肺癌的免疫治疗

肺癌的免疫治疗在临床工作中，常常有肺癌患者及家属咨询免疫治疗的相关情况。今天就来讲讲肺癌目 前免疫治疗的情况。作为中国乃至全球第一大癌种，每年全球约有170万人死于肺癌，而在国内这一数字是 62.6万，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病。预测 到2020年，每年新发病例和死亡病例将分别超过80万和70万。肺癌的种类极其复杂、种类繁多，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的类型， 约占所有肺癌患者的85%。众多的患者也意味着巨大的市场，对于肺癌的研究与药物开发也 一直是国内外在肿瘤领域的关注重点。在经历了多年的放化疗时代后，2005年中国的肺癌治疗正式进入精准靶向治疗元年， 随后的十数年里多款肺癌靶向药物相继上市给患者提供了多种选择，2018年又上市了首个 肺癌免疫疗法药物。目前在晚期NSCLC治疗中的应用研究也进行得如火如荼，从二线到一 线，从姑息到新辅助，可谓席卷NSCLC治疗的各个领域。接下来详细介绍一下当前批准应用于肺癌领域的免疫药物。Pembrolizumab帕博利珠单抗一线治疗2019年9月30日，中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准默沙东PD-1抑制剂药 物帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR) 基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、PD-L1表达1%的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌(NSCLC)的一线治疗。此次新适应症的获批是基于3期临床试验KEYNOTE-042研究的总 生存期(OS)数据，其中包括了中国亚组及中国扩展队列数据。在2019年世界肺癌大会上， 广东省人民医院吴一龙教授汇报了 KEYNOTE-042中国研究结果，数据显示，一线帕博利珠 单抗单药在中国患者中有更好的疗效和安全性。数据截至2018年9月4日，中位随访时间 11.3个月，主要终点OS分析，对于PD-L1 TPSN50%、N20%和21%的患者，帕博利珠单抗 单药均显著优于化疗。在PD-L1 TPS250%人群中，两组中位OS分别为20.0个月和14.0个 月(HR=0.62,95%CI 0.381.00)； TPS220%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个 月(HR=0.62,95%CI 0.410.95)； TPS21%人群，两组中位OS分别为20.0个月和13.7个月 (HR=0.65,95%CI 0.450.94)。更令人值得关注的是，在PD-L1 TPS=149%人群中，帕博利 珠单抗组同样显著优于化疗组，两组中位OS分别为19.9个月和10.7个月(HR=0.69,95%CI 0.401.20)。相比全球数据，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS21%中国患者在疗效上保 持着一致性，同时对于PD-L1 TPS 149%患者，中国人群数据疗效更好，并且显著优于化疗。 安全性分析显示，帕博利珠单抗安全性更优，两组35级的药物相关不良事件发生率分别 为17%和68%。一线帕博利珠单抗单药有望为更多的中国患者带来chemo-free和长期生存。(见下图)2019 Wortd Conference on Lung CancerSepletinber 7-10.2019 Barcelcn% S(H：nSurvivalTOXICITYGloba! stud/ median OS ICI vs chemoChina study median OS 【Cl vs chemoPD-L1 TPS 50%20.0 vs 12.220.0 vs 14.0PD-Lt TPS芝 20%17.7 vs 13.020.0 vs 137PD-Lt TPS 1%16 7 vs 12.120.0 vs 137PALI TPSfe 149%13.4 vs 12.11 19.9 vs 10】lODD 葛 5.wcfc2QW.ia5lc com i #WCLC19g i.i-anr Ms mm 坦Summary study and results vs global KN 0422019年11月25日，国家药品监督管理局(NMPA)官网显示，帕博利珠单抗联合卡铂 和紫杉醇一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性鳞状NSCLC的适应证在中国获 批。本次帕博利珠单抗新适应证的获批是基于国际多中心、随机、安慰剂对照的m期 KEYNOTE-407研究结果，11月23日，在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议(ESMO Asia)上, 吉林省肿瘤医院程颖教授公布了 KEYNOTE-407研究中国亚组(包括中国扩展队列)中期分析 数据。