最新下马女神优优女神最新一篇Cell！让“魔剪CRISPR”更安全这四篇Cell值得一看

最新下马女神2021优优女神最新一篇Cell！让“魔剪CRISPR”更安全，这四篇Cell值得一看 生物探索编者按8月24日，CRISPR先驱Jennifer Doudna教授团体在Cell杂志发表了一项主要结果。她们找到了魔剪CRISPR系统的广谱抑制剂。据不完全统计，这是自去年12月首篇有关CRISPR关闭开关的论文发表后的第四篇相关Cell论文。这些关闭开关的发觉势必将帮助提升CRISPR的安全性，并经过降低脱靶效应来改进基因xx的精确度。2021年8月，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授和现任Max Planck研究所感染生物学部主任的Emmanuelle Charpentier教授在Science杂志上发表了一篇题为“A Programmable Dual-RNAGuided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity”的主要结果。这篇论文首次揭示了CRISPR/Cas这一天然免疫系统的基因组xx功效。从左至右：Jennifer Doudna、张锋、Emmanuelle Charpentier（图片：网络）半年后（2021年2月），Broad研究所的张锋教授率领的研究小组在Science杂志上发表了另一篇题为“Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems”的论文，首次证实了CRISPR技术能够xx人类细胞的基因组。这两篇关键的论文开启了CRISPR技术在生命科学领域的风靡生涯。这一被誉为“魔剪”的基因xx技术被全球的科学家们应用到多种多样的研究中。其中，最引人注目标一个领域是将这一“改写生命的神笔”用到人类疾病的诊疗中。本月，发表在Nature杂志上题为“Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos”论文中，科学家第一次成功利用CRISPR-Cas9系统在人类早期胚胎中对造成肥厚型心肌病的基因突变进行了安全修复。图片：eGenesis发表Science杂志上题为“Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9”的研究中，科学家们利用CRISPR技术处理了猪器官异种移植的一个关键难题，收获世界首批内源性逆转录病毒基因失活的幼猪。实际上，近几年，和CRISPR诊疗疾病相关研究结果可谓是层出不穷。不过，尽管大家对这一基因xx技术的疾病诊疗潜力充满了期待，不过它的脱靶效应（简单来说，就是xx了“预想之外”的基因，带来多种不可控的后果）和安全性等问题却是不容忽略的。怎样能够更加好的控制CRISPR系统是科学家们正在主动研究的一个方向。这其中就包含了CRISPR先驱Doudna教授的团体。8月24日，“女神”的团体在Cell杂志上发表了一篇题为“A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9”的论文。这次，她们找到了CRISPR-Cas9系统的一个广谱抑制剂，也就是“关闭开关”。视频：Cell据不完全统计，这已经是自去年12月以来有关CRISPR“关闭开关”的第四篇Cell论文了。在正式介绍Doudna教授团体的新结果前，我们先往返顾一下其它科学家团体的前期结果。1Cell论文一：Naturally Occurring Off-Switches for CRISPR-Cas9CRISPR/Cas9系统的首个“关闭开关”图片：Cell2021年12月15日发表的这篇论文中，来自多伦多大学和马萨诸塞大学的科学家们首次发觉了CRISPR/Cas9的“关闭开关”。研究小组判定出了3个天然存在的、能够抑制Cas9酶的蛋白质家族。在CRISPR/Cas9系统中，Cas9酶发挥着剪断目标DNA序列的功效，而这些称为anti-CRISPR的蛋白质含有阻断DNA切割的能力。研究还证实，这些anti-CRISPRs能够被用作人类细胞基因xx的有效抑制剂。2Cell论文二：Inhibition of CRISPR-Cas9 with Bacteriophage Proteins找到常见Cas9酶的抑制剂不到30天后（2021年1月12日），来自加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们在Cell杂志发表了有关关闭开关的第二篇主要论文。详细来说，研究人员在李斯特菌中找到了多个称为anti-CRISPRs的抑制剂。其中，AcrIIA2和AcrIIA4两个抑制剂能够阻断来自酿脓链球菌的Cas9酶或SpyCas9酶活性。现在，Cas9酶被频繁用于基因组xx中，而SpyCas9是Cas9的变体，现在被世界大多数试验室使用。需要指出的一点是，“论文一”中发觉的关闭开关能特异性抑制脑膜炎奈瑟氏球菌的CRISPR-Cas9系统，绑定NmeCas9酶（N. meningitidis Cas9），但不能作用于现在被广泛使用的来自酿脓链球菌的Cas9酶。