常。鱼油鱼油是一种3多不饱和脂肪酸，其可影响血小板聚集和(或）维生素K依赖性凝血因子的功能，从而使血小板内血栓素的含量降低。此外,其还可降低因子水平，因此给服用华法林的患者适当补充鱼油可加强前者的抗凝作用。已有个案报告证实了上述结论.抗磷脂抗体可引起IN升高有报告指出,有些抗磷脂抗体综合征患者长期服用华法林后,R值会显著升高。在抗凝治疗过程中,INR值常被用于评估患者的凝血状态,INR升高代表凝血因子、和的活性降低，但在极少数情况下，非维生素K依赖性抑制剂或干扰物质的存在会影响INR的检测结果。此时，可直接测定凝血因子浓度评价华法林的抗凝效果。遗传变异美国华盛顿大学的一项研究表明,YP2C9和CYP2C9*3基因的表达产物为华法林代谢过程中的关键酶，这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗时的出血危险.另有个案报道称,阿莫西林可引起IR值升高及血尿,干扰素可增加华法林的抗凝作用等。2。减弱华法林抗凝作用的药物西洋参美国芝加哥大学Yua等的一项随机双盲安慰剂对照临床试验显示，西洋参可削弱华法林的抗凝作用。因此,建议医师在给患者使用华法林前详细询问其是否服用过西洋参。利巴韦林瑞典的Shuman报告，1例6岁的男性患者因曾接受心脏瓣膜置换术，长期服用华法林治疗，并因输血感染丙型肝炎而服用利巴韦林治疗。医师发现,该患者的华法林用量需增加40才能维持理想的抗凝效果。此两种药物的相互作用机制尚不清楚，但仍建议在使用利巴韦林期间每周至少检测1次凝血酶原时间。华法林的治疗窗很窄,任何对抗凝作用能产生轻微影响的因素均可能导致严重后果.因此，如将华法林与其他药物(如降压药等）合用的过程中不要轻易更改治疗方案.因治疗需要加用其他药物时，应随时监测凝血酶原时间和(或）NR.长期服用华法林的并发症出血出血是长期服用华法林最常见的不良反应,尤其是对老年患者,大出血是很常见的严重不良反应，但除外致死性事件后，华法林并未使很多患者出现长期后遗症,且使用者卒中的发生率很低,这足以证明华法林抗凝的有效性。澳大利亚Monah大学Johson等的一项研究表明，在服用华法林的老年房颤患者中,大出血发生率较高。研究者对228例年龄76岁房颤患者的资料进行了回顾性分析，这些患者服用华法林的平均时间为28个月,其中男性占42，平均年龄。1岁。结果显示，共有4例患者发生5次大出血,年大出血发生率达1。0，其中24次（45。3）为危及生命的大出血,5次(94）为致死性大出血,而年卒中发生率仅为2.。出血是华法林服用过量或同时服用其他药物影响的结果。如果华法林过量,或在服用华法林期间发生其他出血性疾病（如颅内出血等)，就需及时进行对抗治疗。颅内出血患者发病3天内的死亡率高达0,对这类患者如用传统方法(如输新鲜血液和维生素K对抗等）加以纠正起效较慢，不能有效遏制血肿的扩大。美国梅奥医院Meschia等报告,可静脉推注重组凝血因子a，安全迅速地对抗华法林的抗凝活性。研究者给例中位年龄为岁的颅内出血患者静脉单次输注了重组凝血因子a,从发病至给药平均时间间隔为62小时。结果，重组凝血因子a很快逆转了华法林的抗凝活性,INR从治疗前的27降至1.08。除2例患者在住院期间死亡外，其余5例均生存.上述结果仍需在更大人群中行前瞻性研究加以证实。国内也有长期服用华法林引发腹腔出血及肠梗阻的报道.男性骨质疏松性骨折美国华盛顿大学Gae等的一项回顾性研究显示，长期服用华法林的男性房颤患者发生骨质疏松性骨折的危险增加。该研究对4461例长期服用华法林（用药时间1年)的患者和7587例未接受华法林治疗的对照者的资料进行了分析。结果发现,长期服用华法林者发生骨质疏松性骨折的危险比未用华法林者高25,且仅男性长期服用华法林后骨折危险增加（O=1.63),而女性服药后并无相关危险（OR=1.05）.短期（1年）服药者发生骨质疏松性骨折的危险不会增高。进一步分析显示，骨质疏松性骨折的独立危险因素包括:年龄较大、易跌倒、合并甲亢、神经衰弱和酗酒,而合用受体阻滞剂则与这种骨折危险的降低有关。软组织坏死20世纪60年代就有服用华法林后发生乳房坏死,甚至切除乳房的报告,其他部位,如皮肤、软组织、皮下组织、男性外生殖器坏死和广泛软组织坏死也不断有个案报道,但病例总数并不多,国内尚未见类似报道.表华法林与部分大环内酯类抗生素相互作用不良反应报告所服药物服药总人数（无症状）服药后发病天数中位数（范围）IR(中位数)阿奇霉素3（0）3（25）96克拉霉素6(2)（9)7.