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1. 制药工业生产与实验室研究的不同 新药的研制，首先是在实验室完成的，从实验室研究结果到工业生产，有许多的 不同，要经过一个开发过程。主要不同之处如下：(1) 目的不同：实验室研究是为了迅速打通路线，确定可行方案。工业生产是 为了提供大量产品，获得经济效益。(2) 规模不同：实验室研究通常规模小，一般按g计算。工业生产在市场允许 下，尽可能大。(3) 总的行为：实验室研究人员层次高，工资比例较大，希望方便、省事、不 算经济账。工业生产强调实用和经济指标，元工资占生产成本比例相对较 少。(4) 原料：多用试剂进行研究，一般含量在 95%以上，且汪汪对杂质含量有严 格要求。工业生产使用工业原料，含量较低，杂质指标不明确，不严格。(5) 基本状态：实验室研究物料少，设备小，流速低，趋于理想状态。工业生 产处理无聊两大，设备大，流速高，非理想化。流动性质改变对传热、传 质均有影响。对连续式反应器而言，存在“返混”(具有不同刘婷时间物 料的混合)，对反应速率影响较大。(6) 反应温度及热效应：实验室研究热效应小，体系热容小，易控制，往往在 恒温下进行反应。工业生产热效应大，体系热熔大，不易控制，很难达到 恒温，有温度波动，温度梯度。( 7) 操作方式：实验室多为间歇式反应，工业生产倾向采用连续化，提高生产 能力。( 8) 设备条件：化学实验室多用玻璃仪器进行，多为常压，可有无水、无氧操 作等措施。工业生产多在金属和非金属设备中进行，要考虑选材和选型。 易实现压力下反应，以改善反应状况，希望在正常条件下进行。(9) 物料：实验室很少考虑回首，利用率低，很少研究副反应，副产物。工业 生产因经济和连续以及单程转化率等原因，必须考虑物料回收、循环使用 以及副产品联产等问题。( 10)三废：实验室往往只要求减少量，很少处理。工业生产因三废量大，要考 虑处理方法，达到排放标准（11）能源：实验室很少考虑，工业要考虑能量综合利用。 首先，研究工作规模放大后，无聊流动状态非理想化等因素，对物料输送和化学 反应的影响突出出来。从有关热现象来看，实验室的仪器设备，体积小，表面基于体积比较大，热量容 易通过其表面以传导或辐射的形式导出。及时是放热反应，往往还需靠外加热来 维持反映所要求的温度。设备放大后，参加反应的物质增加，热现象讲不通。 可见，在小试时还需要加热的放热反应，到中试和工业生产时就必须采取合适的 撤热手段。如果解决不当，反映热不能及时移出，会产生绯闻，是反应时空，甚 至有发生爆炸的危险。制药化工生产过程既不是实验研究的简单在线，也不是反映的直接放大。 生物制药与化学制药的不同在于：用酶，基因等生物化学技术，代替传统的化学 反应。中药现代化问题中很重要的一项内容是：以中医药学和制剂学的要求为准则，运 用现代化学工程理论、技术和设备，改造我国的重要工业，进一步提高中药制剂 的质量和疗效。第二章 制药流体原料的输送和储存 绝对压强，表压和真空度 以绝对真空作为基准的压强，称为绝对压强，是流体体系的真实压强。 流体的压强可用测压仪来测量，此时测量得出的是以当地大气压强为基准的相对 值，又分为两种情况：若体系的绝对压强比大气压高，必须采用“压强表”来测 量，压强表上的读数表示被测流体的绝对压强比大气压强高出的数值，称为表压。 若被测流体的绝对压强比大企业强敌，需采用“真空表”来测量，真空表上的读 数表示被测流体的绝对压强低于大气压强的数值，称为真空度。