家族性地中海热诊疗指南

家族性地中海热诊疗指南概述 家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病。其致病基因MEFV位于16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。病因和流行病学 FMF由位于16p13.3的MEFV基因突变所致。MEFV基因突变导致其编码的蛋白Pyrin减少，Pyrin蛋白抑制NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而使NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。FMF虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现MEFV基因的杂合突变亦可导致FMF发病。国外报道的最常见致病位点为M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759+8CT等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）0.1，甚至E148Q在亚洲人群中的MAF0.3。携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典型的部分FMF临床表型，典型FMF症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点，而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型，故FMF的发病机制需要更多研究证实。FMF在地中海地区的人群中患病率较高，患病率为1/1 0001/200，因此该病以地域命名。男女比例为1.2:1.0。大多数患者在10岁前发病。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。临床表现FMF分为1型和2型。1.1型 主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续13天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于95的患者。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在2448小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于75的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于740的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于45的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。2.2型 以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。辅助检查1.实验室检查 急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如CRP、ESR升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR可降为正常（约1/3患者）或稍升高（约2/3患者）。2.肾脏穿刺活检 适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。3.直肠活检 适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。4.基因检测 检测有无MEFV基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有30的典型表现的FMF患者未发现MEFV的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。诊断1.诊断 目前FMF的诊断依靠临床诊断。（1）成人多使用Tel Hashomer标准：符合以下2项主要标准，或1项主要标准+2项次要标准，排除其他疾病，方可诊断FMF。主要标准：反复发热伴浆膜炎；继发性AA型淀粉样变；秋水仙碱治疗有效；次要标准：单纯反复发热；丹毒样红斑。（2）儿童常用2009年Yalinkaya提出的诊断标准：符合以下4项标准中的2项，排除其他疾病，可诊断FMF。发热，腋下体温38；腹痛；咽痛；滑膜炎。其中需满足持续672小时，发作3次以上。对于临床诊断困难，但高度怀疑者，可进行基因检测或秋水仙碱治疗协助诊断。秋水仙碱治疗6个月，临床症状明显好转，则支持FMF诊断。2.评估 诊断FMF后需进行系统评估，如行尿常规、24小时尿蛋白评估肾脏，行关节查体、关节超声评估有无关节受累等。病情轻重评估可用以下3种方法：（1）Pras等的病情严重程度评分系统（表28-1）表28-1 Pras等的病情严重程度评分系统项目分组分数发病年龄（年）3102131111202610364每月发病次数1112223关节炎急性2迁延性3丹毒样红斑2淀粉样变性3秋水仙碱剂量（mg/d）0.5111.522324总分：轻度.35分；中度.68分；重度.9分（2）Mor等的病情严重程度评分系统-1（表28-2）。