红霉素9（)（018）9.7罗红霉素56（7)6(036）8华法林的临床应用和监测新型抗凝药物研发是近年来心血管疾病治疗中最活跃的部分，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，例如静脉血栓栓塞性疾病、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病和瓣膜置换术后，也包括某些特殊情况下动脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗。凝血因子、需要维生素K依赖的羧化后才能具有生物活性,华法林通过抑制维生素及其2，环氧化物（维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用。此外，维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。（）一、华法林剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测用药剂量防止过量或剂量不足.凝血酶原时间(rthb ti, PT）反映凝血酶原、凝血因子V、因子的抑制。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为小时的凝血因子VI受到抑制。随后，凝血因子X和因子I受到抑制，P进一步延长。(2）随华法林剂量不同大约口服后-7天出现抗凝作用。CC/AA指南中建议华法林初始剂量为51mg，但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，因此剂量低于西方人.（3）中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在。（4）通常不主张给负荷剂量，建议平均初始剂量为mg，57天后I可达到2.曾有报道较高负荷剂量华法林能安全且迅速达到目标NR，但并没有广泛接受,近期文献提示初始负荷剂量过大会增加出血危险。(5）如果需要快速抗凝,则需要肝素和华法林联合应用4天以上，当N达到目标范围持续2天以上时，停用肝素。抗凝不紧急时可以门诊用药,由于院外监测不方便,为保证安全性初始剂量应该适当降低，通常在1-2周达到目标范围。对华法林敏感者，如老年和高出血危险的患者，初始剂量低于g.住院患者有条件可每天或隔日监测INR直至稳定,以后每周1-2次，根据情况可延长,出院后可每4周监测1次。为了增加用药的依从性，门诊患者可以数天或1周监测一次，某些长期华法林抗凝的患者可因饮食合并用药、饮酒依从性等因素造成NR的波动。长期治疗中如果调整剂量则应增加监测频率.治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果R连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。例如以目标为2。3.0为例，连续三次INR测定结果为2.0、1.、8时，可以考虑适当加大华法林剂量；而当连续测定结果趋势不一直时，如2。、2、。8,暂时维持原剂量,继续监测。由于国产华法林的剂量一般在2。55m之间,没有较低剂型,而华法林半衰期较长，华法林剂量调整幅度较小时,可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确。如超过目标范围，可升高或降低原剂量的0，调整剂量后注意加强监测。二、异常的处理如监测中NR升高超过范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。对于INR刚刚超过治疗范围,可以在华法林每周用量的基础上,将华法林剂量增减5-0，也可以不改变剂量更频繁的监测以观察INR是否能恢复到治疗水平.同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等。如患者没有特殊原因INR异常升高，但又没有出血时可以先重复测定，再给予处理，不规范的静脉采血和检验误差导致INR异常并不少见。INR升高明显(.00。)时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少每周用量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低NR，包括应用维生素K、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VI。