定态流动与非定态流动 在流动系统中，若各截面上流体的流速、压强、密度等有关物理量紧随流体的位 置发生变化，不随时间的改变而变化，这种流动是一种稳定的流动状态，称为定 态流动。若流体在各截面上的有关物理量即随位置变化而变化，也随时间变化而变化，这 种流动是一种不稳定的流动状态，称为非定态流动。 流体的粘性：流体具有流动性和粘性。粘性是流体流动时，内部存在的一种抵抗 自身形变、组织流体向前远动的特性。流体抵抗形变的性质称作粘性。什么是牛顿粘性定律：对于一定的液体，内部摩擦力F与两流体层的速度差du 以及两城建的接触面积A成正比，与两层之间的垂直距离dy成反比，及t=F/A= 仇（du/dy） 流体的粘度：年度的物理意义是，是流体流动产生单位速度梯度的剪应力。年度 总是与速度梯度相联系，只有在运动时才显示出来，称为动力粘度，简称为粘度。 流体流动的两种不同类型（层流和湍流）雷诺系数Re是一个无因次数群，其量纲为1 （或称无量纲）流体在直管内流动式，当Re0自（5）传热表面的特征：包括集几何因素（传热面是管、板、管束等具体形状）、 尺寸因素（管径和管长等）、排列方式（管束有正四方形和三角型排列）、 位置因素（垂直放置、水平放置等），均对传热系数值影响。影响对流传热的音速甚多，而且产生综合影响，特别是流体在传热过程中发生相 变时，影响更加复杂。间壁换热器的换热问题 间壁换热器分为逆流操作和并流操作两种基本流程。如果将冷热流体从换热器的 异端引入，他们在换热器中逆向流动，称为逆流；如果将冷热流体从换热器的同 端引入，他们在换热器中同时流动，称为并流。一般以大写 T 表示热流体温度， 小写t表示冷流体温度，以下标1表示进口、小标2表示出口。逆流操作，不仅 同一流体的温度T1T2, t2t1，而且制药流程足够长，冷流体的出口温度t2 可能高于热流体的出口温度T2。并流操作，同一流体的温度T1T2, t2t1， 但冷流体的出口温度t2不可能高于热流体的出口温度T2,热流体的出口温度T2 也 不 可 能 低 于 冷 流 体 的 出 口 温 度 t 2。 强化间壁传热的有关措施 根据间壁传热总传热速率方程积分方式、可以通过三方面措施来强化间壁传热1. 增大平均温差tm： （1）提高加热介质温度，降低冷却介质温度，均可增大平 均温度差；（ 2）对于完全相同的四个温度数据，采用不同流程，通过计算可 以证明，逆流方式的平均温差大于并流方式，也就是说，逆流操作传热推动 力较大，一般应优先采用逆流流程，强化传热。2. 提高K值：（1）总传热系数K的导数为间壁传热的总惹猪，总热阻为各分热 阻的加和，间壁材料产生的热阻较小，实际计算中往往忽略。而1mm污垢的 热阻相当于 40mm 厚钢板的热阻。因此，务必要防止污垢生成，尽量减小污 垢热阻，强化传热。（2）贱婢两侧传热系数a笑的流体的给热具有较大热阻， 形成实际传热过程的控制侧。提高流速，特别是使流体呈湍流，有利于传热 系数的提高，从而提高 K 值，强化传热。（3）减小管径，加大管壁粗糙度、 破坏层流底层，可提高流体的a，强化总传热。（4）使用发生相变的介质可 提高流体的a，强化总传热。一种称为热管的新型传热装置，就是利于工作 介质的汽化和冷凝循环过程，达到高效传热。3. 提高 A 值强化贱婢：对设备单位面积而言，换热器往往通过结构改进，来增 大传热面积A,强化转热。第二节 精馏及其基本原理 蒸馏和精馏是利用液体混合物中各组分挥发性的不同，将液体混合物中各组分分 离到某种程度的单元操作。目的是提纯或回收有用组分。