肺腺癌IASLCATSERS国际多学科分类解读

南昌大学医学院艾有生南昌大学医学院艾有生肺腺癌肺腺癌IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读国际多学科分类解读概概 述述为适应临床诊治肺腺癌的新进展和为适应临床诊治肺腺癌的新进展和趋势趋势，加强加强病理诊断及分型与临床相关性病理诊断及分型与临床相关性美国肺癌研究学会（美国肺癌研究学会（IASLC）；美国胸科学会）；美国胸科学会(ATS)；欧洲呼吸学会；欧洲呼吸学会(ERS)联合主持联合主持制定制定一改过去由病理学家病理学家的模式，由各一改过去由病理学家病理学家的模式，由各学会推荐学会推荐 肿瘤科、呼吸内科、胸外科、病理肿瘤科、呼吸内科、胸外科、病理科科、影像科和分子生物影像科和分子生物学学等专家共同制定等专家共同制定目标是制定一个对病人治疗、预测及预后更有目标是制定一个对病人治疗、预测及预后更有意义的病理分型意义的病理分型治疗上的需求治疗上的需求腺癌或腺癌或NSCLC-NOS的表皮生长因子受体的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态，因其能预测）突变状态，因其能预测EGFR-酪酪氨酸激酶抑制剂（氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；）疗效；腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；测因子；潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。单抗治疗的鳞癌患者。影像诊断学的需求影像诊断学的需求在在CT观察到的毛玻璃影和实体结节与病理观察到的毛玻璃影和实体结节与病理观察的浸润性和伏壁样生长具有一致性。观察的浸润性和伏壁样生长具有一致性。（实体性成分对应于浸润型）（实体性成分对应于浸润型）临床可以根据放射病理学方法预测腺癌临床可以根据放射病理学方法预测腺癌的组织学亚型、预后及改善术前评估，有的组织学亚型、预后及改善术前评估，有利于外科干预时机及手术方式的选择。利于外科干预时机及手术方式的选择。病理诊断上的需求病理诊断上的需求多种腺癌类型都可以出现特征多种腺癌类型都可以出现特征病理医生有时将病理医生有时将 和和BAC为主的生长为主的生长方式混为一谈方式混为一谈造成临床对造成临床对BAC的理解上的理解上的混乱的混乱腺癌腺癌8140/3腺癌，腺癌，混合性亚型混合性亚型8255/3腺泡性腺癌腺泡性腺癌8550/3乳头状腺癌乳头状腺癌8260/3细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌8250/3非黏液性非黏液性8252/3黏液性黏液性8253/3非黏液和黏液非黏液和黏液混合性混合性8254/3实性腺癌伴有黏液产物实性腺癌伴有黏液产物8230/3胎儿性腺癌胎儿性腺癌8333/3黏液性（黏液性（“胶样胶样”）癌）癌8480/3黏液性囊腺癌黏液性囊腺癌8470/3印戒细胞腺癌印戒细胞腺癌8490/3透明细胞腺癌透明细胞腺癌8310/3 肺癌的肺癌的WHOWHO组织学分类（组织学分类（20042004年）年）浸润前病变浸润前病变 非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生 原位腺癌原位腺癌（3cm3cm原来的原来的BACBAC）非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm5mm）非黏液性非黏液性 黏液性黏液性 黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性浸润性腺癌浸润性腺癌 （5 5个亚型，个亚型，4 4个变异型）个变异型）贴壁状为主贴壁状为主（原来的非黏液性（原来的非黏液性BACBAC生长方式，浸润灶生长方式，浸润灶5mm5mm）腺泡性为主腺泡性为主 乳头状为主乳头状为主 微乳头状为主微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物 浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 :浸润性黏液腺癌（原来的黏液性浸润性黏液腺癌（原来的黏液性BACBAC）胶样型胶样型 胎儿型（低度和高度恶性）胎儿型（低度和高度恶性）肠型肠型肺腺癌手术标本的肺腺癌手术标本的IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS分类（分类（20112011年）年）新分类主要变化（新分类主要变化（1 1）将肺腺癌分列为三类将肺腺癌分列为三类 浸浸润前病变润前病变 微浸润性腺癌微浸润性腺癌 浸润浸润性性腺癌腺癌提出提出原位腺癌（原位腺癌（AIS）和和微浸润性腺癌（微浸润性腺癌（MIA）的新概念的新概念弃弃用用BAC 及及混合型腺癌混合型腺癌诊断术语诊断术语增加增加 贴壁状为主型腺癌、微乳贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型头状为主型腺癌、肠型腺癌腺癌、肠型腺癌 