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低R到安全范围而不应低于治疗水平，即不会使重新应用华法林时产生抵抗,也不会导致患者发生过敏反应。维生素K可以静脉、皮下或口服,静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素1的有效性可以预测，安全，但起效较慢。当INR范围在5。0-9。0时,维生素K1剂量.0-2.m有效，当INR在。0以上时，则需用更大剂量的维生素K（mg）.当迫切需要逆转抗凝作用时,也可以静脉内缓慢注射维生素K。当大剂量应用维生素1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用被逆转，患者恢复对华法林治疗的反应。三、华法林的临床应用预防和治疗静脉血栓栓塞预防深静脉血栓形成和肺栓塞一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素交替后长期替代。例如,骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华发林抗凝应该至少延长到损伤1周后。同样,已发生深静脉血栓和肺栓塞的患者急性期应用肝素与华法林重叠后长期口服华法林，其最佳治疗期限取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的平衡,如果血栓形成是原发的或者危险因素持续存在,则治疗时间应该延长。长期中等强度抗凝（INR-3）抗凝至少要3个月，有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长,例如原发的近端静脉血栓形成,恶性肿瘤合并血栓，或原发静脉血栓栓塞患者因子5eien基因型为纯合子,抗磷脂抗体综合征抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。冠心病冠心病一级和二级预防均以抗血小板药物为主。161999年发表的3个冠脉疾病患者口服抗凝药物超过个月研究的汇总分析，根据抗凝强度和分层显示，高强度抗凝IN2.8-4.8和中等强度抗凝减少心梗和卒中的发生率,但使出血危险增加了6.倍。低强度华法林(NR2）与阿司匹林合用并不优于单用阿司匹林，但出血更多。如果患者服用阿司匹林禁忌，可以中等强度华法林替代。 人工心脏瓣膜置换术根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。欧洲指南建议第一代瓣膜抗凝强度为NR3。45；第二代瓣膜：二尖瓣置换术后建议NR。5，而主动脉瓣置换术后INR 253。0。200年ACCP的指南建议多数人工机械瓣膜抗凝标准为INR2。5.，而对生物瓣和主动脉瓣二叶式机械瓣的低危患者为IN2。03.0。芬兰个抗凝门诊(目标INR3-48)中机械瓣患者的一项回顾性研究调查发现，当IR2.5时栓塞事件明显增加，NR50时出血明显增加。 心房颤动： 房颤患者只要具有下列情况必须抗凝治疗：一项高危因素（血栓栓塞病史、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换、左心房血栓）或两项中危因素年龄7岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损(射血分数3%或缩短指数&l；25)、糖尿病.临床研究证实心房颤动预防血栓栓塞的最佳抗凝强度为IR2.0-.0，低强度疗效差,高强度出血危险增加。但是日本的研究报道，对于年龄大于75岁出血风险增加但没有口服抗凝治疗的禁忌,以及其他具有中等程度危险因素的患者但不能耐受标准强度口服抗凝治疗(INR2。3。）时，可以考虑降低NR的强度（范围16.5)用于缺血性卒中和系统栓塞的一级预防.低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，阿司匹林8132g替代华法林。特殊情况的抗凝治疗围手术期抗凝 长期口服华法林患者需要进行手术、介入等有创治疗时需要中断抗凝.少数患者如手术出血风险很低,术前减少华法林剂量，使INR控制在1.31.5。多数患者一般术前4日停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。如血栓栓塞风险较低,术前NR可恢复到接近正常范围，术后可采用普通肝素（UFH)或预防剂量低分子肝素（LWH）皮下注射,并同时开始华法林治疗。