脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官——杰出科学成就奖报告 Philipp E Scherer

脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官-05-06 17:53:58|分类：专业补充|举报|字号订阅 杰出科学成就奖报告Philipp E Scherer脂肪组织源性因子的研究成为本届美国糖尿病学会（ADA）的亮点，Scherer博士因其在脂肪细胞内分泌功能研究领域的卓越奉献，荣获本届ADA杰出科学成就奖，她在会上作了题为“脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官”的精彩报告，着重简介了脂肪组织及其分泌的脂联素在胰岛素抵御、心血管疾病、代谢综合征等发病机制中所起的重要作用，并通过对最新建立的转基因小鼠模型研究成果对脂肪组织的功能作进一步探讨。1 脂肪组织内分泌功能的发现在过去的20近年，发达国家的超重/肥胖已成流行态势，与之有关的2型糖尿病、心血管疾病和高血压等疾病的发病率也不断攀升，人们对在其中扮演重要角色的脂肪组织的研究更为注重，并获得了突破性进展。长期以来，脂肪组织始终被视作惰性的能量储存器官，对脂肪组织与其她组织、器官信息交流的结识仅限于其所分泌的游离脂肪酸（FFA）可影响肝脏的糖脂代谢，后来也结识到脂肪酸的异位堆积影响骨骼肌、BETA细胞的功能，然而这远远不能揭示脂肪组织在机体病理生理过程中所起的复杂作用。众所周知肥胖导致胰岛素抵御，而脂肪萎缩症患者也存在严重的胰岛素抵御，这也促发了对脂肪组织功能的重新结识，变化了觉得脂肪一无是处的观点。上世纪80年代中期一方面发现脂肪细胞分泌补体因子D（adipsin），1994年Friedman研究组定位克隆了肥胖基因体现产物瘦素，发现瘦素作用于下丘脑，可减少摄食、减少体重，启动了脂肪组织内分泌功能研究的新时代。次年，Scherer等发现新的脂肪细胞特异性蛋白脂联素，此后多种脂源性激素陆续被发现，脂肪组织作为内分泌器官的观点逐渐被接受。目前已发现脂肪细胞分泌的脂联素、抵御素、乙酰化刺激蛋白（ASP）调控能量平衡，肿瘤坏死因子alpha（TNF-alpha）、白细胞介素6（IL-6）、血清淀粉样蛋白A3（SAA3)、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等参与炎症反映，脂联素、纤溶酶原激活物克制剂（PAI）作用于血管，血管内皮生长因子（VEGF）增进血管新生，脂肪组织通过这些激素实现与机体其她组织的对话，整合内分泌、代谢和炎症信号，调控机体的能量稳态。2 脂联素的生理功能脂联素是脂肪细胞体现最为丰富的激素，在血浆中有相称高的浓度，女性高于男性。许多动物实验和临床研究表白，血清脂联素水平与机体的胰岛素敏感性明显正有关，因此被视作糖化血红蛋白A1c（HbA1c）等价物广泛应用于流行病学研究。在肥胖患者、脂肪营养障碍患者及炎症个体，血清脂联素水平减少，血清脂联素水平低的个体易患心血管疾病，2型糖尿病患者脂联素水平比非糖尿病个体低，而合并冠心病的2型糖尿病患者更低。脂联素是至今发现的唯一与肥胖呈负有关的脂肪细胞特异性蛋白，当肥胖患者减重后脂联素水平可升高。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD）药物也增长脂联素水平。脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK)增进骨骼肌脂肪酸的氧化，减少脂质在骨骼肌的堆积，减少FFA进入肝脏，改善肝脏的胰岛素抵御，减少肝糖的生成和极低密度脂蛋白（VLDL)的合成。