取消取消黏液黏液性性囊腺癌囊腺癌、印戒细胞癌印戒细胞癌、透明细胞癌透明细胞癌 对小活检和细胞学标本对小活检和细胞学标本 病理诊断提出新要求和标准：病理诊断提出新要求和标准：送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫送检标本量和质量；诊断分型尽可能明确；推荐采用免疫组化和组织化学等组化和组织化学等新分类主要变化（新分类主要变化（2 2）强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义TNM分期中的分期中的T(肿瘤肿瘤)可能有浸润成分的体积可能有浸润成分的体积不典型腺瘤样增生（不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）5 523%23%的腺癌旁见到的腺癌旁见到AAHAAH分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似（似（KRASKRAS、EGFREGFR突变突变,LOH,p53+,LOH,p53+,FHIT+,FHIT+,WntWnt通路表观遗传学改变等）通路表观遗传学改变等）在在7%7%的腺癌发现有多个的腺癌发现有多个AAHAAH新分类将新分类将AAHAAH概念等同于鳞状上皮不典型概念等同于鳞状上皮不典型增生增生浸润前病变浸润前病变体检发现体检发现pGGO pGGO 手术病理手术病理AAHAAH AAHAAH：纯：纯GGO(GGO(pGGOpGGO)5mm5mm，偶可达，偶可达12mm12mm，可单个或多个可单个或多个生长非常缓慢生长非常缓慢5mm5mm的的pGGNpGGN 不一定不一定需要随访，目前还不需要随访，目前还不清楚需要间隔多久做清楚需要间隔多久做CTCT随访随访AAHAAH薄层薄层CTCT特征特征 AAHAAH的病理学的病理学通常通常0.5 0.5 cm cm 肿瘤细胞沿肺泡壁呈肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁贴壁状状生长生长细胞细胞轻中度非典型，轻中度非典型，“图钉图钉”样，可有核内包涵体样，可有核内包涵体细胞间有裂隙细胞间有裂隙 AAHAAH与与AISAIS可是一个连续过程，有时仅可是一个连续过程，有时仅凭凭细胞学难以区分细胞学难以区分AAHAAH不再分高、低级别不再分高、低级别BACBAC19991999/2004WHO2004WHO提出提出BACBAC取消取消BACBAC诊断名称诊断名称 过去过去诊断为诊断为BACBAC的肿瘤如下：的肿瘤如下：纯纯BACBAC（即（即AISAIS）微浸润性腺癌（微浸润性腺癌（M MISIS）沿肺泡壁生长为主的腺癌沿肺泡壁生长为主的腺癌 混合型浸润性腺癌混合型浸润性腺癌 浸润性黏液腺癌浸润性黏液腺癌原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结一种肿瘤细胞严格地沿着以前存在的肺泡结构生长（构生长（贴壁状生长贴壁状生长）局限性小（）局限性小（3 cm3 cm）腺癌，腺癌，缺乏间质、血管和胸膜侵犯缺乏间质、血管和胸膜侵犯 相当于过去的纯相当于过去的纯BACBAC诊断标准诊断标准(NOGUCHI(NOGUCHI分型分型的的A A和和B B型型)无乳头或微乳头无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细生长方式，肺泡腔内无瘤细胞胞肺泡间隔增宽，伴有硬化肺泡间隔增宽，伴有硬化AISAIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕见见浸润前病变浸润前病变AISAIS薄层薄层CTCT特征特征AISAIS：pGGNpGGN mGGNmGGN2cm2cm，生长慢，生长慢 5mm5mm可疑的可疑的GGNGGN，1 1次次/年随访年随访 病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展 10mm10mm，1 1次次/6 6月月-1-1年随访年随访 粘液型粘液型AISAIS通常表现为实性或大部分实性病变通常表现为实性或大部分实性病变微浸润微浸润性性腺癌（腺癌（MIAMIA）MIAMIA是一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌是一种以贴壁状生长为主的孤立性小腺癌（3cm3cm），），任何一个病灶浸润的最大直径任何一个病灶浸润的最大直径0.5 cm0.5 cm微浸润病灶判定标准：微浸润病灶判定标准：1.1.组织形态为组织形态为非贴壁状生长非贴壁状生长方式，可为腺泡方式，可为腺泡 状、乳头状、微乳头状和状、乳头状、微乳头状和/或实性生长或实性生长 2.2.肿瘤细胞浸润肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞的肺间质肌纤维母细胞的肺间质内内如有淋巴管、血管或胸膜侵犯如有淋巴管、血管或胸膜侵犯 ，或有肿瘤性，或有肿瘤性坏死时，不再诊断坏死时，不再诊断MIAMIA多灶浸润时，以最大病灶的直径为准多灶浸润时，以最大病灶的直径为准MIAMIA薄层薄层CTCT的特征的特征MIAMIA在影像学表现上不一在影像学表现上不一致，还未很好地描述。