中度血栓栓塞风险的患者,术前应用低剂量UFH 000U皮下注射或预防剂量的LMWH 2日,术后再开始低剂量UFH(或LMWH）与华法林重叠.具有高度血栓栓塞风险的患者,当INR下降时（术前2日），开始全剂量UFH或LH治疗。术前持续静脉内应用UH,至术前小时停药,或皮下注射U或LMWH，术前1224小时停用。进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口,不需要停用抗凝药物。妊娠期间抗凝口服抗凝药物能通过胎盘并造成胚胎病,尤其在妊娠最初3个月，华法林禁忌。由于肝素不通过胎盘对妊娠女性是较好的抗凝方法。3种治疗选择，妊娠全程应用肝素或低分子肝素；应用华法林,分娩时应用肝素或低分子肝素；在妊娠前期应用肝素，而中期应用华法林,直至分娩在应用肝素和低分子肝素。在分娩前12小时停用肝素和低分子肝素,分娩后与华法林重叠使用4-5天,有证据表明华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。抗凝和抗血小板长期联合患者同时具有抗凝治疗和抗血小板治疗指征时,可能需要长期联合用药,例如深静脉血栓、肺栓塞、高危房颤患者、心室附壁血栓，因冠心病尤其是植入支架后服用阿司匹林和/或氯吡格雷。没有明确证据支持联合用药的疗效和安全性，但是联合用药必然增加出血风险.此时，应采用抗血小板药物的最低有效剂量，例如阿司匹林75100mg，并严密监测华法林剂量使R维持有效范围的低限。华法林在临床中具有广泛的适应证,但是临床实践中口服抗凝治疗的达标率很低。调查显示中国房颤患者中服用华法林抗凝的患者仅有29.虽然华法林有很多局限性,剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。国外已有家庭化的自测NR设备也能明显提高华法林治疗的质量。目前，有大量的a或a因子抑制剂正在研发中,(1）并且可能在未来取代华法林,这些药物采用固定剂量,无需检测,必将大大改善抗凝治疗的疗效和安全性。冠状动脉疾病的抗栓治疗 发布时间:0782 23：21：06-医疗保健常识-文章转摘：第七次ACP会议关于抗栓和溶栓的治疗 冠状动脉疾病的抗栓治疗本章中有关冠状动脉疾病（A）抗栓治疗的内容是第七次ACC会议关于抗栓和溶栓治疗的循证医学指南的一部分。1级建议指循证医学的证据很强，表明获益的确大于或不大于风险、负担及代价。2级建议指个体患者的评估可能产生不同的选择。（要全面理解不同分级的意义可参见uyat el，EST 4;12：19S187)。本章中最为重要的建议如下：对于患有非ST段抬高（NSTE）的急性冠脉综合征（S)的患者，我们建议即刻口服继而每日服用阿司匹林（A级）。对于阿司匹林过敏的患者，我们建议即刻服用氯比格雷0mg的负荷量，继之无限期服用mg/天治疗(1级）。对于所有其诊断性导管手术将要延期实行或冠脉旁路移植手术要在5天以后实行的患者,我们建议除应用阿司匹林外,应该服用同样的氯比格雷的负荷量(30mg）后，继之以5mg/天服用12个月。在冠状动脉造影将在2小时内进行的ST AC患者,我们建议冠状动脉的解剖情况明确后开始服用氯比格雷治疗（2A级）。对于中到高危的STE ACS患者，我们建议除应用阿司匹林和肝素治疗外,还应早期应用氯比格雷或tirofibn治疗(1A级）。我们不推荐使用直接凝血酶抑制剂作为早期抗栓治疗的常规治疗(1B级）。对于急性心肌梗死后、ACS后以及稳定的CAD患者,我们建议起始应用535g的阿司匹林,此后阿司匹林以562mg每天的剂量无限期应用（A级）.对于有阿司匹林应用禁忌证的患者，我们建议长期应用氯比格雷(1级)。对于至少具有冠状动脉事件中度风险的患者的一级预防治疗,在没有进行抗栓治疗的情况下或在应用维生素K抑制剂（KA）的基础上,我们建议应用阿司匹林75-12m/天；对于具有特别高危的事件风险而无国际标准比率（IN)监测困难的患者,我们建议应用小剂量的VA(目标INR为1.5）（A级)。(CHST204;16:514S）关键词:急性冠脉综合征；抗栓；阿司匹林；氯比格雷;冠状动脉疾病；预防缩写：CC=美国心脏病学会；CS=急性冠脉综合征；CE=血管紧张素置换酶抑制剂;AT=激活的凝血时间；AP=二磷酸腺苷酸;AHA美国心脏协会;AMI=急性心肌梗死；PT=冠状动脉溶栓再闭塞的预防中athromo tc的应用;PTT=激活的部分凝血酶原时间；ASP=冠状动脉血栓事件的二级预防中抗凝治疗的应用；CABG冠状动脉旁路移植术；CAD冠状动脉疾病;CAPRIE=具有缺血事件风险的患者中氯比格雷与阿司匹林的比较；CAScmdin(香豆素？）