在任何温度下，液相中无知的分子可以从液相进入气象，该种特性称为挥发性。 各种液体的挥发性存在差异，这种差异可以用物质的饱和蒸气压或非典类衡量。蒸馏和精馏的分离原理均是根据混合物各组分挥发性的不同，通过部分汽化及部 分冷凝并充分接触传、传质，使易挥发组分在气相增浓；难挥发组分在液相增浓， 从而使混合物得到一定程度的分离。蒸馏指将液体一次汽化，再冷凝，实现分离、提纯的操作方法，即简单蒸馏或类 似方法的总称。精馏是在同一个设备中，通过回流技术，实现液相进行多次部分汽化，气相进行多次部分冷凝，以较好地分离液体混合物的操作。回流：精馏实现的关键是引入了回流，回流提供了未达到平衡的气、液两相来源， 是传质的必要条件。没有回流，塔内部分汽化和部分冷凝就不能发生，精馏操作 无法进行。塔板提供了混合物体系气液分离器的场所。如果气液两相在塔板上有足够长的时 间充分接触进行传热传质，离开塔板上升的气相组成 yn 和离开塔板下降的液体 组成xn,可以达到气液平衡关系，这样的塔板称为理论塔板，其分离效果达到 最佳。理论塔板是不存在的，仅是一种理想情况。理论塔板数代表了分离任务的 难易程度，只取决于物系的相平衡以及塔内气液两相的摩尔流量，与物系的其他 性质，两相接触的传质、传热情况及塔板的结构形式等复杂因素无关。连续精馏装置由精馏塔、塔顶冷凝器、塔底再沸器（往往放在塔内）组成。精馏塔塔类设备及其分类 按气液亮相接触方式，精馏塔分为连续式和分级接触式两大类。各自按内部结构 又继续分类，连续接触时精馏塔主要有：填料塔、湍球塔等；分级接触式精馏塔， 又称板式塔，主要有筛板塔，泡罩塔，浮阀塔，浮舌塔等。恒摩尔气流和恒摩尔液流：精馏段上每层踏板上升蒸气的摩尔流量都相等，提馏 段内也是如此；但是精馏段和提馏段的气流的摩尔流量之间都可能相等，也可能 不等，这取决于进料状态。同样，在精馏段内每层塔板下降的液体的摩尔流量都 想等，提馏段也是如此。但是，精馏段和提馏段的液流的摩尔流量之间可能相等， 也可能不等，取决于进料状态。进料热状况：进料的热状况影响到精馏塔内气液的流量，从而与操作线方程密切 相关。进料热状况包括以下五种情况：（1）温度低于泡点的冷液体进料；（2）温 度等于泡点的饱和液体进料，又称为泡点进料；（3）温度介于泡点与露点之间的 气液混合物进料；（4）温度等于露点的饱和蒸汽进料，又称露点进料；（5）温度 高于露点的过热蒸汽进料。以泡点进料最为常见。回流比的影响及其选择 回流是保证精馏塔稳定操作的必要条件。是净流过程中不可缺的重要参数，精馏 操作线的斜率和截距与回流比有关。适宜回流比的确定：精馏的经济核算有设备费用和才做费用，设备费用主要取决 于设备的大小（如塔高和塔径等），操作费用主要取决于载热蒸汽和冷却水的消 耗量。通常取最适宜回流比为（1.2-2.0） Rmin。回流比太低，设备费用增加，总 费用增加，回流比太高，操作费用增加，总费用增加。精馏塔内实际塔板与理论塔板的差异程度用塔板效率来表示，踏板效率表示方法 有总板效率ET和单板效率EM。总板效率ET：总板效率又称全塔效率，是达到同样分离效果，所需的理论塔板 数NT与实际塔板数NP直逼。单板效率：单板效率又称为默弗里板效率，指通过一层塔板后，气液相的组成变 化的实际值与理论值之比。精馏塔不正常工作的几种状态（1）吹干：液相负荷过小时，塔板上不能形成均匀的液层，称为吹干。（2）漏液：气相负荷过小时，气速过小，气体的动压头小，不足以抵消塔板上 液层的重力，部分液体将不经过降液管，而是从蒸汽通道直接漏下，称为 漏液。