研究表白脂联素还可克制血管内皮的炎症反映、血管平滑肌细胞的增殖、迁移，减少血管细胞黏附因子1（VCAM-1）和A类清道夫受体的体现，克制巨噬细胞向泡沫细胞的转变，起抗动脉粥样硬化作用。脂联素基因敲除小鼠的动脉经器械损伤后，血管平滑肌细胞增殖增长、新生血管内膜明显增厚。此外，脂联素尚有降压作用。全基因组扫描成果显示代谢综合征的易感位点定位在染色体3q27，即脂联素基因所在位点；脂联素基因的突变及单核苷酸多态性也与糖尿病的发病有关。脂联素具有胶原样构造域和球形构造域，依托其球形构造域形成三聚体，再通过胶原样构造域的互相作用形成具有更高分子量构造的复合体。脂联素在血清中以低分子量六聚体和高分子量的复合体形式存在。不同的脂联素复合体生物活性有所不同，女性高分子量复合体水平明显高于男性，而六聚体水平并无差别，注射胰岛素或葡萄糖后，女性高分子量复合体水平明显减少，而六聚体水平无下降；TZD治疗db/db小鼠后，高分子量复合体水平升高；在一项为期21 d的吡格列酮治疗2型糖尿病的临床研究中，吡格列酮增强胰岛素克制肝糖生成的作用与其增长高分子量复合体脂联素的比例有关；此外在一项曲格列酮治疗肥胖型2型糖尿病患者的研究中发现，机体胰岛素敏感性的增高与脂联素的总量无关，而与其高分子量复合体的比例增高有关，这些均支持高分子量复合体是脂联素代谢作用的重要活性形式。目前运用基因敲除和转基因技术已建立多种脂联素水平的动物模型，这极大地推动了对脂联素的功能研究。使ob/ob小鼠过体现脂联素，可使基本葡萄糖、胰岛素水平明显减少，葡萄糖清除率明显增长，beta细胞功能改善，脂质清除增长，肝脏的脂肪变性减轻，脂肪细胞体积减小，但是体重较ob/ob小鼠明显增长，重要是脂肪组织体积的增长，提示脂质在机体各组织的分布是决定胰岛素敏感性的重要因素，脂联素增长脂肪细胞的脂质汇集，使肝脏、骨骼肌免受脂质堆积，增长机体胰岛素敏感性。TZD治疗后，脂联素基因敲除的ob/ob小鼠的葡萄糖清除率较ob/ob小鼠明显减少，而治疗前两者并无差别。在野生型小鼠，TZD明显增长肝脏AMPK活性，然而在脂联素基因敲除小鼠，肝脏的AMPK活性不受TZD影响，提示脂联素在TZD发挥生物效应时起重要作用。内脏脂肪过多是导致代谢综合征各组分的重要因素，内脏脂肪较易脂解，其释放出的FFA通过门脉系统进入肝脏，减少胰岛素的清除、增长脂质合成，导致外周高胰岛素血症和高脂血症，FFA也可导致肝脏胰岛素抵御，引起空腹血糖升高。网膜脂肪的脂联素水平较皮下脂肪低，血浆脂联素水平与腹部脂肪体积呈负有关也许是胰岛素抵御与内脏脂肪有关的机制之一。在脂肪细胞，高血糖可增长活性氧簇（ROS)的产生，激活核因子kappa B（NFkappa B），诱导炎症级联反映，增进细胞因子分泌，导致胰岛素抵御，而TNF-alpha和其她细胞因子可反馈克制脂联素的体现。脂联素可克制巨噬细胞分泌TNF-alpha，从而克制TNF-alpha诱导的NFkappa B克制蛋白Ikappa B的降解，制止NFkappa B的激活，减少炎症反映。脂联素通过内分泌、旁分泌及自分泌方式作用于肝脏、脑、骨骼肌、血管及自身，调节能量代谢、抗炎及抗动脉粥样硬化。总之，脂联素在肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发病机制中起重要作用，此外脂联素也也许与伤口愈合、癌症等有关。脂联素的发现为胰岛素抵御发病机制的研究开辟了另一条途径，理解脂联素的体现调控和作用机制至关重要，由于脂联素水平与胰岛素敏感性呈正比，将来脂联素有也许成为如口服葡萄糖耐量实验同样的诊断工具，成为糖尿病的临床诊断标志物，并且有也许应用到心血管疾病和代谢综合征。