阿司匹林再梗研究;CHF充血性心力衰竭;CI可信区间;rC=肌酐清除率；CRP=C反应蛋白;CURE氯比格雷预防不稳定型心绞痛复发事件的研究；DTI直接凝血酶抑制剂;ESSENCE=皮下应用依诺肝素治疗非波冠状动脉事件的疗效及安全性研究；TEM口服直接凝血酶抑制剂meatra治疗近期心肌损伤患者的疗效及安全性研究；RI=Fragm治疗不稳定型冠状动脉疾病的研究;FRISCFramn在冠状动脉疾病不稳定期中的应用研究;GP=糖蛋白;GST开放冠状动脉闭塞的全球应用策略;T肝素致血小板减少症；OT高血压的理想治疗；I=缺血性心脏病；R国际标准比率；SIS=梗死存活率的国际研究；LMWH=低分子量肝素;MI=心肌梗死；NS=不显著；NSE=非T段抬高;ASIS=缺血综合征的策略评价组织；OR危险性比率;AR全球组织网络中血小板Ib/IIA拮抗减少急性冠状动脉综合征事件的研究;PCI=经皮冠状动脉介入治疗;PRISM缺血综合征治疗中的血小板受体抑制治疗;PRISPLUS=伴有不稳定症状及体征的缺血综合征患者治疗中的血小板受体抑制治疗；URSUI不稳定型心绞痛中的血小板糖蛋白IIIIA:iterilin的受体抑制治疗;RCT=随机对照临床试验;R相对风险;R相对风险下降;SC皮下;TA=短暂性脑缺血发作；TII=心肌梗死溶栓治疗；PT血栓预防试验；UA不稳定型心绞痛；UFA=普通肝素；KA维生素K拮抗剂；WCE=心脏射血分数减低患者中华法林与阿司匹林的应用；WARI=华法林与阿司匹林治疗再梗研究;ASH华法林/阿司匹林治疗心力衰竭的研究；WATC=华法林抗血小板试验与慢性心力衰竭抗栓治疗，包括无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病(CAD)治疗的基石。由于血栓在粥样硬化发展的发病机理及并发症发生中的重要地位,抗栓治疗已成为急、慢性AD的基本治疗。这一部分将主要探讨CA这一主题,其中ST段抬高的急性心肌梗死（AMI）的再灌注治疗和接受经皮冠状动脉介入治疗（PC）的患者的抗栓治疗除外.要解释一些AD抗栓治疗试验的结果，要求熟悉不断变化的有关急性冠状动脉疾病患者分类的术语.随着eWod等人1在2世纪70年代发现冠状动脉内血栓是AMI病理生理的重要机制，整个20世纪0年代一直到90年代早期，急性心血管疾病研究的焦点集中于再灌注治疗。大规模临床试验的资料证实了快速、准确诊断并迅速应用纤溶治疗的重要性.这种治疗策略使早期死亡率下降因而成为评价对于这些患者的治疗质量的一部分。在这一阶段对于AMI的集中研究期间，研究者们越来越意识到一个更大的患者群体，这部分患者因急性胸痛来医院就诊，而在最初的CG中却没发现有明显的ST段抬高.溶栓试验协作组(firinolytctralis Collaatio)2通过概括分析发现,在可疑AMI患者中,值得注意的是,除了最初以段压低就诊的患者外，所有EC亚组均可得益于纤溶治疗.开放冠状动脉闭塞的全球应用策略Ib试验(GUSTO)3是首先尝试对急性胸痛患者的类型进行大规模研究的试验之一，该试验根据他们最初的表现进行随机分组(ST提高或非抬高）。USTO II试验结果显示,EG上未发生T段提高的患者与那些有ECG上ST段抬高的患者是两个不同的人群。与ST段抬高组患者相比，非S段抬高组患者年龄更大，女性更多见，具有更高的致残率（cmorbdiy）。为了便于描述,这些患者不是根据他们的入院诊断来分类的，而是根据他们的1224小时以后才能明确的诊断即不稳定型心绞痛（UA）或心肌梗死(MI），常常为非Q波心肌梗死来分的。研究者们在UA及非波M患者中进行的研究愈来愈少,部分由于其表现的症状和体征的异质性,部分由于缺乏对疾病严重情况的了解。不像S段抬高的患者，这些患者具有更大的多样性，而最初临床表现明显的却少的多。因此，对于他们的初始医学检查较不紧急，也不太集中,他们常常被收住院观察（特别是为排除MI),而非积极治疗。认识到这部分被忽视患者人群的数量及其临床重要性后，就使得急性心血管病临床研究的焦点从ST段抬高的心肌梗死患者的纤溶治疗转移到那些非S段抬高(NSTE）的患者上来。A和非Q波心肌梗死的诊断常常是回顾性的，是在经过一段时间的观察和一系列的E及心肌酶的动态分析之后得出的。这些试验结果表明，这些患者具有中到高度早期不良事件的发生风险,因此更加迅速的评估、类选和治疗可能更加有益4。对于这些患者描述术语上的变化反映了思路的发展。