白蛋白结合型紫杉醇

纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab -Paclitaxel，Abraxane）唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物,白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 -乳腺癌数 -非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小结,目录,nab-paclitaxel 研发背景（nanoparticle albumin-bound paclitaxel）,紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分传统紫杉类药物的局限性紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐温80(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛,紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：,降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇,增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应,使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出,改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效,延长输液时间需要特殊的输液管道,激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留,Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219,大的胶束,溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成,循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的,利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度,白蛋白,紫杉醇,纳米白蛋白紫杉醇颗粒,7,2D概念图,纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物,白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学 1Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 2与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中,白蛋白结合型紫杉醇作用机制,9,白蛋白与受体结合,白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白,肿瘤血管内皮细胞,肿瘤间质,gp60 受体,由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运,白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积,紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜穴样凹陷和囊泡,nab-paclitaxel 独特的作用机制：主动转运与靶向肿瘤的过程,与gp60受体结合,激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞,与SPARC结合,进入肿瘤细胞诱导凋亡,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高,白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢,11,1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,白蛋白结合型紫杉醇,白蛋白为基础的颗粒,传统紫杉醇,蓖麻油溶剂胶束,紫杉醇,白蛋白,白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高,白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml, P0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h ng/ml, P=0.00002),12,1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-CA019.3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344,以平均值标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2,未结合的紫杉醇浓度(ng/mL),Time (hours),更高的 Cmax,nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射,CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂量,即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例 传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4,图标来自参考文献 1 to 3.1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190.2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044.3. Celgene Corporation. Data on file.4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.,Dose (mg/m2),Total paclitaxel 1,2AUC (mol/h/L),50,40,30,20,10,0,0,100,200,300,400,Cremophor is a registered trademark of BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma concentration; PK, pharmacokinetics.,Hours,紫杉醇 (nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍 (P .0001),nab-Paclitaxel,CrEL Paclitaxel,纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为 20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行,相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效,Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33%,纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性,正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性,1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Celgene Corporation. Data on file DOF-A590.,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据,等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较(每组N = 5，IV qd x 5 天),前列腺,卵巢癌,肺癌,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,白蛋白结合型紫杉醇更高疗效的同时毒性反应更低,Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24,LD50,ABX 在小鼠的半数致死剂量（LD50）比 Taxol 高约1.5倍ABX 在动物中的骨髓抑制作用及神经毒性均较 Taxol 轻,Nab-TecTM 白蛋白结合纳米技术带来的优势,“三高一低”： -高剂量 （可大幅提高紫杉醇的用量） -高肿瘤组织分布 -高疗效 -低毒性 使用方便： -无需抗过敏预处理 -无需特殊输液装置 -30分钟可完成输液,白蛋白结合型紫杉醇 （ABX）独特的作用机制转化为更优的临床疗效,ABX + 卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC 的 III 期临床 研究中显示出更高的疗效3 有效率 提高 31%，对鳞癌疗效更好。,肺癌,一线转移性黑色素瘤的 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5。,黑色素瘤,乳腺癌,2005年内在美国首先被批准，2008年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率 和更长的无进展生存期。）1,2,胰腺癌,III 期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4。,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3618. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3 . Mark A. Socinski, et al. J Clin Oncol.2011;39:58484. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral. Oral presented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, USA.,FDA已经批准用于： 联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌； 局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗NCCN推荐 白蛋白结合型紫杉醇可以用于： 转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿药(Orphan drug)资格用于： IIb IV期黑色素瘤和胰腺癌 （区别于传统溶剂型紫杉醇）,白蛋白结合型紫杉醇的作用机制白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 -乳腺癌数 -非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小结,目录,Nab-paclitaxel治疗转移性乳腺癌关键研究数据,白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,iv, 静脉给药,随机分组 (1:1)n = 460,白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m2静脉滴注30分钟 每3周给药一次 无标准预处理,溶剂紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注3小时 每3周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和H2受体拮抗剂,Abraxane欧美多中心临床研究CA012,Cochran-Mantel-Haenszel test,总有效率(ORR),Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,Note: P value from log-rank test,ABRAXANE (n = 229),TAXOL (n = 225),中位 = 23.0 weeks (19.426.1),中位 = 16.9 weeks (15.120.9),P = 0.006HR = 0.75,至疾病进展时间(TTP)明显延长,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未进展患者比例,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120,HR, 风险比,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,二线以上的患者总生存明显延长(OS),ABRAXANE (n = 131),TAXOL (n = 136),中位 = 56.4 周 (45.176.9),中位= 46.7 周 (39.055.3),1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P = 0.024HR = 0.73,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,治疗相关毒性,对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel 检验,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,3度感觉神经病变发生率和缓解时间,*AE data on file,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,结论：白蛋白结合型紫杉醇比传统溶剂型紫杉醇疗效更佳，安全性更好,与溶剂型紫杉醇相比，ORR明显提高，TTP明显延长，二线治疗的转移性乳腺癌患者OS明显延长 尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组；虽然3度神经病变较多，但缓解迅速（中位缓解时间为22天）尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生严重过敏反应,CA024：白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗mBC,D组: 多西他赛 100 mg/m2 q3wn = 74,A组: 300 mg/m2 q3wn = 76,C组: 150 mg/m2 qw 3/4n = 74,B组: 100 mg/m2 qw 3/4n = 76,随机化N=300,主要终点: ORR次要终点: DCR, PFS, OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的客观缓解率(ORR，RECIST标准),Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74),300 mg/m2q3w(A: n = 76),100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76),150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74),A 对比 DNS,63%,74%,39%,%,46%,B 对比 DP = 0.002,C 对比 DP 16周),Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74),300 mg/m2q3w(A: n = 76),100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76),150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74),A 对比 DNS,83%,91%,69%,%,72%,B 对比 DP = 0.009,C 对比 DP = 0.005,A 对比 B: NSA 对比 C: P = 0.014B 对比 C: NS,白蛋白结合型紫杉醇,NS, 无统计学差异,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,A vs B; P = 0.076, HR = 0.702B vs C; P = 0.001; HR = 1.972,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的PFS,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 最终生存数据,研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致: 年龄 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 5 或 5 绝经前 或 绝经后,安全性结果,Gradishar WJ et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 Abstract 75.,CA024结论,基于生存结果, ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好的临床获益/风险比在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床的显著生存获益OS 获益与研究者评估的 ORR 和 PFS 获益趋势一致OS 获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2每周方案组33.8个月的OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快,2008起 NCCN治疗指南已有推荐,2009 NCCN治疗指南推荐了剂量,Socinski,MA， et al. JCO 2012,白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验 （CA031）,研究依据,含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15-25 (Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar 2005)中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效,一项探索剂量的非随机期临床试验一项分7个研究组的研究评估nab-P/Carbo.每周和每3周给药一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天) 联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显示出最佳治疗指数RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月3/4级毒性反应：中性粒细胞减少64%，神经病变8%，血小板减少20%，贫血16%基于期临床试验结果，期临床试验设计为评估比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性,白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC,IIIb/IV期NSCLC，未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N = 1,052,白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1, 8, 15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理,研究设计,分层因素:分期 (IIIb vs IV)年龄 (70 vs 70)性别组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌)地区,患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变,主要研究终点: 独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究终点: PFS 及OS疾病控制率安全性 （NCI CTCAE v3）,患者入组情况,计划入组：2007年12月14日-2009年8月1日实际入组： 2007年12月14日-2009年7月14日计划随访：18个月入选患者：1052例有效性评估：1052例毒性评估：1038例,加拿大4%(6个中心),美国12%(25个中心),俄罗斯45%(29个中心),乌克兰24%(16个中心),日本14%(21个中心),澳大利亚1%(5个中心),*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis,患者基线情况,Note: Only ITT was a prespecified endpoint,* P = 0.005,* P 0.001,P = 0.808,Percent Responses,P = 0.013,P = 0.196,主要终点: ORR by Independent Review,Histology,Age Stratum,次要终点：PFS和OS,OS：风险因素分层,总生存分层分析,治疗相关的3/4级不良反应,* P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/C,ITT Population,70 years of age,结 论,在此期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇组的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇组 (33%vs 25%,P=0.005)白蛋白结合型紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%vs 24% (P0.001)白蛋白结合型紫杉醇组显著延长了北美患者（12.7月 Vs. 9.8月，P=0.008）及70岁的老年患者（19.9月 vs. 10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多,2009年起NCCN 已有推荐,FDA批准用ABX联合卡铂用于局部晚期或转移性NSCLC一线治疗,CA046每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机 III 期研究(MPACT),DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler, nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,临床前研究,人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后进行四组治疗：对照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他滨（G）、A+G。