KEYNOTE-407研究共纳入125例既往未接受治疗的经病理学确认为鳞状细胞癌的中国大 陆W期非小细胞肺癌患者，包括无症状脑转移患者，按1 : 1随机分配接受帕博利珠单抗 (200mg, Q3W) + 卡伯(AUC 6, Q3W) + 紫杉醇(200mg/m2,Q3W) / 白蛋白紫杉醇 (100mg/m2,Q1W)或安慰剂+卡伯+紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗4周期，后续分别给予帕博 利珠单抗或安慰剂维持治疗，安慰剂组中发生进展的患者可以交叉到帕博利珠单抗单药治疗 进行。研究主要终点为无进展生存期(PFS；盲态独立评审委员会BIRC评估)和总生存期(OS)。 次要终点包括客观缓解率(ORR)，并对PD-L1表达情况不同(TPS=50%、TPS=149%、TPS1%) 的患者群体的OS、PFS和ORR进行预先设定的亚组分析，以评价在中国人群中帕博利珠单 抗联合化疗带来的获益情况以及与全球研究结果的一致性。中位随访10.4个月后，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为 17.3个月vs 12.6个月，联合组较化疗组降低了 56%的死亡风险；联合组和化疗组中位PFS 分别为8.3个月vs 4.2个月，联合组较化疗组降低了 68%的疾病进展或死亡风险；除此之外， 相比化疗组，联合治疗组的ORR提升了 36.8% (ORR： 78.5% vs41.7%)。(见下图)Overall SurvivalTime, months12 15 18 21 24 27 3D9t6ijlr-03KEYNOTEc*p iiiaruths IM iM FUMFwimhitnh-IM aafli Iff IJilot*CHtfl7k7173M444434CHMfy巨44部61M4岫M173413414美国FDA于2019年4月11日批准用于一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1表达21%的局 部晚期或转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者。除此之外，基于KEYNOTE189和KEYNOTE407 研究结果，帕博利珠单抗联合化疗也先后被美国FDA批准用于EGFR/ALK阴性的晚期非鳞状 和鳞状NSCLC 一线治疗。III期KEYNOTE-189研究既往结果显示，中位随访10.5个月时，与安慰剂联合培美曲塞/ 伯类相比，帕博利珠单抗联合培美曲塞/伯类显著提高了无EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC 患者的 OS （HR 0.49;95%CI 0.380.64;P0.001）、PFS（HR, 0.52; 95% CI 0.43- 0.64; P 0.001） 和 ORR （47.6% vs 18.9%; P E5-Year Pooled OS: Nivolumab vs DocetaxePShmab 奄F叫瞬!口 时 茵 y M A 即 R 早 #Owrtiiirl 电了 W44 9T 4$34 JI13940 5-year OS rale (nivolumab vs cetaxel) 123% vs 26% (ChetkMale 017. Q) Id Cl 虻住 2 1% (ChtskMale C67. NSQ)心T： br C& azo gii话 pbM瑚皿 ei?X m 7fl57)一项多中心、随机III期临床研究（CheckMate 078）:比较了纳武利尤单抗与多西他赛 在含伯双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。纳武利尤单抗对比多西他赛，显示出显著的生存获益，最短随访8.8个月时，两组 的中位OS分别为12.0和9.6个月，中位PFS均为2.8个月，纳武利尤单抗使疾病进展风险 降低23%。另外两项次要终点，ORR和中位缓解持续时间（mDOR），纳武利尤单抗也显示 出更好的效果。并且，在鳞癌和非鳞癌患者、不同PD-L1表达水平的患者均能获益。治疗相 关的3-4级副反应事件在Nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。CheckMate 078是第一个以中国人群为主的免疫检查点抑制剂的临床研究，验证了其在 东亚人群中的卓越疗效和安全性。此前公布的研究数据表明，CheckMate 078研究的总生存、 客观缓解率和起效时间，均与CheckMate 01为57数据一致，纳武利尤单抗在亚洲人群同样 具有较好疗效，并无人种差异性，可见在二线治疗中，免疫治疗已全面超越化疗。韩宝惠教 授表示，既往的研究中，无论是化疗还是靶向治疗，中国人群的数据均略优于国外数据， 这可能与人种特性有关”。