以急性缺血性胸痛为主要表现的患者可以很快地通过EC进行鉴别，而分为有或没有持续性S段抬高的急性冠脉综合征。那些有T段抬高的患者可以很快的进行检查并接受再灌注治疗，而那些没有ST段抬高的患者可以进行进一步的危险分层（包括肌钙蛋白检查），并予以适当的抗血小板和抗栓治疗。最近修订的美国心脏病学会（AC）美国心脏协会有关UA和NSE MI患者的治疗指南中反映了这一术语的变化5。该指南的首要重点是先考虑伴有急性缺血症状的患者患有ACS，然后进一步鉴别分为有和没有ST段抬高的A。这样就可以根据这种鉴别和分类作出即刻的治疗决策。本章是围绕各种疾病状态进行组织的，重点在于每个患者群体的抗栓治疗建议:（1)那些患有NTEACSs；（2）I后AC患者；（3)慢性、稳定型CD患者；（)伴有充血性心力衰竭的患者;（）临床未诊断AD的患者。表列出了每部分所遵循的建议中引用的研究中问题的定义及入选标准.1.N ACSs的急性期治疗1。1 阿司匹林在本增刊的这一章中Patno等人对阿司匹林及其他抗血小板药物进行了详述.阿司匹林可对血小板环氧化酶造成不可逆性抑制,从而阻止血栓烷2的形成,血栓烷A2是一种血小板抑制剂，同时也是一种很强的的血管收缩因子。6阿司匹林对其他的激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。阿司匹林的不良反应主要是与出血有关的，特别是GI出血，但这在抑制血小板聚集所需的7162g天的小剂量时较为少见(与较大剂量相比)。阿司匹林治疗的患者估计有5。40的患者具有某种程度的不耐受性。6来自Due心血管病数据库的一份分析报道，在一个有2694例患者的样本中,3%的患者在一年随访时没有报告阿司匹林的应用；进一步详细调查发现，1的患者具有与真正的过敏反应一致的症状或体征。对于多种抑制血栓烷A2合成酶或阻滞血栓烷A2受体的药物,人们已分别或两类同时在临床试验中进行了研究。尽管他们都不能减少前列环素的产生，但亦没较阿司匹林显示出更大的优势。来自临床试验的证据。口服抗血小板治疗，主要是指口服阿司匹林,已成为10年以上短期治疗的基础。6尽管阿司匹林具有一定的生化上的局限性,但它用于治疗一大群患者的急慢性血管疾病，可大大减少临床不良事件的发生。2在抗栓治疗试验协作研究所做的系统回顾中，共有12个试验对03例U患者应用阿司匹林或安慰剂或不治疗进行了对比研究。阿司匹林治疗可使血管事件危险性下降46%。与阿司匹林有关的大出血大部分为胃肠道出血。缺血事件高危患者的氯比格雷和阿司匹林治疗研究（CAPE）13在慢性血管疾病患者中对氯比格雷和阿司匹林进行了比较,其中因GI出血风险而致阿司匹林停用的占。9%。虽然副作用发生风险，特别是GI出血风险，似乎随着剂量的增加而增加，但疗效与阿司匹林剂量之间的关系并不十分确定。抗栓治疗试验协作的分析8表明，阿司匹林的益处在一个相对较宽的剂量范围内(5岁及具有高危特征的患者.虽然CUR试验16中合并应用糖蛋白（G）II/IIIa抑制剂的绝对数量较少，但无论在接受还是未接受静脉血小板抑制剂的患者中,氯比格雷的治疗作用都是一致的。接受氯比格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、MI、中风及严重缺血发生的相对风险下降了34（RR）(95CI为0586)（p0。1)。研究报道在第7天时具有显著获益（R为。77；5CI 。67-0。8)，在第3天时亦有令人满意的趋势（RR为086;95C 0。73-1.01）。严重出血(定为致残性出血、视网膜出血导致视力丧失或至少需要输血2U的出血）在氯比格雷治疗组明显较为多见（3.7与27;为1.38;95%CI 1。13-1.67;p=0）。危及生命的出血（致命性出血或导致血红蛋白下降5g/或血压明显下降需要正性肌力药支持、手术治疗;症状性颅内出血或输血U）在氯比格雷组也更为多见,虽然两组间的差异未达到常规的统计学水平（22%与.%；RR为121；95%I 。91。56）。氯比格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性中风的几率没有增加。氯比格雷组中需要输血2U的患者数量较多(。8与。2%,p=0。02）.应用氯比格雷治疗早期(随机30天以内（2.0%与1.5%；为1.31;95CI1.01-1。70)）及晚期(随机30天以后：1.7%与.1；RR为1。48；95%CI 1101。9）严重出血的几率都是较高的。接受氯比格雷治疗的患者冠状动脉旁路移植手术（CABG）相关的出血在手术5天之内尤其较高(9.