通致，还未很好地描述。通常表现为部分实性结节，常表现为部分实性结节，即主要为毛玻璃成分的中即主要为毛玻璃成分的中央有一央有一5mm5mm的实性区的实性区显微镜下显微镜下5mm5mm的测量的测量目镜目镜10 X 2210 X 22物镜物镜4 4倍倍5.5mm5.5mm微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）影像学：以毛玻璃样成分为主的部分实性影像学：以毛玻璃样成分为主的部分实性结节，实性部位位于中央，结节，实性部位位于中央，0.5cm。手术方法：常规对于手术方法：常规对于 2cm的的CT表现为实性表现为实性结节的病例，外科给予肺叶切除。最近，结节的病例，外科给予肺叶切除。最近，许多研究显示许多研究显示 2cm的早期肺癌行肺段切除的早期肺癌行肺段切除，复发与生存率与肺叶切除没有区别。，复发与生存率与肺叶切除没有区别。另外，新分类中确定的另外，新分类中确定的AIS和和MIA的大小为的大小为 3cm，但实际上大于，但实际上大于2cm的的MIA，尤其是，尤其是AIS非常少见。非常少见。浸润性腺癌浸润性腺癌贴壁状为主贴壁状为主（原来的非黏液性（原来的非黏液性BACBAC生长生长方式，浸润灶方式，浸润灶5mm5mm）腺泡性为主腺泡性为主乳头状为主乳头状为主微乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型浸润性腺癌变型 浸浸润性腺癌润性腺癌不再使用混合性亚型不再使用混合性亚型原来的非黏液性原来的非黏液性BACBAC主要以沿肺泡壁生长方式，主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径如肿瘤浸润灶最大直径0.5cm0.5cm，诊断为贴壁为主，诊断为贴壁为主的浸润性腺癌的浸润性腺癌其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、微乳其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分其他亚型成分5%5%，也应在病理报告中注明，并，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比报告各亚型所占百分比 浸润浸润性腺癌性腺癌取消混合型腺癌的理由取消混合型腺癌的理由 1 1.更利于研究各亚型与临床及分子生物更利于研究各亚型与临床及分子生物 学的关系；详细的亚型分析有利于对肺内多学的关系；详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进行分析病灶来源进行分析 2 2.5%5%的分型分析更有利于对组织亚型的分型分析更有利于对组织亚型的分析；对临床有意义的一些亚型如微乳头的分析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、实性型等在以往因量相对较少而被忽视型、实性型等在以往因量相对较少而被忽视贴壁状为主的贴壁状为主的浸浸润性腺癌润性腺癌贴壁状为主的腺癌（贴壁状为主的腺癌（lepidiclepidic predominant predominant adenocarcinoma,LPAadenocarcinoma,LPA）:肿瘤细胞沿肺泡壁表面肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的生长，形态学相似于上述的AISAIS和和MIAMIA，但浸润灶至，但浸润灶至少一个最大直径少一个最大直径0.5cm0.5cm浸润的定义同浸润的定义同MIAMIA，即除了贴壁状生长方式外，还，即除了贴壁状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式或实性生长方式以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质以及肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为应诊断为LPALPA，而不是，而不是MIAMIA贴壁状为主的贴壁状为主的浸浸润性腺癌润性腺癌LPALPA仅用于以贴壁状生长为主的仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺非黏液性腺癌癌，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌黏液腺癌。这不同于这不同于MIAMIA，后者偶尔可以为，后者偶尔可以为黏液性黏液性MIAMIA贴壁状生长方式可见于转移性癌贴壁状生长方式可见于转移性癌LPALPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。其预后较好。