医学PPT课件AQP4抗体再认识

水通道蛋白水通道蛋白4抗体再认识抗体再认识 1 概述 视神经脊髓炎视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种特发性炎是一种特发性炎性脱髓鞘和坏死性疾病，主要累及视神经和脊髓，与传统性脱髓鞘和坏死性疾病，主要累及视神经和脊髓，与传统多发性硬化在临床表现、发病机制等方面存在显著差异多发性硬化在临床表现、发病机制等方面存在显著差异 2004年美国学者年美国学者Lennon等在等在NMO患者血清中发现了一种与患者血清中发现了一种与星形胶质细胞星形胶质细胞(astrocyte，AS)水通道蛋白水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)结合的自身抗体结合的自身抗体(AQP4-Ab)，并定义为，并定义为NMO-IgG 2006年，血清年，血清NMO-IgG被纳入新的被纳入新的NMO诊断标准诊断标准2 3 4 5 NMO-IgG的可能作用机制 AQP4抗体被认为通过以下途径参与病理过程：抗体被认为通过以下途径参与病理过程：(1)参与血脑屏障的破坏；参与血脑屏障的破坏；(2)启动炎症免疫反应，激活补体和细胞因子，导致血管周围的炎症细胞浸润；启动炎症免疫反应，激活补体和细胞因子，导致血管周围的炎症细胞浸润；(3)介导星形胶质细胞损伤及脱髓鞘作用介导星形胶质细胞损伤及脱髓鞘作用AQP4存在存在M1和和M23两种异构体，两种异构体，M23可以形成正交排列结构可以形成正交排列结构(orthogonal arrays of particles，OAP)，而，而M1阻碍阻碍OAP形成形成新近研究发现，新近研究发现，AQP4形成形成OAP结构是结构是NMO-IgG起作用的先决条件，在起作用的先决条件，在NMO的发病机制中起关键作用的发病机制中起关键作用6 血脑屏障血脑屏障是指脑毛细血管壁血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障间的屏障 血脑屏障的结构包括无孔或血脑屏障的结构包括无孔或少孔的内皮细胞、连续的基少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的底膜和有疏松连结的星形胶星形胶质细胞质细胞足突组成的断续膜足突组成的断续膜 7 8 AQP4在在CNS中的分布中的分布 间接免疫荧光检测显示，间接免疫荧光检测显示，AQP4主要位于脑内广泛分布的主要位于脑内广泛分布的血脑屏障的星形胶质细胞足突，以及小脑、中脑和脊髓的血脑屏障的星形胶质细胞足突，以及小脑、中脑和脊髓的白质和皮质血管周围问隙、微血管、软脑膜和软脑膜下白质和皮质血管周围问隙、微血管、软脑膜和软脑膜下 AQP4在视神经及脊髓组织中高表达在视神经及脊髓组织中高表达 在脑内主要分布于第三、四脑室周围及导水管、延髓中央在脑内主要分布于第三、四脑室周围及导水管、延髓中央管周围等室管膜区域管周围等室管膜区域 脊髓中主要分布于脊髓中央管周围脊髓中主要分布于脊髓中央管周围9 10 11 12 13 AQP4抗体阳性患者的临床特点抗体阳性患者的临床特点 更多发生于女性，男女比例更多发生于女性，男女比例10.4:1 更易复发更易复发 常合并其他自身免疫病常合并其他自身免疫病 阴性者常为单相病程，男女比例为阴性者常为单相病程，男女比例为1.9:1 有研究发现，有研究发现，NMO-IgG抗体滴度增高与视抗体滴度增高与视力全盲及脊髓长节段病灶相关。力全盲及脊髓长节段病灶相关。NMO-IgG阳性的阳性的NMO患者视力及运动预后患者视力及运动预后明显差于阴性者，且复发率增加。明显差于阴性者，且复发率增加。