来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗.ppt

来曲唑做为绝经后激素受体阳性的乳腺癌辅助内分泌治疗第一次结果报告IBCSG18-98/BIG1-98BeatThrlimannfortheBIG1-98CollaborativeCoordinatedbytheInternationalBreastCancerStudy,TrialCoordinatedbyIBCSG,IBCSG:StudydesignIBCSG:DatabaseanddatamanagementIBCSG:DSMCandEthicsCommitteeIBCSG:MedicalreviewIBCSG:StatisticalanalysisIBCSG:CoordinationandcommunicationNovartis:DrugdistributionNovartis:Financialsupport,BIG1-98WorldwideCollaborative,BIG198试验设计,TAMn=2484,来曲唑n=2484,TAM,来曲唑,来曲唑n=1530,TAMn=1530,随机分组,A,B,C,D,2年,3年,2-armoption3/98-3/001835pts4-armoption9/99-5/036193pts,BIG198时间表,1998,2001,2002,2003,2004,2005,1999,2000,开始,数据库锁定,首次核心分析,来曲唑vs.他莫昔芬(headtohead)包括所有病人中位跟踪时间：26个月不包括交叉换药C&D后的跟踪,TAM,来曲唑,TAM,来曲唑,来曲唑,TAM,A,B,C,D,2arm4arm,Primaryendpoint-DFS,从随机分组到发生第一次事件的时间复发同侧乳房胸壁局部复发（乳腺内/腋窝淋巴结）远处转移（包括同侧锁骨上淋巴结)对侧乳腺(侵犯)第二原发恶性肿瘤（非乳腺癌）非复发引起的死亡,统计学假设,目标样本量:79352-armoption:18354-armoption:6100实际入组:8028复发事件数目:647forprimarycoreanalysis80%powertodetecta20%reductionintheriskofaDFSevent实际复发事件:779,首次核心分析,8028随机133(1.66%)ineligiblecasesincludedinprimarycoreanalysis,18个出组（无治疗/随访）,8010核心分析,4003来曲唑组,Vs.,4007TAM组,病人/肿瘤特征,来曲唑他莫昔芬中位年龄6161N+41.5%41.2%N-(包括前哨)52.0%52.3%N状况未知6.5%6.5%肿瘤2cm36.5%37.7%诊断时未绝经2.3%2.5%,病人/肿瘤特征,来曲唑他莫昔芬ER+/PgR+63.5%62.7%ER+/PgR-20.2%20.5%ER+/PgRunk14.5%14.3%ER-/PgR+1.5%2.1%,乳腺癌的治疗,来曲唑他莫昔芬既往化疗25.3%25.3%手术/放疗组保乳手术放疗53.3%54.0%保乳手术未放疗2.8%3.3%乳房切除术放疗18.3%17.6%乳房切除术未放疗25.4%24.8%,他莫昔芬,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,PercentAliveandDisease-Free,从随机分组开始的时间（年）,Disease-FreeSurvival,弗隆,97.797.6,YearlyDFS%,95.193.4,90.589.0,86.884.6,84.081.4,No.atRisk,38923896,29642926,12611238,892866,40034007,567544,首次复发部位,来曲唑他莫昔芬P失败（复发事件）8.8%10.7%0.004原位复发0.5%0.9%0.047对侧乳腺癌0.4%0.7%0.125局部复发*0.3%0.3%0.845远处转移4.4%5.8%0.006第二原发恶性肿瘤（除乳腺癌）1.7%2.0%0.324未复发死亡1.4%0.9%0.077死亡率4.1%4.8%0.176SDFS*8.1%9.6%0.020*局部复发包括腋窝淋巴结转移*SDFS除外原位或对侧乳腺癌,累计发生率（乳腺癌复发）,累计发生率第二原发肿瘤（除乳腺癌）,累计发生率无复发死亡率,无复发死亡率,来曲唑他莫昔芬病人数40034007总死亡人数166192死于乳腺癌100135死于非癌症事件5538-CVA71-血栓栓塞32-Cardiac2613-Other1922总死亡率P值P=0.08,研究终点,DFS,OS,SDFS,0.81,0.86,0.83,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),来曲唑更好,他莫昔芬更好,其他研究终点,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS(除第二原发肿瘤),来曲唑更好,他莫昔芬更好,0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),至远处转移时间,0.72,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS(除第二原发肿瘤),0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),至远处转移时间,0.72,0.97,ATACHR+68mos.