I I期期LPALPA的的5 5年无复发生存率达年无复发生存率达90%90%5.5mm5.5mm腺泡性为主的浸润腺泡性为主的浸润性性腺癌腺癌圆形或卵圆形腺样构型圆形或卵圆形腺样构型腺腔内或瘤细胞内可含有粘液腺腔内或瘤细胞内可含有粘液常需要与有塌陷的常需要与有塌陷的AIS鉴别：鉴别：肺泡结构消失肺泡结构消失 有肌纤维母细胞间质有肌纤维母细胞间质筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一一乳头状为主的浸润乳头状为主的浸润性性腺癌腺癌肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内腔内不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别肺泡腔内的假乳头鉴别微乳头状为主的浸润微乳头状为主的浸润性性腺癌腺癌在在20042004年年WHOWHO分类中没有单独列为独立的亚型分类中没有单独列为独立的亚型微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头乳头呈呈簇状生长，簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体和间质侵犯，有时可见到砂粒体最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一侵袭行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后很差样，预后很差实性为主的浸润性腺癌实性为主的浸润性腺癌实性为主伴有黏液产物实性为主伴有黏液产物细胞呈多角形，排成实团状细胞呈多角形，排成实团状不见有贴壁状、腺泡、乳头不见有贴壁状、腺泡、乳头及微乳头等形态特征及微乳头等形态特征如如100%100%为实体型成份，则应为实体型成份，则应做粘液染色，以与低分化鳞做粘液染色，以与低分化鳞癌和大细胞癌相鉴别癌和大细胞癌相鉴别 浸润性腺癌变异型浸润性腺癌变异型 IASLC/ATS/ERS IASLC/ATS/ERS分类分类 2004WHO2004WHO浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌胶样胶样癌癌 粘液（胶样）癌粘液（胶样）癌胎儿型腺癌胎儿型腺癌 （低度和高度恶性）（低度和高度恶性）胎儿型腺癌胎儿型腺癌 肠型肠型腺癌腺癌 粘液性囊性癌粘液性囊性癌 印戒细胞癌印戒细胞癌 透明细胞腺癌透明细胞腺癌以前的粘液以前的粘液性性BAC,BAC,按照按照贴贴壁状壁状或浸润性生长的程度分别归入或浸润性生长的程度分别归入：粘液性粘液性AISAIS 粘液性粘液性MIAMIA 浸润性粘液腺癌浸润性粘液腺癌黏液性腺癌黏液性腺癌粘液粘液性性囊腺癌囊腺癌 胶胶样癌样癌粘液性囊腺癌非常罕见，粘液性囊腺癌非常罕见，它它可能可能和和胶样胶样癌癌是是一个谱系一个谱系影像学或巨检中见到的单房或多房的影像学或巨检中见到的单房或多房的粘粘液性液性腺癌腺癌现现归入胶样癌归入胶样癌报告中报告中可在胶样癌的诊断后面备注可在胶样癌的诊断后面备注“以以前的粘液性囊性癌前的粘液性囊性癌”胶样癌胶样癌 胎儿型腺癌胎儿型腺癌胎儿胎儿型腺癌型腺癌是一种类似是一种类似胚胎的肺小管胚胎的肺小管，由富于糖原由富于糖原的、非纤毛细胞组成的、非纤毛细胞组成小小管状结构管状结构的的腺腺癌癌常有特征性常有特征性的的核下空泡核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞状，腺腔内可见到桑椹样鳞状细胞团细胞团多数为低级别的，预后较好多数为低级别的，预后较好；偶尔为；偶尔为高级别的高级别的胎儿胎儿型腺癌型腺癌当当胎儿胎儿型腺癌与其他类型混合存在时，按照型腺癌与其他类型混合存在时，按照主要成主要成分分进行分类进行分类和其他腺癌相比，典型的和其他腺癌相比，典型的胎儿胎儿型腺癌发生在年轻人型腺癌发生在年轻人胎儿型腺癌胎儿型腺癌胎儿型腺癌胎儿型腺癌（高级别）（高级别）肠型腺癌肠型腺癌少数原发性肺腺癌在形态上和免疫少数原发性肺腺癌在形态上和免疫组织化学组织化学上与结上与结直肠癌类似直肠癌类似，肺腺癌中肺腺癌中出现出现见肠型分化，当见肠型分化，当这种这种成成分超过分超过肿瘤的肿瘤的50%50%时，命名为伴肠型分化时，命名为伴肠型分化的的腺癌腺癌肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核和明显的核碎片碎片。分化较低时，实性成分更多。分化较低时，实性成分更多肠型腺癌肠型腺癌肠型腺癌肠型腺癌它与结直肠腺癌在形态上和免疫它与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学组织化学上有上有相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见异质性比较大，可见其他原发性肺癌的成分其他原发性肺癌的成分，如如贴壁状贴壁状生长生长肿瘤至少有一种肠型分化的免疫肿瘤至少有一种肠型分化的免疫组织化学组织化学指标指标（CDX2CDX2/CD20CD20/MUC2MUC2）,但但CK7CK7几乎几乎总是阳性和大总是阳性和大约超过半数病人约超过半数病人TTF1TTF1阳性，有助于鉴别转移性阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌结直肠癌原发性肺腺癌如果组织学图像原发性肺腺癌如果组织学图像相似相似结直肠癌，结直肠癌，但缺乏肠型分化的免疫但缺乏肠型分化的免疫组化组化的表的表型型，最好诊断，最好诊断为为肺腺癌伴肠型形态肺腺癌伴肠型形态，而不，而不要要诊断为肺诊断为肺的的肠型肠型腺癌腺癌透明细胞透明细胞腺腺癌和印戒细胞癌癌和印戒细胞癌 