（3）气泡夹带：液相负荷过大时，液体在塔板停留时间果断，大量上升的气泡 被液体卷进下层塔板，这种现象称为气泡夹带。（ 4） 泛液：塔内液体不能及时往下流动而在板上积累，气相空间变小，大量液 体随气体上升的现象称为液泛。液泛开始发生，是填料塔的操作极限。开 始发生液泛时的气速，称为泛点气速 uf， uf 与精馏塔结构、物料性质等 因素有关。液液萃取：在融智A和溶剂B组成的体系中，加入与B不完全混溶的萃取剂S， 形成液液两相，利用 A 在两液相中溶解度的差异而进行分离的操作称为液液萃 取，简称萃取。仅加入萃取剂的本身并没有实现分离，而只是将难于分离的混合 物转变成易于分离的混合物，还要通过精馏或蒸馏等操作，才能完成分离，得到 纯产品A,并回收萃取剂S。液液萃取与精馏的比较： 萃取和精馏都是根据物质在相变过程中某些物理化学性质的差异来进行的分离 操作。在通过液液萃取或精馏均可以容易地实现分离的情况下,萃取不如精馏经 济,主要原因是：（1）萃取设备比精馏复杂,设备费用高。（2）萃取需要回收萃取剂,而且萃取剂会有一定的小号,故萃取工艺的操作费 用也高。在特殊情况下液液萃取比精馏具有优势：（1）某些体系采取精馏很难分离,而采取液液萃取可能易分离。（2）液液萃取更适合处理高沸点、高凝固点、热敏感物料。（3）在原料浓度低,需蒸馏大量原溶剂的情况下,采取液液萃取比较合适。萃取剂 S 的选择原则：（1）萃取剂选择性好，对A溶解度大，对B溶解度小（ 2） S 和 B 的比重差别大,表面张力适中,易分层。（3）S 粘度小，易处理，蒸汽压低，易回收。（ 4） 热稳定性好，无毒，无腐蚀，经济。液固萃取：又称浸取，抽提，是利用溶剂使固体物料中可溶性物质溶解于其中， 而实现分离的一种操作。膜分离：膜分离是以具有选择性透过功能的膜为分离介质，在膜两侧施加某种传 质推动力，使原料液中的某种祖坟选择性优先通过摸，从而实现分离、提取浓缩 的分离操作。膜分离的优点：（1）过程无相变变，多在室温下进行，操作方便，消耗低（2）可处理分散的很细的固体，特别是与液体密度相近、胶状可压缩的固体颗 粒。（3）可分离低分子量的不挥发的有机物、溶解的盐类。（4）适宜对温度、酸碱度等物理化学条件特别敏感的生化产品、药物的分离与 纯化操作。（5）膜分离设备自身没有运动的部件，分离效率高，设备体积较小。可实现连 续操作，易自控和维修，可频繁开车、停车，从开车到出产品的时间段， 可靠高度，操作简便。（6）膜分离过程的规模和处理能力可在很大范围内变化，易与其他分离过程结 合，易于放大。膜分离技术应用的主要问题（1） 膜材料：膜分离的关键是能够并经济的制的高质量的膜。膜材料的化学性 质和膜的结构对膜分离的性能骑着决定性影响。膜材料应该具有良好的成 膜性、热稳定性、化学稳定性、耐酸碱微生物侵蚀和耐氧化性能。（2）膜污染：膜污染指由于被过滤材料中的微粒、胶体粒子或溶质分子与膜之 间通过物理和化学的作用而引起的各种离子在膜表面或膜孔内吸附或沉 积，造成膜控变小或堵塞，并使膜通量下降或分离过程无法进行的不可逆 变现象。第八章 反应器和化学反应工程学理论简介 转化率：由于存在化学平衡，许多化学反应并不能如反应方程式所书写的那样可 以使原料完全声称产物，实际生产中，往往也不安化学计量比投料，致使进入反 应器的原料为全部反应掉而又剩余，转化率是考察实际反应进行的程度。 选择性：产物 P 的选择性，可定义为生成目的产物 P 的物质的量与已转化原料 物质的量的百分比。收率：化学过程中所生成目标产物的物质的量与限制性原料物质的量的百分比， 就是该过程的摩尔收率。