A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%, 36% 和 55%A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍,A + G 治疗： 消除基质纤维增生，使更多药物进入肿瘤细胞的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔,56,纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨用于胰腺癌,临床前模型1,2纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 单药治疗具有活性与吉西他滨 (Gem) 具有协同作用在一项 67 例患者的 I/II 期 nab-P + Gem 临床研究中1MTD: nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 第 1, 8, 15 天，每 28 天为一周期在 MTD 具有高活性ORR: 48%中位 PFS: 7.9 月中位 OS: 12.2 月,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MTD, 最大耐受剂量,1:1, 根据 by KPS, 地区, 肝转移分层,计划入组 N = 842IV 期未经针对转移性疾病的治疗KPS 70 可测量疾病总胆红素 ULN,纳米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，连用3周歇一周+吉西他滨1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks,吉西他滨1000 mg/m2 IV 每周一次，连用7周歇一周然后每周一次，连用3周歇一周,57,主要终点: OS次要终点:独立评估的 PFS 和 ORR (RECIST)安全性和耐受性 CTCAE v3.0,发生 608 次事件时，可提供 90% 的效能检测 OS 的 HR = 0.769 (双侧 = 0.049)一次无效性中期分析治疗直至进展每 8 周进行 CT 扫描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,研究设计,共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期间入组了 861 例患者,58,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (CA046),59,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel.,基线特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,60,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,总生存,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,61,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,生存率,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,OS 前瞻性亚组分析,62,后续治疗对 OS 的影响,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,5-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRINOX, 5-FU + leucovorin + irinotecan + oxaliplatin; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,63,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,64,独立评估的 PFS,65,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,独立评估的 PFS , 亚组,66,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks.CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,缓解率,67,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治疗暴露,14,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,安全性,15,结论,MPACT 是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究 纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨组的 OS 优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善 (所有时间点)中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015长期生存率:1 年: 增加 59% (35% vs 22%)2 年: 翻倍 (9% vs 4%)PFS、ORR 及其他疗效终点均显著提高; 在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性; AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗, 优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,AE, adverse event.,2011起 NCCN治疗指南推荐,用于转移性胰腺癌可行的联合治疗方案：吉西他滨 + 白蛋白结合型紫杉醇,纳米白蛋白紫杉醇对比达卡巴嗪在未经化疗的转移性恶性黑色素瘤患者中的III期临床试验,Evan M. Hersh,1 Michele Del Vecchio,2 Michael P. Brown,3 Richard Kefford,4 Carmen Loquai,5 Alessandro Testori,6 Shailender Bhatia,7 Ralf Gutzmer,8 Andrew Haydon,9 Caroline Robert,10 Alicia Clawson,11 Ileana Elias,11 Markus F Renschler,11 Axel Hauschild12,1 Arizona Cancer Center, Tucson, AZ, USA; 2 Istituto Nazionale Tumori, Milano, Italy; 3 Royal Adelaide Hospital, Australia; 4 Westmead Hospital and Melanoma Institude, Australia; 5 Universittsmedizin Mainz, Germany; 6 Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italy; 7 Seattle Cancer Care Alliance, USA; 8 Medizinische Hochschule Hannover, Germany; 9 Alfred Hospital, Melbourne, Australia; 10 IGR Centre de Lutte Contre le Canc, Villejuif, France; 11 Celgene, Summit, NJ, USA; 12 Universittsklinkum Schleswig-Holstein, Kiel, Germany,白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布,与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学 1Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 2与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受体,SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,纳米白蛋白紫杉醇：I期、II期研究,无需预处理; 无需特殊输液管; 无紫杉醇类典型的急性毒性反应蓖麻油-紫杉醇 1,2 或二十二碳六烯酸-紫杉醇 3 临床效果有限，但纳米白蛋白紫杉醇有效性显著：,Walker, Melanoma Res, 2005 2. Pfugfelder, Plos Once, 2011 3. Bedikian, Ann Oncol, 2011 4. Nyman, JCO, 2005 5. Hersh, Cancer. 2010,DCR, 疾病控制率；OS, 总生存期; PFS, 无进展生存期; PR, 部分缓解,III期研究设计,1:1 随机分组，分层因素包括: 转移分期 (M1a, M1b, M1c) 患者地区 (澳大利亚, 北美, 西欧) 基线 LDH (1.1-2 x ULN),计划 N = 514未经化疗的患者ECOG PS 0-1IV期皮肤恶黑可测量病灶 LDH 2.0 x ULN目前无脑转移,纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV第1, 8, 15天, 28天为一个周期,