实体型亚型实体型亚型透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，这这是一种细胞学变异是一种细胞学变异，而，而不是一个不是一个特殊特殊的组织学的组织学类型类型它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有重要的临床意义明它们有重要的临床意义研究发现实体型腺癌中研究发现实体型腺癌中含含有有10%10%的印戒细胞样成的印戒细胞样成分，分，56%56%病例有病例有EML4-ALKEML4-ALK的融合基因的融合基因其它并入 新分类是不依赖分期独立的预后预测因素新分类是不依赖分期独立的预后预测因素新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异 1 1组：贴壁状为主组：贴壁状为主 78.578.5月月 2 2组：腺泡性为主组：腺泡性为主 67.367.3月月 3 3组：乳头状为主组：乳头状为主 48.948.9月月 微乳头状为主微乳头状为主 44.944.9月月 实性为主实性为主 58.158.1月月三组的三组的OS,DSSOS,DSS和和DFSDFS有显著差异有显著差异不同不同类型类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤其其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善不同不同类型类型腺癌与发生淋巴结转移腺癌与发生淋巴结转移危险性危险性密切相关密切相关 DOI:10.1200/JCO.2011.37.2185DOI:10.1200/JCO.2011.37.2185应用：小活检和细胞学检查小活检和细胞学检查约约70%70%肺癌患者肺癌患者在做病理诊断时在做病理诊断时已属晚期或发生已属晚期或发生转移，只能通过转移，只能通过小活检和细胞学小活检和细胞学标本做诊断标本做诊断小活检和细胞学检查的局限性小活检和细胞学检查的局限性不能反映整个肿瘤的组织学亚型不能反映整个肿瘤的组织学亚型常难以判断是否存在浸润常难以判断是否存在浸润肺癌组织学具有显著异质性肺癌组织学具有显著异质性小活检和细胞学检查小活检和细胞学检查诊断肺癌的一些新要求诊断肺癌的一些新要求小活检和小活检和/或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差或细胞学标本难以进一步分型，尤其分化差的的NSCLC,NSCLC,过去常诊断为非特指性过去常诊断为非特指性NSCLCNSCLC（NSCLC-NOSNSCLC-NOS）新要求需要借助于免疫组织化学（新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1TTF-1、p63p63等）尽等）尽可能将可能将NSCLCNSCLC区分为区分为倾向腺癌倾向腺癌和和倾向鳞状细胞癌倾向鳞状细胞癌，以提，以提供药物治疗的选择供药物治疗的选择肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexedpemetrexed）和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumabbevacizumab）治）治疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，疗有效，而鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血形态不典型癌免疫组化应用TTF-1被认为是最好的单一腺癌标记，被认为是最好的单一腺癌标记，75-80%的肺腺癌的肺腺癌TTF-1阳性，阳性，Shiff碘酸和黏液碘酸和黏液卡红染色也有助于腺癌的鉴别诊断。卡红染色也有助于腺癌的鉴别诊断。P63是是可靠的鳞癌标记，可靠的鳞癌标记，CK5/6也有鉴别诊断价值也有鉴别诊断价值分化差的鳞癌分化差的鳞癌p63p63分化差的腺癌分化差的腺癌TTF1TTF1小活检和细胞学分类“AISAIS”和和“MIAMIA”不能用于小活检和细胞不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断也无法依据小活检或细胞学做出诊断当仅有当仅有贴壁生长方式贴壁生长方式，应标明不排外存在浸，应标明不排外存在浸润成分可能润成分可能不明确腺癌的生长方式，但不明确腺癌的生长方式，但TTF-1和或粘液染和或粘液染色阳性，而色阳性，而P63阴性，应诊断阴性，应诊断NSCLC，倾向于，倾向于腺癌腺癌”如果肿瘤细胞如果肿瘤细胞TTF-1阳性，阳性，即使同时表达任一即使同时表达任一鳞癌鳞癌 标记（如标记（如 P63），该肿瘤仍然要归类为），该肿瘤仍然要归类为“NSCLC，倾向于腺癌，倾向于腺癌”不存在不存在鳞癌鳞癌特征，特征，标记呈中度以上的弥漫标记呈中度以上的弥漫性阳性性阳性，同时腺癌标记和（或）黏液染色，同时腺癌标记和（或）黏液染色阴性的肿瘤应该归类为阴性的肿瘤应该归类为“NSCLC，倾向于鳞，倾向于鳞癌癌”但如果但如果P63和和TTF-1表达于不同的肿瘤细胞表达于不同的肿瘤细胞，则支持腺鳞癌的诊断。