影响制药化工反应器的因素 反应动力学研究化学反应过程的速率问题，反映动力学包括两方面内容： 第一是本征动力学，主要研究按分子尺度进行的化学反应所固有的速率。除了反 映本身的特性外，该速率只与各反应组分的浓度、温度、催化剂及溶剂性质有关， 这种关系称为微观动力学方程。第二是反应器动力学，又称宏观动力学，主要研究在传递工程因素影响下，以物 料微团为尺度在工业反应器内所观测得到的总反应速率以及影响因素。这些因素 包括反应器的结构、操作方式、物料的流动与混合、传质与传热等。反应器的分类 按反应器操作方式分为：间歇反应器，连续反应器，以及他们的结合，即版连续 操作反应器。这种分类的实质是按传递特性分类，反映在不同的反应器中进行的 传递过程的最基本差别。按外形特征和操作方法分类的反应器： 间歇釜反应器：无返混现象，有反应时间，釜内各点浓度相同，浓度和反应速率 岁反应时间变化而变化，适用于反应时间长的慢速反应，适于易结晶等需要频繁 清理的反应和过程，如发酵过程。连续反应釜存在返混现象，停留时间分布，空间时间，釜内各点浓度形同，浓度 和反应速率不随反应时间而变化。适于宜在低浓度下进行的反应，不适于慢速反 应，如自催化反应。塔式反应器，操作方式多为连续，存在返混现象，停留时间分布空间时间，塔内 各点浓度不相同，随反应器轴向变化，不随时间变化，适于多相反应，如气固催 化反应。管式反应器为连续操作，理论上无返混现象，实际反应器仍存在一定返混，存在 停留时间和空间时间，管内各点浓度不相同，浓度随速率轴向变化，各点浓度和 反应速率不随时间变化，适于热效应大的或需严格控制时间的反应，不适于年度 大或易结晶物料及多相反应，如石油裂解。反应器的体积V （单位m3）指反应设备中的全部空间所占有的几何题记，也称 为反应器的总体积VT （单位m3）。反应器的有效体积VR （单位m3）指反应器 中实际进行反应的区域所占有的体积。停留时间：连续反应器中，物料微团从进入反应器到离开反应器所经历的时间为 该物料微团在反应器中的停留时间。平均停留时间：连续反应器中各物料微团的停留时间不确定，也不一致，采用平 均停留时间来描述。返混：化学反应工程学把具有不同停留时间物料的混合物称为返混。因为返混， 若干反应物料可能尚未来得及变化，就已经离开了反应器，导致转化率降低，返 混一般导致反应收率下降，不利于化学反应，影响反应器的生产能力。间歇搅拌釜的结构及操作 釜式反应器的结构，主题为钢制筒体，外有夹套用以加热或冷却，内部装有可调 速的搅拌器，上端有进料口，下端有出料口。另外还有测温点和压强表。这种反 应器为间歇式操作，即为肩斜角办法，采取这种反应器的生产分批进行，每批操 作过程如下：反应物料按一定配比一次性由进料口加入，物料的体积一般为反应 器集合容积的 1/2-2/3，然后开动搅拌器，使整个釜内浓度和温度保持均匀。夹 套通入加热或冷却载体，控制料液温度在指定的范围之内，进行化学反应。当反 应达到预定的转化率后，降温到适当程度后，将物料放出。然后，将反应器清洗 干净，完成一个生产周期，准备下批物料的生产。反应器选择的有关问题 根据化学反应工程，结合反应动力学特征，可以按以下依据选择反应器：（1）对于没有串联和并联副反应的简单反应，在反应级数大于 0 的情况下，对 于相同任务，PFR需要的VR最小，生产能力最强，IBR次之，而CSTR 需要的VR最大，生产能力最弱。（2）虽然CSTR需要的VR最大，生产能力最弱，但是在存在串联或者并联副 反应的某些情况下，该反应器可能更适合。