图片：Cell科学家们认为，anti-CRISPR蛋白的发觉将成为研究和诊疗复杂和多基因疾病的关键。在同期的报道中，研究人员表示，她们下一步的研究计划是调查这些CRISPR抑制剂是否能够在人类细胞中经过降低脱靶效应改进基因xx的精确度。同时，她们也很想搞清楚，这些抑制蛋白是怎样阻断Cas9基因xx活性的。3Cell论文三：Structure Reveals Mechanisms of Viral Suppressors that Intercept a CRISPR RNA-Guided Surveillance ComplexCRISPR“关闭开关”怎样起作用3月23日，发表在Cell杂志上的另一篇论文回复了“论文二”作者的一个疑问，即这些关闭开关到底是怎样抑制CRISPR系统的。笔者发觉，“论文二”的通讯作者、UCSF的Joseph Bondy-Denomy博士也是“论文三”的共同作者之一。This image shows how the CRISPR surveillance complex is disabled by two copies of anti-CRISPR protein AcrF1 (red) and one AcrF2 (light green). These anti-CRISPRs block access to the CRISPR RNA (green tube) preventing the surveillance complex from scanning and targeting invading viral DNA for destruction (Image from Lander Lab). Credit: The Scripps Research Institute详细来说，在这一研究中，由Scripps研究所的生物学家Gabriel C. Lander领导的研究小组第一次处理了病毒的anti-CRISPR蛋白和细菌的CRISPR复合物结合的结构，正确地揭示了病毒是怎样让细菌防御系统失效的。（备注：细菌进化出了CRISPR介导的适应性免疫系统，用以对抗病毒感染，而病毒也进化出了多个anti-CRISPR（Acr）蛋白来破坏细菌的这些免疫系统。科学家们正是利用病毒的这种对抗机制来寻求CRISPR的关闭开关。）这篇Cell论文中包括的两个anti-CRISPR蛋白是AcrF1和AcrF2。而仅仅30天后，有关“论文二”中的anti-CRISPR蛋白AcrIIA2和AcrIIA4是怎样抑制SpyCas9活性的论文也发表在了Nature杂志上。（论文标题：Structural basis of CRISPRSpyCas9 inhibition by an anti-CRISPR protein；发表日期：4月27日）这一结果来自哈尔滨工业大学生命学院黄志伟教讲课题组。4Cell论文四：A Broad-Spectrum Inhibitor of CRISPR-Cas9女神团体发觉广谱CRISPR-Cas9抑制剂图片：Cell最终，让我们来看看Doudna教授团体最新发表在Cell杂志上的这篇论文。这一研究发觉，AcrIIC1和AcrIIC3两种anti-CRISPR蛋白能够经过不一样的策略来抑制Cas9酶。研究证实，AcrIIC1是一个广谱的Cas9抑制剂，它能够经过直接结合到Cas9酶保守的HNH催化域来阻止多个不一样Cas9同源（multiple divergent Cas9 orthologs）的DNA切割。AcrIIC1-Cas9 HNH域复合物（AcrIIC1-Cas9 HNH domain complex）的晶体结构揭示了AcrIIC1是怎样限制Cas9酶的。相比而言，AcrIIC3能阻断单个Cas9同源（Cas9 ortholog）的活性，在阻止Cas9绑定靶向DNA时诱导了Cas9的二聚化。5总结CRISPR的强大让部分研究者和公众担心它会被不合理的使用，带来危险。这些关闭开关的发觉为阻止不法的、失控的CRISPR应用提供了手段，将帮助提升CRISPR研究的安全性。“论文一”的共同通讯作者Erik J. Sontheimer博士说：“一旦基因xx系统进入细胞后，科学家们缺乏一个可靠的方法来关闭Cas9的活性。假如我们能够在正确的基因xx完成后打开一个关闭开关，问题就很轻易处理了。“关闭开关”的发觉将使研究人员能够愈加自信的使用这一工具。”：7月20日，Doudna教授团体在Science杂志上发表了另一项新结果。研究发觉了Cas1-Cas2（和细菌中CRISPR免疫系统能力相关的蛋白质）是怎样适应新的病毒感染，并判定出了它们在基因组中插入病毒DNA的位置。研究证实，Cas1-Cas2对插入位点的识别并不是依靠序列，而是依靠结构。End本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其它任何媒体、网站如需，须在正文前注明生物探索。