腺鳞癌的诊断条，则支持腺鳞癌的诊断。腺鳞癌的诊断条件是每种肿瘤成分占件是每种肿瘤成分占10%以上，因此该诊以上，因此该诊断术语应该局限于手术切除标本，对于小断术语应该局限于手术切除标本，对于小的活检和（或）细胞学标本，新分类推荐的活检和（或）细胞学标本，新分类推荐使用使用“NSCLC-NOS，倾向于腺鳞癌，倾向于腺鳞癌如果常规病理和免疫组化对腺癌和鳞癌的如果常规病理和免疫组化对腺癌和鳞癌的诊断都不支持，可以酌情使用诊断都不支持，可以酌情使用“NSCLC-NOS（非小细胞肺癌非特指）（非小细胞肺癌非特指）多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤很难通过多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤很难通过小活检标本明确诊断。小活检标本明确诊断。如果一个小活检标本形态学表现为腺癌伴如果一个小活检标本形态学表现为腺癌伴有多形性特征，应该在诊断中加以注明，有多形性特征，应该在诊断中加以注明，如如“NSCLC，倾向于腺癌伴巨细胞和（或），倾向于腺癌伴巨细胞和（或）梭形细胞特征梭形细胞特征”。小活检和细胞学检查小活检和细胞学检查诊断肺癌的一些新要求诊断肺癌的一些新要求小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增和重排等）做分子检测（基因突变、扩增和重排等）EGFREGFR基因突变最常见于基因突变最常见于外显子外显子2121密码子密码子L858RL858R上的点突上的点突变和外显子变和外显子1919的框内缺失的框内缺失，有突变患者用酪氨酸激酶抑，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂（制剂（TKITKI）如厄洛替尼（）如厄洛替尼（erlotiniberlotinib）或吉非替尼）或吉非替尼（gefitinibgefitinib）治疗，在）治疗，在PFSPFS和和OSOS上均能显著获益上均能显著获益EGFREGFR扩增、扩增、KRASKRAS基因突变和基因突变和EML4/ALKEML4/ALK基因重排的检测也基因重排的检测也对药物反应的预测有一定价值对药物反应的预测有一定价值EML4/ALKEML4/ALK基因重排基因重排的肺腺癌对克唑替尼（的肺腺癌对克唑替尼（crizotinibcrizotinib）和培美曲塞有较好疗效和培美曲塞有较好疗效如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进如有可能，细胞学检查最好与小活检细胞学检测一起进行，以提高诊断准确性行，以提高诊断准确性EGFREGFR的检测的检测EGFREGFR突变最常用的检测方法是突变最常用的检测方法是直接测序直接测序法和法和ARMSARMS（扩增阻滞突变系统）法。前者操作复杂费时、扩增阻滞突变系统）法。前者操作复杂费时、数据分析要求高、易交叉污染、敏感性低，但能数据分析要求高、易交叉污染、敏感性低，但能检测已知和未知突变；后者操作简单、不易污染检测已知和未知突变；后者操作简单、不易污染、敏感性高，但只能检测已知突变、敏感性高，但只能检测已知突变EGFREGFR扩增的检测方法有扩增的检测方法有FISHFISH，CISHCISH和即时定量和即时定量PCRPCR法。这些方法的敏感性和特异性均不高，目前临法。这些方法的敏感性和特异性均不高，目前临床上未用于病人的筛选床上未用于病人的筛选EGFREGFR抗体免疫组织化学方法也未用于病人的筛选抗体免疫组织化学方法也未用于病人的筛选，最近有二种商用，最近有二种商用突变型突变型EGFREGFR抗体抗体可用于可用于EGFREGFR突突变的检测，有较高的敏感性和特异性，但阳性阈变的检测，有较高的敏感性和特异性，但阳性阈值有待确定值有待确定EGFREGFR突变肺腺癌的特点突变肺腺癌的特点EGFREGFR突变肺腺癌的最常见的突变位于突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子外显子1919的框内的框内缺失和外显子缺失和外显子2121密码子密码子L858RL858R上的上的点点突变突变EGFREGFR突变肺突变肺腺癌腺癌患者多见于患者多见于不吸烟不吸烟的的亚裔亚裔女女性性；对；对TKITKI治疗有效；预后比无治疗有效；预后比无EGFREGFR突变肺突变肺腺腺癌好，即使对常规癌好，即使对常规化学治疗反应率高化学治疗反应率高组织学上，组织学上，EGFREGFR突变肺腺癌以突变肺腺癌以贴壁状生长方贴壁状生长方式为主式为主EML4-ALKEML4-ALK的检测的检测EML4-ALKEML4-ALK重排检测推荐用重排检测推荐用双色分离探针双色分离探针FISHFISH法。