第二节包合物制备技术

南京军区福州总医院药学科南京军区福州总医院药学科宋宋 洪洪 涛涛Tel:0591-22859459Tel:0591-22859459E-mail:E-mail:第二节第二节 包合技术包合技术内容摘要内容摘要一、一、概述概述二、二、包合材料包合材料三、三、包合过程与药物释放包合过程与药物释放四、四、包合物的制备方法包合物的制备方法五、五、包合物验证包合物验证2-27一、概述一、概述 包合物包合物（Inclusion compoundInclusion compound）,是一是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内内,形成的特殊络合物。形成的特殊络合物。能形成包合物的通常都是能形成包合物的通常都是有机药物有机药物3-271.1.增加难溶性药物溶解度增加难溶性药物溶解度12.2.液态药物粉末化液态药物粉末化 挥发油可制备成固体粉末状的包合物，掩盖辛辣刺激的气味，减少挥发，提高稳定性，利于制剂。1张倩，张晶，周欣，等.羟丙基-环糊精对他克莫司的增溶作用J.中国药房，2010，25，2339-2341.4-27他克莫司他克莫司-羟丙基羟丙基-CD他克莫司原料药他克莫司原料药室温溶解度(gmL-1)167.742.07包合物的应用包合物的应用3.提高药物稳定性提高药物稳定性2 80，恒温干燥箱内考察冰片在包合物和混合物中的热稳定性2秦冬彦，宋洪涛，郭涛，等.冰片-环糊精包合物的稳定性考察J.广西中医药，2010，33（4）：58-59.5-274.4.调节释药速度调节释药速度 沙丁胺醇沙丁胺醇-乙基化乙基化-环糊精包合物直接粉末压制环糊精包合物直接粉末压制缓释片，其释药机制是扩散和溶蚀协同作用缓释片，其释药机制是扩散和溶蚀协同作用3 3。3何仲贵.沙丁胺醇包合物缓释片的释药机制研究J.吉林医药学院学报，2005，3：5859.6-2793.61%7-27 5.5.改善口服生物利用度改善口服生物利用度 市售市售斯皮仁诺斯皮仁诺口服溶液口服溶液 (伊曲康唑伊曲康唑-羟丙基羟丙基-环糊精包合物环糊精包合物)用于治疗真菌感染，较其胶囊的用于治疗真菌感染，较其胶囊的 口服生物利用度提高口服生物利用度提高37%-60%37%-60%。机制机制：伊曲康唑与伊曲康唑与羟羟丙基丙基-环糊精口服溶液在胃中没环糊精口服溶液在胃中没有溶解过程而直接快速地经胃吸收，饱和药物代谢酶，有溶解过程而直接快速地经胃吸收，饱和药物代谢酶，增加药物的吸收量，改善增加药物的吸收量，改善口服口服生物利用度。生物利用度。存在的问题：存在的问题：-环糊精在胃肠道内的渗透活性导致患环糊精在胃肠道内的渗透活性导致患者腹泻。者腹泻。6.6.防止挥发性成分挥发防止挥发性成分挥发7.7.掩盖药物的不良气味或味道掩盖药物的不良气味或味道8.8.降低药物的刺激性与毒副作用降低药物的刺激性与毒副作用8 一）一）环糊精环糊精（CyclodextrinCyclodextrin，CDCD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由612个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末。二、包合材料二、包合材料9-27-CD-CD-CD单体数单体数678分子量分子量97311351297溶解度溶解度（g/L,25）14518.5232常见环糊精的一般性质常见环糊精的一般性质10-27-CD-CD动物实验表明其口服毒性很低，动物实验表明其口服毒性很低，目前认为不可用于非胃肠道给药目前认为不可用于非胃肠道给药-CD-CD立体结构立体结构 中空中空筒筒形形空穴开口处空穴开口处亲水，亲水，空穴内空穴内疏水疏水对酸较不稳定，对碱、热和机械作用很稳定对酸较不稳定，对碱、热和机械作用很稳定11-27-CD结构俯视图结构俯视图-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温度温度（）20406080100溶解度溶解度（g/L）18378018325612-27 二）二）环糊精衍生物环糊精衍生物 CD衍生物可改善CD的某些性质，更有利于容纳客分子，主要对-CD分子进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入-CD分子中，破坏了-CD分子内的氢键形成，改变其理化性质。13-27(1)水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 常见的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。葡萄糖-CD、羟丙基-环糊精可作为注射用包合材料 甲基-CD毒性大，刺激性大，故不能用于注射和黏膜14-27-CD 葡萄糖葡萄糖-CD 2葡萄糖葡萄糖-CD溶解度溶解度(gL-1)18.59701400羟丙基环糊精羟丙基环糊精室温溶解度室温溶解度羟丙基环糊羟丙基环糊:500g L-1-环糊精环糊精:18g L-115-27可增加难溶性药物可增加难溶性药物的溶解度，降低局的溶解度，降低局部刺激性和溶血性部刺激性和溶血性羟丙基羟丙基-环糊精对紫杉醇的增溶作用环糊精对紫杉醇的增溶作用16-27羟丙基羟丙基-CD-CD最佳用量（最佳用量（%）508紫杉醇增溶浓度（紫杉醇增溶浓度（mol L-1）305.6774.32-环糊精经乙基化后水溶性降低，常用作环糊精经乙基化后水溶性降低，常用作水溶水溶性药物的包合材料性药物的包合材料，使药物具有，使药物具有缓释性缓释性。