（3）虽然间歇釜要辅助操作时间，但它适合反应时间长的反应。制药工业和一般化学工业相比，主要有以下特殊性：(1) 生产过程的特殊性：药品生产过程必须严格执行GMP,保证药品质量。药品质量体现在从原料到销售的全过程，各个环节都要严格管理和控制， 进行全方位的监督管理。(2) 产品的特殊性：药品只有合格与不合格之分,一些药厂制定的所谓优级品 标准只是企业内部的标准。(3) 从药理学的角度来讲,药品具有两重性,既可以防病治病,也可能发生某 些不良反应,用药过量也会发生危险。(4) 药品都有有效期,所有药品必须在有效期内使用,超过有效期的药品应予 作废。洁净度及粉剂 按照对空气洁净度要求的不同,药厂生产区分为一般生产区和洁净区。空气洁净 度纯度指洁净环境中的空气含尘埃和微生物的程度。数值越大,洁净度越差。100 级可以用于生产大容量注射剂和药液配制注射剂。10 000 级洁净度适用于小容量注射剂灌封和药液配制。100000 级适合注射液和压盖及内包装精洗。空气洁净措施1. 提高周围环境中空气的洁净度：药厂厂址选择在大气条件良好、空气污染少、 无水土污染的地区,尽量避开闹市区,化工区,铁路和公路等污染较多的地 区。药品生产企业厂房周围应绿化,绿化以建筑物为中心进行,以种植草品 为主,辅以常绿灌木和乔木,一般绿化面积应在 30%以上,最好在 50%以上。 不能绿化的区域应铺设称水泥硬化地面,减少露土秒你2. 提高洁净室内空气的洁净度：主要包括空气过滤,利用过滤器有效控制从室 外引入室内的空气洁净度,第二是组织气流排污,在室内组织特定形式的气 流,利用洁净空气把产生的污染物从生产环境中排除出去,第三十保持室内 空气为适当的正压强,防止外界污染空气冲各种漏隙部位侵入室内。洁净室必须维持一定的正压，确保室外污染空气不渗入洁净室。空气洁净度等级 不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa,洁净区与室外大气压的静压差大于 lOPa。对工艺过程中产生大量粉尘、有害物质、易燃易爆物质及生产某些甾体药 物、设计处理任何认为有致病作用的微生物的洁净室,英语相邻洁净室保持相对 负压。制造或分装青霉素等药物的洁净室既要组织外部污染流入,又要放置内部 空气流出,因此,室内既要保持正压,又要与相邻房间保持相对负压。制药工艺中的蒸馏水,（作为溶媒,口服制剂,外用药配料,非无菌原料精制, 制备注射用水的水源）,符合中国药典标准。注射用水（注射剂，无菌冲洗剂配料），注射剂，无菌冲洗剂初洗，经0.45um滤 膜过滤后使用，无菌原料药精制），符合中国药典标准。纯化水，简称纯水，包括蒸馏水和去离子水。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换 法、反渗透法或其他适宜的方法制的的供药用的水，不含任何添加剂。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。注射用水与纯化水的理化指标相同，关键在 于注射用水明确了对细菌内毒素（俗称热源）和微生物的要求。从纯化水制备注射用水：以纯化水为进料用水，用蒸馏法制备注射用水。蒸馏法 能有效地除去水中大于 lmm 的所有不挥发性物质和大部分 0.09-lmm 的水溶性 小分子无机盐。本法最大的优点是可以去除热源，但不能完全除去挥发性的杂质（如氨）
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