*33mos.*,0.84,0.73,0.83,*LancetJan72005*LancetJune222002,0.78,-,-,0.74,-,-,-,-,研究终点与ATAC对比,来曲唑更好,他莫昔芬更好,亚组分析-DFS,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),曾经化疗(n=2024),未曾化疗(n=5986),0.70,0.85,来曲唑更好,他莫昔芬更好,ER/PgR*亚组-DFS,ER+/PgR+(n=5055),ER+/PgR-(n=1631),ER+/PgRunk(n=1154),0.84,0.83,0.72,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),*Basedonlocalassessment,来曲唑更好,他莫昔芬更好,疗效总结,弗隆显著降低5年复发风险19弗隆组DFS84，他莫昔芬组DFS81.4%绝对差异2.6%。P0.003。HazardRation0.81，意味着弗隆降低复发风险19弗隆显著降低远处转移风险27p0.006弗隆在高危病人中显示更强DFS优势淋巴结阳性病人HR0.71手术后曾经化疗的病人HR0.70弗隆组降低死亡率14，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势,不良事件,安全性评估病人数包括至少接受过一次治疗的病人。N7949每6个月收集一次CRF表格关于不良事件的评估严重不良事件(SAEs)发生率两组相当L=587,T=643病人至少发生一次严重不良事件,不良事件（任何程度）,CVA：cardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack,不良事件（任何程度）,骨折,来曲唑他莫昔芬病人数39653984骨折发生事件247167发生骨折的病人数228(5.8%)162(4.1%)骨折发生率(fracture/100patient-years)2.21.5Oddsratio,p-value(L:T)1.44,p=.0006,子宫内膜癌,来曲唑他莫昔芬病人数39653984子宫内膜活检（病人数）74(1.9%)288(7.2%)子宫内膜癌6(0.2%)15(0.4%)Oddsratio,p-value(L:T)0.40,p=0.078,心血管事件,来曲唑他莫昔芬病人数39653984CVA/TIA*grade3-546(1.2%)42(1.1%)血栓栓塞grade3-530(0.8%)79(2.0%)其他心血管疾病143(3.6%)101(2.5%),*CVA:CardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack,安全性总结,接受来曲唑治疗的病人显著减少阴道出血、热潮红和子宫内膜癌的不良反应3-5级的血栓栓塞事件发生率他莫昔芬组更高总死亡率他莫昔芬组高于弗隆组,安全性总结,接受弗隆治疗的病人高酯血症、35级的中风和其他心血管事件的发生更多。报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8%，他莫昔芬组为4.1%(p0.001)由于非乳腺癌复发而引起死亡的病例中，弗隆组有更多的病人死于中风(7vs.1)或心脏疾病(26vs.13)。但所有这些事件导致的死亡两组并未显示统计学的差异。这些死亡病人的平均年龄为70岁，而试验中病人的中位年龄为61岁。IBCSG正在对数据做进一步分析以便明确引起死亡的关键因素。,总结,在绝经后激素敏感的乳腺癌治疗中，来曲唑显著延长无病生存时间（特别是降低远处转移发生率）来曲唑应该成为早期乳腺癌辅助治疗开始的选择来曲唑治疗有骨折发生率增加的危险，但与他莫昔芬相比降低血栓栓塞发生的危险芳香化酶抑制剂对心血管不良反应的影响需要更多的临床试验进行评估此研究的长期跟踪随访有助于评估序贯内分泌治疗和单药治疗的问题,Thanksto,ThepatientsparticipatinginthetrialTheprincipalinvestigatorsTheco-investigators,datamanagers,nurses,studycoordinatorsThecooperativegroupsTheIBCSGDataandSafetyMonitoringCommitteeThetrialmonitors/auditteams,