药理学 第7版 氨基糖苷类抗生素

第四十一章氨基糖苷类抗生素基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求TOP1.1掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。1.2 了解氨基苷类的发展概况。2重点难点TOP2.1重点抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。2.2难点常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。建议3学时4 内容提要TOP4.1氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成 苷而得名。包括两大类：一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等；另一类为半合成品，如阿米卡星 (amikacin)等。本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。 与0内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。4.1.1抗菌作用机制氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性；对G-球菌作用较差；对MRSA和MRSE也有较 好抗菌活性。链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点是：杀菌速率和杀菌持续 时间与浓度呈正相关；仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；PAE长， 且持续时间与浓度呈正相关；具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死；在碱性环境中抗菌活性增强。4.1.2耐药机制细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有：1. 产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme),使药物灭活。包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷 化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase),可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟 基上，使药物不能与核糖体结合而失效。氨基糖苷类间有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性。2. 膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基糖苷类的通透性，菌体内药物浓 度下降。3. 靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素 的亲和力降低而耐药。4.1.3药代动力学1. 吸收 氨基糖苷类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2. 分布 氨基糖苷类的血浆蛋白结合率均低，多数在10%以下。其穿透力很弱，主要分布于细胞 外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，这可以解释它 们的肾脏毒性和耳毒性。3. 代谢与排泄 氨基糖苷类在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不 在肾小管重吸收，其肾清除率等于肌酐清除率。4.1.4临床应用氨基糖苷类主要用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、 胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术 前准备、肝昏迷用药。制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结 核治疗药物。4.1.5不良反应氨基糖苷类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老人更易引起。毒性产生与服药剂量 和疗程有关。1. 耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤发生率依次为新霉素卡那霉素 链霉素西索米星阿米卡星庆大霉素3妥布霉素奈替米星。耳蜗听神经功能损伤发生率依次为新 霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。该毒性还能影响子 宫内胎儿。为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问病人是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查。避免与其他有耳毒性的药物合用。有镇静作用的药 物因可抑制病人的反应性，合用时也要慎重。2. 肾毒性氨基糖苷类是诱发药源性肾衰的最常见因素，其发生率依次为新霉素卡那霉素庆 大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素。临床用药时应定期进行肾功能检查。有条件的地方 应做血药浓度监测。肾功能减退患者慎用或调整给药方案。避免合用有肾毒性的药物。3. 神经肌肉麻痹 与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注 速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。其严重程度顺序 依次为：新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素。此毒性反应临床上 常被误诊为过敏性休克，抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。临床用药时避免合用肌肉松弛药、全 麻药等。4. 过敏反应 皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是局部应用新霉素最 常见的反应。链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。4.1.4常用药物链霉素链霉素(streptomycin)是第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。链霉素口 服吸收极少，肌内注射吸收快。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。链霉素对铜绿假单抱菌和其他G杆菌的抗菌活性最低，对土拉菌病和鼠疫有特效，常为首选，特别 是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫的最有效手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用 可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。庆大霉素庆大霉素(gentamicin) 口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全。在肾皮质中积聚的药物可比血浆浓 度高出数倍，停药20d后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌 属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的球菌感染。亦 可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。卡那霉素卡那霉素(kanamycin) 口服吸收极差，肌内注射易吸收。在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。对多数 常见G-菌和结核杆菌有效，目前仅与其他抗结核病药物合用，以治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌 患者。也可口服用于肝昏迷或腹部术前准备的患者。妥布霉素妥布霉素(tobramycin) 口服难吸收，肌内注射吸收迅速。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。可在肾脏中大量积聚。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单抱菌的抑菌或杀菌作用较 庆大霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单抱菌所致的各种感染，通常应与青霉素类 或头抱菌素类药物合用。阿米卡星阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射，主要分布于细胞外液， 不易透过血脑屏障。是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。其突出优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单抱菌所 产生的多种氨基糖苷类灭活酶稳定，故对耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。本品的另一个优点 是与0内酰胺类联合可获协同作用。