乙基取代程度越高，水中溶解度越低乙基取代程度越高，水中溶解度越低。17-27(2)疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物 具有包合作用的外层分子称为主分子主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子客分子（guest molecule或enclosed molecule）。主分子主分子客分子客分子包合物包合物18-27三、包合过程与药物释放三、包合过程与药物释放 1 包合过程：包合过程：2 包合物中药物的释放：包合物中药物的释放：包合物在体内被稀释，血液或组织中的某些成分经竞争性置换将药物取代 19-27药物分子立体结构和极性药物分子立体结构和极性主客分子极性和分子间力主客分子极性和分子间力客分子的大小和形状与主分子的空穴相适应，则易形成包合物。决定包合物稳定性，分子间力：范德华瓦尔斯力，偶极间力等。包合物包合物竞争性分子竞争性分子包合物和竞争性分子包合物和竞争性分子药物药物包合作用的影响因素包合作用的影响因素药物与环糊精药物与环糊精比例比例 客分子最大客分子最大包载量取决包载量取决于主分子所于主分子所提供的空洞提供的空洞大小和数目大小和数目对药物的要求对药物的要求 原子数大于原子数大于5 稠环数小于稠环数小于5 分子量分子量100400 水溶解度小于水溶解度小于10gL-1 熔点低于熔点低于250 无机物大多不宜无机物大多不宜用环糊精包合用环糊精包合药物极性影响药物极性影响 非极性客分非极性客分子更容易与子更容易与疏水性空洞疏水性空洞相互作用，相互作用，更易被包合。更易被包合。20-27四、包合物的制备方法四、包合物的制备方法饱和水溶液法：饱和水溶液法：制备包合材料的饱和水溶液，加入药物混合，制备包合材料的饱和水溶液，加入药物混合，再设法分离包合物，经干燥洗涤即得。再设法分离包合物，经干燥洗涤即得。研磨法：研磨法：包合材料与包合材料与2-52-5倍量的水混合研匀，加入药物一共研磨成倍量的水混合研匀，加入药物一共研磨成糊状，经干燥清洗即得。糊状，经干燥清洗即得。冷冻干燥法：冷冻干燥法：将药物将药物-包合物溶液经冷藏沉淀后直接冷冻干燥得粉包合物溶液经冷藏沉淀后直接冷冻干燥得粉末，需考察冻干产品的外观，再分散性和稳定性等。末，需考察冻干产品的外观，再分散性和稳定性等。喷雾干燥法：喷雾干燥法：药物溶液与药物溶液与-CD-CD饱和溶液混合后，经喷雾干燥而成。饱和溶液混合后，经喷雾干燥而成。21-27饱和水溶液法示意图饱和水溶液法示意图环糊精饱和水溶液+药物溶液温度、搅拌温度、搅拌环糊精反应溶液冷藏、沉淀冷藏、沉淀22-27缓慢滴加缓慢滴加过滤干燥过滤干燥此法亦被称作重结晶法或共沉淀法此法亦被称作重结晶法或共沉淀法常用制备方法的特点常用制备方法的特点饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法冷冻干燥法冷冻干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法操作简单，适用于固态和液态药物适用于固态和液态药物，如：维A酸易受氧化，制成其-CD包合物可提高药物稳定性适用于制成包合物后易溶于水，在干燥过程中易分解、变色的药物，可制成注射用粉末适用于难溶性、疏水性药物23-27 药物和CD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态进行验证，必要时可同时用几种方法。常用的方法：常用的方法：X射线衍射法、热分析法、溶出度法、紫外分光光度法、红外光谱法、核磁共振法、荧光光谱法、圆二色谱法、薄层色谱法等。24-27五、包合物的验证五、包合物的验证25-27方法方法验证原理验证原理X射线衍射法射线衍射法药物结晶衍射峰在被包合后以无定形态存在则失去衍射峰特征。热分析法热分析法通过吸热峰的位移或增减进行验证。溶出度法溶出度法考察体外累积溶出度进行验证。紫外分光光度法紫外分光光度法 吸收峰的位置和峰高判断包合物的形成，同时可求得包合物的最佳摩尔比。红外光谱法红外光谱法提供分子振动能级的信息来判断结构的变化。核磁共振谱法核磁共振谱法包合前后质子谱图的变化验证包合物的形成。荧光光谱法荧光光谱法通过荧光曲线峰的位移或强度进行验证。甲基红甲基红-X射线衍射射线衍射图图混合物混合物-X射线衍射射线衍射图图环糊精环糊精-X射线衍射射线衍射图图包合物包合物-X射线衍射射线衍射图图无甲基红的衍射峰：无甲基红的衍射峰：验证甲基红以无定形验证甲基红以无定形状态存在于包合物中状态存在于包合物中26-27小结小结27-271 包合物的定义：包合物的定义：一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而形成的络合物。2 应用：应用：稳定性，提高溶解度，粉末化及调整释药速率。3 包合材料：包合材料：-CD及其衍生物和聚合物，理化性质理化性质。4 包合物制备方法包合物制备方法：饱和水溶液法，研磨法等。5 包合物验证：包合物验证：X射线衍射法、热分析法、溶出度法、紫外分光光度、红外光谱法、核磁共振法、荧光光谱法、圆二色谱法、薄层色谱法等。Thank you！宋洪涛宋洪涛