抗慢性心功能不全药.ppt

治疗心力衰竭的药物,Chapter 26 Drugs Used for Congestive Heart Failure,概 述,充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)， 慢性心功能不全是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”，是原有心脏病发展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能满足机体代谢需要而出现体循环和肺循环淤血。,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：倦怠、乏力 肺充血： 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血： 上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化 消化道淤血：食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血： 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,图1 CHF时的病理生理学变化,通常充血性心力衰竭时心肌收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。,CHF基本病理生理学 （一） 血流动力学变化 动脉系统供血不足，静脉系统淤血 （二）心肌肥厚与重构，（remodeling，心脏构型重建） （三）神经内分泌变化 交感神经系统，肾素血管紧张素醛固酮系统，抗利尿激素水平升高。精氨酸加压素（AVP）增多、内皮素（endothelin, ET）增多、肿瘤坏死因子（TNF-）增多、心房钠尿肽（ANP）增多、内皮细胞松弛因子（EDRF，即NO）减少,图4 心肌肾上腺素受体信号转导系统示意图,兴奋性鸟苷酸结合蛋白,磷酸二酯酶,治疗CHF的药物 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利 血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 扩血管药 硝普纳、硝酸酯类、肼屈嗪、哌唑嗪 受体阻断药 卡维洛尔 正性肌力药物 强心苷类：地高辛 非苷类正心肌力药 受体激动药、新多巴胺受体激动药 磷酸二酯酶抑制药：双吡啶类药物,改善心肌收缩性能,减轻心脏负荷，逆转心肌肥厚,拮抗交感神经活性,血管紧张素转化酶抑制药及 血管紧张素受体拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药分类 类：含巯基的ACEI：卡托普利（captopril）、阿拉普利、莫维普利 类：含羧基的ACEI：贝那普利、西拉普利、依那普利、培哚普利、雷米普利 类：含磷酰基ACEI：福辛普利、塞罗普利,血管紧张素转化酶抑制药 【药理作用】 【治疗CHF的作用机制】 【逆转重构肥厚的机制】 【不良反应】,1.扩张血管，降低外周阻力，血压下降；扩张冠脉，增加冠状血流；醛固酮下降，纠正低血钾倾向。 2.抑制心肌及血管肥厚、增生，长期应用，能逆转之。 3.降低交感活性，保护血管内皮。 4.长期应用，降低心衰死亡率，延长患者生存期。,ACEI减少Ang生成，使c-myc、c-fos、c-jun表达减少而逆转肥厚,1.低血压 2.高血钾 3.咳嗽，损坏肾功能,血管紧张素受体（AT1）拮抗药 氯沙坦（losartan） 缬沙坦 厄贝沙坦 特点：不良反应较少，不会出现咳嗽、血管神经性水肿。,利尿药,受体阻断药 美托洛尔 卡维洛尔,1.拮抗交感，缓解CA引起的心肌损害。 2.抑制肾素分泌、抑制RAAS减轻心脏前后负荷。 3. 上调受体；恢复心肌对CA的敏感性。 4.改善心肌舒张功能，增加心脏供血。,正性肌力药强心苷类,苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及铃兰等。 强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。 【构效关系】 【药理作用】 【作用机制】 【体内过程】 【应用】 【毒性反应及其防治】,【构效关系】,甾体,内酯环,【体内过程】,1. 吸收 2. 分布 3. 生物转化 4. 排泄,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大，因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以免发生中毒。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝功能障碍者可使洋地黄毒苷的血药浓度升高。