14 NMOSDs 除了经典除了经典NMO，在，在50脊髓炎脊髓炎单次发作或复发性纵向性单次发作或复发性纵向性横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎(MRI脊髓病灶脊髓病灶3个节段个节段)、25视神经炎视神经炎(复复发性或双侧同时发生发性或双侧同时发生)、视神经脊髓型、视神经脊髓型MS(OSMS)、伴有系、伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎以及统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎以及NMO特征特征性脑部病灶性脑部病灶(下丘脑，胼胝体，脑室旁或脑干下丘脑，胼胝体，脑室旁或脑干)的患者血清的患者血清中均存在中均存在NMOIgG，而在传统，而在传统MS患者中基本检测不到该患者中基本检测不到该抗体。抗体。视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSDs)被定义为上述血清被定义为上述血清NMOIgG阳性，但又不完全阳性，但又不完全符合符合NMO诊断标准的一类疾病诊断标准的一类疾病15 血清血清NMO-IgG在在NMO病程监测中的作用病程监测中的作用 NMO-IgG可以预测孤立长节段脊髓炎或复发性视可以预测孤立长节段脊髓炎或复发性视神经炎的复发，预示其将发展为神经炎的复发，预示其将发展为NMO NMO患者血清患者血清NMO-IgG抗体滴度可以反映疾病活抗体滴度可以反映疾病活动。有多项研究报道，动。有多项研究报道，NMO患者血清抗体滴度在患者血清抗体滴度在急性复发期显著高于缓解期，复发前期滴度已经急性复发期显著高于缓解期，复发前期滴度已经开始升高，治疗后下降。开始升高，治疗后下降。然而，由于然而，由于NMO-IgG抗体滴度在不同患者，甚至抗体滴度在不同患者，甚至同一患者不同病程中都显著不同，而且同一患者不同病程中都显著不同，而且NMO-IgG抗体滴度增高的患者也未必一定复发。抗体滴度增高的患者也未必一定复发。16 NMO-IgG检测的敏感度与特异度检测的敏感度与特异度受检测方法、对照人群选择、病例数以及人种差异等多种因素影响，受检测方法、对照人群选择、病例数以及人种差异等多种因素影响，国内外不同研究得到的国内外不同研究得到的NMO-IgG阳性率和阴性率不同。阳性率和阴性率不同。不同学者报道了基于细胞的间接免疫荧光法不同学者报道了基于细胞的间接免疫荧光法(cellbased assays，CBA)、放射免疫沉淀分析法、荧光免疫沉淀分析法和酶联免疫吸附分析等、放射免疫沉淀分析法、荧光免疫沉淀分析法和酶联免疫吸附分析等不同不同NMO-IgG检测方法，但目前仍以检测方法，但目前仍以CBA法敏感度最高法敏感度最高抗抗AQP4抗体的发现有助于抗体的发现有助于NMO的早期诊断，其敏感度为的早期诊断，其敏感度为5491，特异度为，特异度为91100国内学者研究表明，国人国内学者研究表明，国人NMO患者血清患者血清NMOIgG阳性率为阳性率为9017 脑脊液脑脊液NMO-IgG检测的意义检测的意义 国内外有少数血清国内外有少数血清NMO-IgG检测阴性，而脑脊液中检测阴性，而脑脊液中NMO-IgG检测阳性的检测阳性的NMO患者，但结果还有待于更多病例进行患者，但结果还有待于更多病例进行验证验证 脑脊液脑脊液NMO-IgG检测受到脑脊液中离子浓度高、蛋白水平检测受到脑脊液中离子浓度高、蛋白水平低等多种因素影响，抗原抗体反应低而出现假阴性，目前低等多种因素影响，抗原抗体反应低而出现假阴性，目前尚无检测方法适用于脑脊液中尚无检测方法适用于脑脊液中NMO-IgG检测检测 不推荐常规进行脑脊液中不推荐常规进行脑脊液中NMO-IgG检测检测。18 治疗对治疗对NMOIgG的影响的影响 研究表明免疫抑制剂如大剂量激素治疗，会影响NMO-IgG抗体产生。使用B细胞清除剂rituximab后，患者CDl9+B细胞数目明显下降，NMO-IgG滴度降低 血浆置换也会降低NMO-IgG水平内。为避免治疗造成的“假阴性”结果，推荐在NMO急性发作期，或未经免疫治疗时，进行血清NMO-IgG检测19 血清NMO-IgG阴性患者 NMO-IgG阴性的患者可能与阴性的患者可能与NMOIgG阳性阳性患者存在不同的发病机制，或者由其他抗患者存在不同的发病机制，或者由其他抗体，如体，如MOG-IgG介导介导 因此，在临床诊断方面，因此，在临床诊断方面，NMO-IgG阳性意阳性意义大于阴性意义，义大于阴性意义，NMO-IgG阴性患者不能阴性患者不能完全排除完全排除NMO诊断诊断20 21