与6.3;R为1。3；06）。总体而言,轻微出血的风险在氯比格雷治疗组也是显著较高的（5.1%与2，p0。001）。建议1。1。2.对所有阿司匹林过敏的NS CS患者，我们建议即刻应用氯比格雷治疗，口服300m负荷量之后，继而以75mg天无限期服用(1A级）。.1。2。2对于所有诊断性导管检查术将延迟进行或冠状动脉旁路移植术将在冠状动脉造影后5天以上才进行时,我们推荐除阿司匹林外，应即刻服用氯比格雷,予以同样的负荷量(3m)口服,继而以75mg/天服用9个月(1A级）。第一重视和优先考虑的：该建议将预防I置于重视程度相对更高的地位,而将避免严重出血置于重视程度相对较低的位置。1。1.2.3对于冠状动脉造影将迅速进行（24小时）的NST ACS患者，我们建议在冠状动脉解剖情况明确之后开始氯比格雷治疗（2级)。第一重视和优先考虑：相对于氯比格雷治疗的第一个24小时内较低的绝对获益,该建议将避免严重出血置于相对更高重视的位置。1。12. 对于接受氯比格雷治疗并拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，我们建议择期手术前停用氯比格雷5天（2A级)。1。3 ipidamol(双密达莫）ipyidmoe的作用似乎与血小板内环单磷酸腺苷的增加有关。它的抗血小板作用在损伤修复的表面尤为明显。与阿司匹林相反,即使与华法林合用,双密达莫也不会增加GI出血风险。目前，没有证据支持在以NSTEACS为主要表现的患者的急性期治疗中，应用双密达莫来替代阿司匹林或tienoyrine，或与二者联合治疗。1.1.4 糖蛋白IIbIa抑制剂糖蛋白Ib/II受体抑制剂作为动脉抗栓药物已在临床试验中研究过,其中有三种药物获得了临床应用的上市批准：abcixmab，一种单克隆抗体片段,ptifibatde,是一种肽类抑制剂,以及tirofiban，一种peptidomiei抑制剂。abciximab和pifaide适用于PCI患者的辅助抗栓治疗，而epifibatid和toiban则被批准应用于NST AC患者。本增刊中Popma等人所著的章节对PCI过程中糖蛋白IIb/III受体抑制剂的应用进行了论述,Oan等人所著章节则包含了有关此类药物在NST I中的作用。本章将对这些药物在NSTE CS患者中的应用做一综述。临床试验。Boersma及其同事2对随机研究100例患者的有关糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的试验进行了系统总结，共包括140例入选的NSES患者.总体上，3天死亡及MI的发生率有1.2的显著性下降(5.7%与6%)。这个结果在该研究的多个亚组都是一致的，但女性除外,在这个亚组中治疗效应的评价结果显示安慰剂更为有利（男性与女性间疗效差异的相互作用p0.00，图表1)。Boersma及其同事7的总结中,肌钙蛋白阳性的男性和女性患者具有相似的有益治疗效果,但肌钙蛋白阴性的男性和女性患者似乎不能由血小板抑制剂治疗中获益。在这项分析中男性肌钙蛋白阳性的几率为女性的2倍。这提示所观察到的性别差异较少可能是治疗问题，而更可能是一个诊断问题。这种推测需要进一步的考虑和研究来证实，但与一般观察的结果是一致的，即这些治疗在风险最高的患者人群中获益最大，如糖尿病8,以及那些心电图ST段动态变化的患者.0oersma在一项对于三个临床试验（merc E3 aniplatelet hrayin ntangnareractory ostandad tratn标准治疗难治性不稳定型心绞痛中的抗血小板治疗，platelteptor inhitio in schemicyndroe maagen patients liited b ustable sgsand symptomsPISMLS有不稳定症状和体征的缺血综合征患者的血小板受体抑制治疗，以及lateet glcoproti Ib/IIIa in unstale angin：recepor supprssionsing inteiln terapy PURUI 21,）所做的系统分析中也证实，GP IIbIIIa抑制剂在冠状动脉手术之前、之后具有与冠状动脉手术无关的令人信服的治疗效果.Aciiab.GUTO I AC试验2,23共入选了7825例有缺血症状及有MI/缺血的生物标记物或心电图证据的患者。患者除应用肝素及阿司匹林外,随机接受以下三组治疗中的一组治疗:安慰剂、Abcixma冲击量加持续静点24小时或cximb冲击量加持续静点8小时。