表28-2 Mor等的病情严重程度评分系统-1程度标准重度符合以下2条每年发作24次（每个月2次）发作时累及1个部位（至少占发作次数的25）病程中累及2个部位中度符合以下1条每年发作18次轻度大多数发作持续时间4天不符合重度及中度标准（3）Mor等的病情严重程度评分系统-2：单次发作累及1个部位（至少占发作次数的25）；病程中累及2个部位；病情缓解需2mg/d的秋水仙碱；病程中2次胸膜炎发作；病程中发生2次丹毒样红斑；发病年龄10岁。符合以上3条为重度，符合2条为中度，符合1条为轻度。鉴别诊断FMF需要与全身型幼年特发性关节炎、成人Still病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、原发性肾病综合征等疾病相鉴别。1.全身型幼年特发性关节炎和成人Still病 该两种疾病亦存在发热、关节炎，伴随发热出现的皮疹，热起疹出，热退疹退。其中全身型幼年特发性关节炎诊断需满足发热至少2周，其中连续每天弛张热至少3天，伴随以下至少1项：短暂的、非固定的红斑样皮疹；全身淋巴结肿大；肝脾肿大；浆膜炎。而FMF的腹痛症状更突出，且典型皮疹为丹毒样红斑，基因测序和秋水仙碱试验性治疗可帮助鉴别。2.强直性脊柱炎 该病多发于男性，发病年龄通常在1331岁，8岁前发病者少见，可有HLA-B27阳性，主要侵犯中轴关节。X线片可显示关节间隙模糊及融合，骨质糜烂，而FMF的关节炎则少有骨质破坏。3.系统性红斑狼疮 该病常有ANA、抗ds-DNA、抗Sm抗体阳性，补体降低，多系统受累，激素+免疫抑制剂治疗有效，与FMF不难鉴别。4.急腹症 如阑尾炎、胆囊炎、肾结石、肠套叠等，可有相应影像学表现。查体可有麦氏点压痛、Murphy征阳性、输尿管走行区域压痛、腹部包块等阳性体征，可帮助鉴别。5.原发性肾病综合征 当FMF有淀粉样变时可有大量蛋白尿，此时需与原发性肾病综合征相鉴别。FMF的肾脏活检可见淀粉样物质沉积，且有发热、关节炎、皮疹等肾外表现，可与肾病综合征相鉴别。治疗秋水仙碱可有效控制FMF发作，且能减缓肾脏淀粉样变的进展，确诊后应尽早应用。起始剂量：5岁，0.5mg/d；510岁，0.51.0mg/d；10岁，包括成人，1.01.5mg/d。儿童最大剂量可用至2mg/d，成人最大剂量可用至3mg/d。全天剂量可根据耐受性和依从性，选择一次服用或分开服用。劳累或压力大的时期可暂时增加秋水仙碱剂量，以免发作。怀孕及哺乳期间不应停用秋水仙碱。FMF患者若有慢性关节炎，可在秋水仙碱治疗基础上加用DMARDs、关节腔注射或生物制剂。秋水仙碱的副作用包括肝酶升高、偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应。服药过程中需常规监测肝功能。秋水仙碱最大耐受剂量仍无效者可使用生物制剂，如IL-1拮抗剂、TNF-抑制剂；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等。肾衰患者需透析治疗或肾移植。2型FMF患者因有淀粉样变，故建议使用最大剂量秋水仙碱和生物制剂强化治疗。在治疗过程中，需每6个月随诊，评估疗效及安全性。包括尿常规、肝酶、炎性指标等。病情平稳5年以上且无急性期蛋白升高，可在医生指导及密切监测下考虑减量。诊疗流程（图28-1）是无符合否是反复发热、腹痛、关节炎、丹毒样红斑，怀疑FMF儿童成人符合2条：单纯反复发热；丹毒样红斑否仍高度怀疑FMF基因检测MEFV基因突变秋水仙碱治疗有效是诊断FMF反复发热伴浆膜炎；继发性AA型淀粉样变；秋水仙碱治疗有效 存在2条：发热，腋下体温38；腹痛；咽痛；滑膜炎。其中持续672小时，发作3次以上 符合1条符合2条是除外JIA、成人Still、强柱、SLE、急腹症、原发肾综图28-1 家族性地中海热（FMF）诊疗流程图儿童FMF诊断使用2009年Yalinkaya提出的诊断标准，成人FMF诊断使用Tel Hashomer标准知情同意，起始剂量：5岁，0.5mg/d；510岁，0.51.0mg/d；10岁，包括成人，1.01.5mg/d6个月12个月每6个月评估疗效及安全性0剂量调节：儿童最大剂量2mg/d，成人最大剂量3mg/d疗效评估：秋水仙碱最大剂量仍无效者，可考虑换用生物制剂，如IL-1拮抗剂、TNF-抑制剂；或沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药图28-2 家族性地中海热（FMF）治疗流程图参考文献1 宋红梅.家族性地中海热. 中华实用儿科临床杂志,2016,(9):650-652.2 Kondi A, Hentgen V, Piram M, et al. Validation of the new paediatric criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever: data from a mixed population of 100 children from the French reference centre for auto-inflammatory disorders. Rheumatology (Oxford), 2010,49(11):2200-2203. 3 Yalinkaya F, Ozen S, Ozakar ZB, et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology (Oxford), 2009,48(4):395-398. 4 Mor A, Shinar Y, Zaks N, et al. Evaluation of disease severity in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum, 2005,35(1):57-64.