阳性阈值定为法。阳性阈值定为5050个细胞中个细胞中15%15%个个细胞（细胞（8 8个细胞）个细胞）不推荐即时定量不推荐即时定量PCRPCR法法免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。最近研制的最近研制的EML4-ALKEML4-ALK特异性单抗（特异性单抗（D5F3D5F3）与与ALK FISHALK FISH检测法一致性高，有可能作为检测法一致性高，有可能作为替代替代FISHFISH检测的一个方法检测的一个方法D5F3D5F3EML4-ALKEML4-ALK重排肺腺癌的特点重排肺腺癌的特点与野生型与野生型ALK和和EGFR突变的肺腺癌相比，突变的肺腺癌相比，EML4-EML4-ALKALK病人发病病人发病年龄轻年龄轻（平均年龄分别为（平均年龄分别为5252岁和岁和6464岁岁）；）；亚洲人亚洲人常见；临床常见；临床分期晚分期晚；男性男性多见（分别多见（分别为为58%58%和和26%26%）；）；不吸烟不吸烟者多（分别为者多（分别为76%76%和和26%26%）；对化学治疗反应率和总生存率相似；对化学治疗反应率和总生存率相似组织学上，组织学上，EML4-ALKEML4-ALK肿瘤以产生肿瘤以产生黏液黏液为特征，西为特征，西方人中常为含有方人中常为含有印戒细胞的实性生长方式印戒细胞的实性生长方式，而东，而东方人中常为方人中常为腺泡生长方式腺泡生长方式细胞学检查细胞学检查细胞学细胞学在肺癌在肺癌诊断诊断上上是一个有用的方法，尤是一个有用的方法，尤其是其是与与组织学相结合时组织学相结合时对于对于细胞穿刺或胸腹水标本细胞穿刺或胸腹水标本，应，应保存细胞包保存细胞包埋块埋块（cell block)cell block)，用于分子检测，用于分子检测 针吸或胸水标本针吸或胸水标本中的中的肿瘤细胞肿瘤细胞有时有时可能比活可能比活检检中中多，所以任何阳性的细胞学样本多，所以任何阳性的细胞学样本都应都应保留细保留细胞包埋块，以用于免疫酶标或分子检测胞包埋块，以用于免疫酶标或分子检测晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗策略一线治疗策略82晚期晚期NSCLC非鳞癌非鳞癌鳞癌鳞癌EGFR突变阳性：突变阳性：TKI靶向治疗或靶向治疗或铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗*EGFR突变阴性：突变阴性：铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗*EGFR突变未知：突变未知：铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗*铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗（避免培美曲塞及（避免培美曲塞及贝伐珠单抗）贝伐珠单抗）SD、PR，CR维持治疗维持治疗进展进展二线治疗二线治疗*推荐推荐培美曲塞或贝伐珠单抗培美曲塞或贝伐珠单抗培美曲塞对非鳞癌患者疗效更好培美曲塞对非鳞癌患者疗效更好晚期晚期NSCLCNSCLC的二线治疗（的二线治疗（JMEIJMEI试验）试验）非鳞癌：非鳞癌：Median=8.2鳞癌鳞癌:Median=7.450100Percent SurvivingOverall Survival(months)0多西他赛组多西他赛组WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-32850100Percent SurvivingOverall Survival(months)培美曲塞组培美曲塞组0非鳞癌：非鳞癌：Median=9.2鳞癌鳞癌:Median=6.2TKITKI药物适用于药物适用于EGFREGFR突变人群突变人群HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P组事件数,111(86.0%)EGFREGFR突变阳性突变阳性吉非替尼吉非替尼 (n=132)(n=132)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 (n=129)(n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存率 无进展生存患者：月EGFREGFR突变阴性突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001吉非替尼组事件数,88(96.7%)C/P组事件数,70(82.4%)9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存率吉非替尼吉非替尼 (n=91)(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=85)(n=85)月Mok et al NEJM 361:947 2009lIressaIressa Pan Asian Study Pan Asian