对于近几年才进入中国的免疫治疗，中国数据是否能重复甚至优 于全球数据？对于CheckMate 078研究，韩教授提到该研究的入组速度非常快，大约1年的 时间便入组完毕，表明纳武利尤单抗的患者依从性较好，而且初步疗效显著，患者入组研究 的意愿强烈，促成了整个临床研究的顺利开展。基于这项研究，中国药监局于2018年6月 批准该药用于晚期NSCLC的二线治疗。（见下图）总体生存DC如 si706as403a3a10NiivQluETiaib Docetaxel (n = 302) (n=14Q03出蛔湘瞬30G26S149114月21317D39贸缅I1S11S12117121101750a不同肿瘤组织类型的总体生存情况armW-iM -I：.i1U -.tttHA险致In -In -晌5* Cl：|s 月121 (10 D 16 7)粕 (65 1H.7)HR g ap0岛 1050. 0麴)TQ Jm-50-(1 = 120|!多或他套 fn = flD|中 tit DS11.57.8阳5% C l),月(B.1. 1 玉(5.S. 1Q3.)丽但物Cij-山63岫网剧durvalumab度伐利尤单抗注射液美国FDA于2018年2月批准了 Durvalumab （PD-L1抑制剂，全人源IgG1单克隆抗体） 用于经含伯方案为基础的放化疗后，疾病未进展的III期不可切除NSCLC患者的巩固治疗。 2019年12月10日午间消息，国家药监局已批准阿斯利康旗下PD-L1药物Imfinzi（durvalumab 度伐利尤单抗注射液）、商品名英飞凡上市，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III 期非小细胞肺癌。此次适应症的获批是基于PACIFIC试验。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Imfinzi （在III期不可切除非小细胞肺癌 （NSCLC）的PACIFIC试验的三年总生存率（OS）结果表明，对于接受既往的标准治疗，即 同步放化疗后疾病未进展的III期不可切除非小细胞肺癌患者，接受Imfinzi治疗的患者3年 的OS率为57%，而安慰剂组为43.5%O Imfinzi组的中位OS尚未达到，而安慰剂组为29.1 个月。Imfinzi显示出了持久和持续的OS获益。Atezolizumab阿替利珠单抗2月13日，国内抗癌领域传出好消息，又一个PD-L1免疫治疗药获批上市，那就是阿 替利珠单抗（T药）！阿替利珠单抗获批联合化疗（卡伯和依托泊苷），一线治疗成人广泛 期小细胞肺癌。此次中国获批主要依据全球多中心三期临床试验IMpower133试验结果。IMpower133试验的结果显示，与单纯化疗方案（卡伯和依托泊）相比，广泛期小细胞肺 癌患者使用PD-L1抑制剂-阿替利珠单抗联合标准治疗方案-卡伯和依托泊苷可提高生存率。 中位随访13.9个月后，联合治疗组的中位总生存期（OS）为12.3个月，而单独化疗为10.3个 月，降低该研究受试患者死亡风险30%。（见下图）2019年第一版NCCN指南将该方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的优选推荐。之前， 广泛期小细胞肺癌常用的标准治疗方案是伯类+依托泊苷，而现在PD-L1的加入，将改写小 细胞肺癌30多年的一线方案。yaTiineunnfidisJMnoMl I ATN 航iMiWiM HMAiA-11 E164II!14d111firWMn33I1i京4aMraJBAO信迪利单抗2020年5月7日，信达生物制药和礼来制药共同宣布：双方共同开发的创新PD-1抑制 剂达伯舒 （信迪利单抗注射液）的一项随机、双盲、III期对照临床研究（ORIENT-12） 达伯舒 （信迪利单抗注射液，以下简称信迪利单抗）联合健择 （注射用吉西他滨，以下简 称吉西他滨）和伯类化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗达到主要 研究终点。这是全球首个评价PD-1抗体联合健择 （吉西他滨）和伯类用于鳞状NSCLC 一线 治疗的随机、双盲、III期临床研究。达伯舒联合健择 （注射用吉西他滨）和伯类化疗一线 治疗鳞状非小细胞肺癌III期研究ORIENT-12达到主要研究终点。本研究共入组357例受试者，按照1:1随机入组，分别接受达伯舒 （信迪利单抗注射 液）200mg或安慰剂联合健择 （注射用吉西他滨）和伯类治疗，每3周给药1次，完成4 或6个周期联合治疗后，进入达伯舒 （信迪利单抗注射液）或安慰剂维持治疗，直至疾病 进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。对照组疾病进展后可有条件交叉至达伯舒 （信迪利单抗注射液）单药治疗。研究显示信迪利单抗联合吉西他滨和伯类对比安慰剂联合吉西他滨和伯类，显著延长了 无进展生存期（PFS），达到预设的研究终点，PFS显著获益，安全性特征与既往报道的信 迪利单抗研究结果一致，无新的安全性信号。