23患者均接受保守治疗，而不行早期心脏导管手术。一级终点是3天时死亡和MI的复合发生率.结果表明，3天时各治疗组间在一级疗效复合终点没有显著性差异,但cixa使严重出血的风险增加5倍（1.0%与0。2%），血小板减少症的发生风险亦增高。ptfiaide.PURSIT试验24是一项大规模的国际性研究,共入选了98例以NSTE ACS来诊的患者。这些患者在应用阿司匹林和普通肝素(UF）的前提下,随机接受以下三种药物治疗方案中的一种治疗：Etifibate,10ug/kg的冲击量 继之以2。0/k/mi或.3ug/kg/mn静脉点滴，或安慰剂冲击量加静脉滴注。PURUIT研究4的一级终点是30天时死亡和MI的复合发生率。由于这两个Etfibati剂量都没有在随机临床试验中研究过,研究计划如果在每个治疗组入选大约1000例患者后大剂量药物的出血副作用可以接受,就减低较小的剂量。在大剂量pftie与安慰剂对比的一级分析中，Eptiibatide可使30天复合终点由1.7%下降至1。%（=0。042）。这种益处可以维持到6个月时。所有治疗组患者出血的发生率都是增加的。与安慰剂组患者（。9%）相比，Eptfiatie治疗组患者UO中重度出血的发生率为1。这种出血发生率的差异仅限于未接受AB手术的患者。血小板抑制剂治疗的患者中血小板减少症的发生亦显著增高。25那些应用Etiibad治疗的患者中颅内出血的风险并无增高.Lmiian。Lamfin，虽未被批准应用于临床，但已在两个中到大规模的临床试验中研究过：Pelet IIbI taonismforte eduction facu corny sdrome n ia global orgaizton netrk(全球组织网中血小板I/IIa拮抗剂减少急性冠状动脉综合征事件研究)（PARO)A 和PGN .26RAGN A研究中共入选了2282例患者，按改良的3 X 2多因素设计的方案将患者分为大剂量或小剂量Laifiban与安慰剂、以及UFH与安慰剂。26没有患者进入双安慰剂组。试验的一级终点是3天时死亡和MI的复合发生率。初步结果显示，各治疗组间没有显著性差异,而Lamifiban治疗的患者出血风险增加。Pos h分析表明,aifiban中等浓度范围的Lamifn可使0天和6个月的复合终点事件大大减少7。根据这些Post h分析的结果，研究者设计了PAGO B试验来研究Laifiban的剂量调整方案.最终共有5225例患者在应用阿司匹林及UF或低分子量肝素（MWH)28的基础上随机接受了Lamifiban（剂量根据体重和估计的肌酐清除率CCl来调整)或安慰剂治疗。一级终点是0天时的死亡、MI及严重复发性缺血事件的联合发生率.Lmfibn与安慰剂相比并没有显著益处(1.8和2.8，p=0.329，而且Lamiiban还可以引起中度出血的发生率增加(1.0%与11。5，=0.02）。由于这两个试验均无显著性结果,就没有申请产品登记。Trofiban。有两项中等规模的临床试验已完成，并报告了Trofian在NSTECS患者中应用的结果:platelet recetorinhibitio in ihemc yndrme manageent（PRISM）29(缺血综合征的血小板受体抑制治疗）和PRIM-PLUS.3 PRIS试验随机观察了1例以AS来诊的患者，这些患者随机接受Tiban（负荷量为0。umin持续30分钟,继之以0。15u/min应用共47.5小时)或肝素治疗。药物持续应用4小时,心脏导管手术延迟实行直到研究药物停用。结果Tofian组患者8小时的死亡、MI及难治性缺血的复合终点由5.6下降至肝素组 患者的.8(p0.01）.虽然正如所料，当治疗停止后两个治疗组发生事件增多时,事件Trofia的相对获益减少,但绝对获益可维持达30天。两组中严重出血的发生率均为.4%。在PISMPU试验中，共有5例患者随机接受单用Tofia、Trofban加肝素或单用肝素治疗.一级终点是7天时的死亡、M及难治性缺血的复合终点。在一次数据安全及监督委员会所做的中期综述中,由于天时的死亡率增加,单用ofiban组停止试验.剩下两组继续完成试验。结果与单用肝素组相比，ofiban加肝素治疗使一级终点事件明显减少（9与1.%，p0。04)。这种益处可于30天及6个月时继续维持。hrombolysis in myoardiarcion(心肌梗死的溶栓治疗)（I）试验的严重出血在非CAG患者没有显著增加（。4%与。8%，p.3)。30GPIIb/II抑制剂应用中所要考虑的主要