Study（IPASSIPASS）：吉非替尼的疗效随）：吉非替尼的疗效随EGFREGFR突变的突变的不同而有显著差异；而不同而有显著差异；而EGFREGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显突变状态对化疗的疗效影响不明显肺腺癌肺腺癌IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS分类分类的几点体会的几点体会在应用新分类作病理诊断时，在应用新分类作病理诊断时，病理医师需要病理医师需要了解相关的临床和影像学知识，熟悉新分类了解相关的临床和影像学知识，熟悉新分类的诊断标准的诊断标准应用新的诊断名称要有一个逐渐适应的过程应用新的诊断名称要有一个逐渐适应的过程 例如，新分类建议不要使用例如，新分类建议不要使用BACBAC这一诊断名称，在这一诊断名称，在诊断诊断“AISAIS”时最好附上时最好附上20042004年年WHOWHO分类中分类中“原来的原来的BACBAC”，而在诊断，而在诊断“贴壁状为主腺癌贴壁状为主腺癌”时附上时附上“混合性混合性亚型腺癌，由亚型腺癌，由BACBAC和腺泡（或其他）成分混合和腺泡（或其他）成分混合”肺腺癌肺腺癌IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS分类分类的几点体会的几点体会病理医师需与临床医师和影像科医师互相沟通，密切合作病理医师需与临床医师和影像科医师互相沟通，密切合作 例如：在冷冻切片上，病理医师有时很难准确区分例如：在冷冻切片上，病理医师有时很难准确区分AAHAAH、AISAIS和和MIAMIA，而不同的诊断直接关系到外科医师的手术方，而不同的诊断直接关系到外科医师的手术方 式和范围式和范围 影像学上纯影像学上纯GGNGGN有助于有助于AAHAAH或或AISAIS的诊断，而部分实性结节的诊断，而部分实性结节 则有助于则有助于MIAMIA的诊断的诊断肺腺癌肺腺癌IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS分类分类的几点体会的几点体会新分类对各种类型肿瘤的诊断标准做了明确规定，新分类对各种类型肿瘤的诊断标准做了明确规定，但在实际工作中还会遇到问题，需要通过但在实际工作中还会遇到问题，需要通过不断实不断实践践才能做出准确判断才能做出准确判断 例如，例如，AISAIS是新分类的一个重要基石，但随着是新分类的一个重要基石，但随着AISAIS发生发生时间长短不同，其组织形态和细胞形态必然发生多种改时间长短不同，其组织形态和细胞形态必然发生多种改变，故如何界定变，故如何界定AISAIS仍具有很大挑战性。再如仍具有很大挑战性。再如MIAMIA的浸润的浸润灶最大直径灶最大直径0.5cm0.5cm，若取材时不是通过最大切面可以影，若取材时不是通过最大切面可以影响最大直径的判断；在确定最大直径也可能受到肺泡塌响最大直径的判断；在确定最大直径也可能受到肺泡塌陷，间质纤维化和炎症的影响陷，间质纤维化和炎症的影响对肺腺癌对肺腺癌IASLC/ATS/ERSIASLC/ATS/ERS分类分类的几点体会的几点体会新分类中有些标准还缺乏足够的新分类中有些标准还缺乏足够的循证医学循证医学支持支持例如，例如，MIAMIA的单个浸润灶最大直径的单个浸润灶最大直径0.5cm0.5cm作为与浸润作为与浸润性腺癌区分的阈值是否恰当？性腺癌区分的阈值是否恰当？AISAIS和和MIAMIA，尤其，尤其AISAIS以最大直径以最大直径3cm3cm作为阈值也缺乏作为阈值也缺乏循证医学的支持循证医学的支持实际上大多数实际上大多数AISAIS和和MIA2cmMIA2cm，较大的结节多数可能是，较大的结节多数可能是浸润性腺癌浸润性腺癌相关知识1、外周型肺腺癌起源于、外周型肺腺癌起源于型型上皮上皮和和Clara细细胞，其胞，其TTF-1常阳性，而位于中央气道的腺常阳性，而位于中央气道的腺癌起源于支气管基底细胞和粘液分泌细胞癌起源于支气管基底细胞和粘液分泌细胞，其，其TTF-1常阴性常阴性2、肺腺癌和、肺腺癌和NSCLC-NOS都应坚测都应坚测EGFR突变突变3、LPA腺癌和亚洲非吸烟女性多与腺癌和亚洲非吸烟女性多与EGFR突变突变有关有关4、浸润性粘液腺癌、浸润性粘液腺癌TTF-1阴性，阴性，EGFR无突变无突变，但，但K-RAS可能有突变可能有突变5、EGFR突变与突变与K-RAS突变不同时存在，互突变不同时存在，互相排斥相排斥6、肺癌的进展期、浸润转移阶段才出现、肺癌的进展期、浸润转移阶段才出现EGFR突变与突变与K-RAS突变突变7、在在EGFR突变与突变与K-RAS突变均阴性的病突变均阴性的病例，可能存在例，可能存在EML-ALK的融合基因突变，的融合基因突变，ALK抑制剂有效。抑制剂有效。病例介绍病例介绍女，女，6868岁岁右肺上叶病变右肺上叶病变5 5年，每年随访，最近年，每年随访，最近明显增大明显增大CTCT显示右上肺肿块，显示右上肺肿块，1.4x1.2cm1.4x1.2cm冷冻切片诊断冷冻切片诊断原位腺癌，可能有微浸润，最后原位腺癌，可能有微浸润，最后诊断请等石蜡切片报告诊断请等石蜡切片报告病理诊断病理诊断 微浸润腺癌谢谢！谢谢！