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、保泰松等可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。所以与肝药酶诱导剂合用时应酌情增加洋地黄毒苷的剂量。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢的最少。,天,【药理作用】,1. 对心脏的作用 （1）正性肌作用 （2）减慢心率(负性频率作用) （3）对心肌电生理的影响 （4）对心电图的影响 2. 对神经内分泌系统的作用： 兴奋延髓催吐化学感受区-呕吐 兴奋交感神经中枢-快速型心律失常 兴奋副交感神经中枢-缓慢型心律失常 抑制心功能不全时过渡激活的RAAS系统。 3. 利尿作用：心功能改善肾血流增加；,1.强心苷对心脏有高度选择性，使心肌收缩力增强而敏捷； 2.增加衰竭心脏心输出量； 3.降低衰竭心脏耗氧量( 收缩力心率室壁张力）。,强心苷对心功能不全伴有心率加快者，可显著减慢心率，这是因为可直接抑制交感活性，也有反射性降低交感活性的因素参与，从而引起心率减慢。,治疗量 T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状，P-R间期延长， Q-T间期缩短，P-P间隔延长。,对心肌电生理特性的影响 （1）增强迷走神经活性（促进钾外流，降低钙内流） 降低窦房结自律性，减慢心率（钾） 负性频率作用 缩短心房ERP （钾） 抑制房室结，减慢房室结传导（钙） 负性传导作用 （2）直接抑制 Na-K-ATP 酶（胞内失钾） 提高浦肯野纤维自律性（钾） 减慢浦肯野纤维传导（钾） 缩短心室肌、浦肯野纤维 ERP （钾）,图7 地高辛正性肌力作用机制示意图,收缩力,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,收缩力,Ca2+i,Na+i,K+i,抑制,digoxin,Ca2+,Ca2+,Ca2+,图7 地高辛正性肌力作用机制示意图,总结,digoxin,抑制,心肌细胞 膜Na+-K+-ATP 酶(强心苷受体),Na+i,Na+-Ca2+交换机制,细胞内可利用的Ca2+,心肌收缩力,Ca2+内流增多 Ca2+外流减少,【应用】,1. 治疗慢性心功能不全 强心苷对各种原因所致的心功能不全都有一定的治疗作用，但是疗效可因不同情况而有差异。 对伴有心房纤颤或心室率快的心功能不全疗效最好 对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病也有较好的疗效. 2. 治疗某些心率失常 心房纤颤 心房扑动 阵发性室上性心动过速,【毒性反应及其防治】,强心苷治疗安全范围小，约20%的用药者发生不同程度的毒性反应故临床用药时应做到剂量个体化，要求医护人员密切注意病人反应，及时发现中毒症状并采取适当措施。 1. 强心苷的毒性反应 2. 强心苷中毒的预防 3. 强心苷中毒的治疗,1. 强心苷的毒性反应,胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍：黄绿视。 心脏反应 快速型心律失常 房室传导阻滞 窦性心动过缓,2. 强心苷中毒的预防,影响心肌对强心苷敏感性的因素： 病理状态：心肌损害、肾功能不良 离子的影响（低血k+，高血Ca2+，低血Mg2+） 血液的PH值 心肌缺氧的影响 年龄的影响 合并用药的影响,3. 强心苷中毒的治疗*,氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心律失常的有效药物。 苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症室性早搏和室性心动过速有明显的疗效。还能竞争Na+-K+ATP酶使之复活。 利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。 强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。,给药方法,速给法：短期内给以能充分发挥最大疗效的剂量全效量（洋地黄化），然后每日给一定剂量维持药效。（易致中毒） 缓给法：对病情不急的患者，每日给以维持量，4-5个半衰期达到稳态。,第五节 其他治疗CHF药,钙拮抗药 氨氯地平 非强心苷类正性肌力药 米力农、维司力农（磷酸二酯酶抑制药） 其他血管扩张药 硝酸异山梨醇酯 肼屈嗪 硝酸甘油 硝普钠,本章要求,掌握：地高辛的药理作用、临床应用、不良反应及防治 掌握：强心苷的作用机制、体内过程 熟悉：其他抗CHF药的药理作用、临床应用、不良反应及防治,思考题,1.受体阻断剂能否用于CHF？ 2.强心苷类药物怎样影响心肌的电生理，强心苷类药物中毒怎样治疗？,