此外，在临床治疗上是选择重组的脂联素蛋白还是增长内源性脂联素分泌有待于进一步研究。3 脂肪可被诱导丢失的动物模型脂肪营养障碍或脂肪萎缩的小鼠模型极大地加深了人们对脂肪细胞生理功能及肥胖有关疾病的结识，但是目前这些模型在诱导上缺少操作性，并且脂肪组织的缺失不可逆转，使得脂肪因子的作用难以评估。Scherer博士在其报告中简介了她们近来建立的一种脂肪可被诱导丢失的小鼠模型，即“FAT-ATAAC”小鼠（fat apoptosis through triggered activated of caspase8), 这是一项重大的技术进展。FAT-ATAAC转基因小鼠在发育的任何阶段经药物诱导12周，皆可浮现白色和棕色脂肪细胞凋亡、丢失，而其她组织不受继发影响。在脂肪细胞特异性启动子调控下，caspase8-FKBP融合蛋白在FK1012类似物AP7的作用下可形成二聚体，诱导脂肪细胞凋亡。携带caspase8-FKBP融合蛋白的FAT-ATAAC转基因小鼠在经AP7治疗1周后，脂肪组织即浮现巨噬细胞浸润、构造破坏。随治疗时间延长，脂肪细胞开始凋亡，脂肪组织构造进行性破坏。治疗2周，脂肪组织明显减少，体重减少，血清脂联素、抵御素水平减少至近基因敲除小鼠水平。AP7治疗停止6周后，脂肪组织体积、体重恢复到药物诱导前水平，脂联素答复至基线值的50，提示内源性前脂肪细胞重新分化，使脂肪组织再生。在FAT-ATTAC 转基因ob/ob小鼠，AP7治疗前其体重增长曲线与ob/ob小鼠相似，治疗10周后较后者少30 g，其白色脂肪组织几乎完全缺失，脂联素和抵御素水平明显减少，而MCP-1升高近4倍。FAT-ATTAC ob/ob小鼠经药物诱导后摄食量明显增长，而体重减少，但无营养吸取不良，其核心体温明显升高，提示为机体代谢率增长所致；无脂肪的FAT-ATTAC ob/ob小鼠的空腹、餐后血糖和甘油三酯水平较ob/ob小鼠进一步增高，而胰岛素水平减少，葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS)也减少，胰岛的形态并无变化，提示GSIS减少也许部分由于缺少其所需的脂肪细胞特异性因子所致；此外其对alpha 3肾上腺素能受体刺激的胰岛素分泌反映也丧失，停止药物诱导后，此反映部分恢复，而脂肪细胞特异性体现alpha3肾上腺素能受体，这些均支持了脂肪细胞在胰岛素分泌调控中起重要作用。为了分析脂肪细胞对循环中炎症细胞因子和急性相反映物的影响，予以无脂肪的FAT-ATAAC小鼠亚致死量的脂多糖，成果血清中SAA3和IL-6较对照组明显减少；以往研究表白随脂肪组织体积的增大，脂肪组织中的巨噬细胞明显增多，在FAT-ATAAC小鼠白色脂肪部位巨噬细胞浸润增长，为什么其炎症细胞因子反而减少，Scherer博士以一简朴的实验证明脂肪细胞在增进巨噬细胞产生炎症细胞因子中的作用，她分别此前脂肪细胞和脂肪细胞的条件培养液培养巨噬细胞，检测培养液中的TNF-alpha和IL-6水平，成果发目前后一培养液中巨噬细胞分泌的细胞因子明显升高，提示脂肪组织巨噬细胞分泌炎症细胞因子需要脂肪因子的协助。尽管对脂肪细胞功能的研究获得了重大进展，但许多方面仍有待于进一步摸索。脂联素受体近来已被发现，为开展其信号转导研究提供了基本；其她脂肪因子如抵御素、瘦素等的功能及作用机制仍需进一步阐明。脂肪组织中巨噬细胞与脂肪细胞如何对话，脂肪细胞在新生血管形成中的作用，脂肪因子与肿瘤发生、发展的关系，脂肪细胞如何通过神经系统与其她组织进行双向交流，脂肪分解的分子机制，脂肪细胞的分化及机体如何决定局部脂肪垫形成、退化，这些问题均函待解决。此外，TZD作用机制的研究也将为揭示脂肪细胞功能提供线索。