再生障碍性贫血3

再生障碍性贫血再生障碍性贫血 业务学习再生障碍性贫血再生障碍性贫血l再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA，再障）是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。临床上骨髓穿刺及骨髓活检等检查用于确诊再障。再障罕有自愈者，一旦确诊，应积极治疗。流行病学流行病学 l再障年发病率在欧美为，日本为，我国为，总体来说亚洲的发病率高于欧美；发病年龄呈现10-25岁及60岁两个发病高峰，没有明显的男女性别差异。疾病分型疾病分型 l（1）重型再障-I型（severe aplastic anemia,SAA-I）；l（2）重型再障-型（severe aplastic anemia,SAA-）；l（3）轻型再障。发病原因发病原因l某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再障的高危因素。发病机制发病机制l传统学说认为，在一定遗传背景下，再障作为一组异质性“综合征”可能通过三种机制发病：原、继发性造血干/祖细胞（“种子”）缺陷、造血微环境（“土壤”）及免疫（“虫子”）异常。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。临床表现临床表现l国际上，再障分为重、轻型，我国相应的分型是急性和慢性再障，主要临床表现为贫血、出血及感染。一般没有淋巴结及肝脾肿大。l1贫血：有苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进行性加重，而轻型者呈慢性过程。l2感染：以呼吸道感染最常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。急重型者多有发热，体温在39oC以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。l3出血：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、龈血、眼结膜出血等。深部脏器可见呕血、咯血、便血、尿血，女性有阴道出血，其次为眼底出血和颅内出血，后者常危及患者生命。轻型者出血倾向较轻，以皮肤粘膜出血为主，内脏出血少见。临床表现临床表现l虽然大多数再障是原发性的，但仔细询问病史和体格检查仍可提供一些先天性再障和继发性再障线索。l范科尼贫血患者一般在3-14岁出现临床症状，但有极少数可能出现在30岁以后。在儿童及年轻的患者如果出现身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能为范科尼贫血。先天性角化不良患者，中位发病年龄约7岁，有黏膜白斑病、指甲营养障碍及皮肤色素沉着。肝炎相关性再障多在发病前2-3个月有黄疸史和肝炎史。l虽然证据不够确凿，但许多药物及化学物质都和再障的发病存在一定关系。应详细患者发病前6个月内的用药史、化学物及毒物接触史和暴露史。辅助检查辅助检查 l1全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片l再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少，成熟淋巴细胞比例正常或相对增多。血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例的降低，但在再障早期可表现为一系减少，常常是血小板减少。l贫血常伴网织红细胞减少，多数再障是正细胞正色素性贫血，少部分可见到大红细胞以及红细胞不均一性。中性粒细胞无病态造血，胞浆可见中毒颗粒。血小板数量减少，但涂片中无异常血小板。l胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意义。l2骨髓检查l骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。l多部位（不同平面）骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。红系可见病态造血，不能以此诊断为MDS。l骨髓活检至少取2cm标本，显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细胞比例、残存造血组织情况，及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重要。多数再障表现为全切片增生减低，少数可见局灶性增生灶。再障患者的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。诊断诊断l（1）全血细胞减少，网织红细胞，淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项：（1）血红蛋白100g/l（2）血小板50109/L（3）中性粒细胞1.5109/L。l（2）一般无肝脾肿大。l（3）骨髓多部位增生减低(正常的50%)或重度减低(65岁）、代偿反应能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、发热、疼痛等）、氧气供应缺乏加重（如失血、肺炎等），这些情况下，可放宽输注阈值，不必Hb60g/L。尽量输注输红细胞，全血无红细胞时可以考虑，具体量随病情而定。即使再障患者白细胞或/及血小板数减少，其贫血都应该输浓缩红细胞，而不是输全血。有发生心力衰竭风险者，控制输注速度，24小时予以1个单位红细胞（最好是浓缩红细胞），可适当予以利尿剂。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞和血小板。l建议存在血小板消耗危险因素者感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白/抗淋巴细胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等或急性期的重型再障者预防性输注点为20109/L，而病情稳定者预防性输注点为10109/L。活动性出血可能发展为大出血，应输注浓缩血小板。已发生严重出血，内脏如胃肠道出血、血尿，或伴有头痛、呕吐、颅压增高的症状，颅内出血时，应即刻输注浓缩血小板。输注单采或浓缩血小板。疾病治疗疾病治疗l应尽量减少输血，延长输血间期，避免发生输血性血色病。l为减少同种异体免疫、输血传播性疾病的风险，建议输注去除白细胞的红细胞和血小板。产生抗血小板抗体，导致无效输注者应输注HLA配型相合的的血小板。家庭成员之间直接供应血及血小板是可以使受血者被致敏，而对家庭成员造血干细胞供者发生移植物排斥反应风险显著增高。但患者产生多种HLA抗体而又急需血小板，而某个家庭成员能够提供最相合的血小板，可以作为例外情况紧急输注用。l预防出血除输注血小板外，使用保持口腔卫生、口服止血药物、雄激素激素控制月经等措施，也有所帮助。l骨髓移植者及受者的CMV均为阴性，则应继续予患者输注CMV阴性的血液制品。lATG治疗期间及治疗后是否一定要输注辐照血制品尚缺乏循证医学证据。l对于粒缺患者危及生命者可以输注白细胞，粒细胞输注辅助抗生素治疗可取得较好的疗效。粒细胞输注的治疗量为最少1次11010/次，可使成人的血液循环中白细胞增加2109左右。粒细胞输注的指征为：中性粒细胞持续0.5109/L，不能控制的细菌和真菌感染或伴感染征象患者经广谱抗生素及抗真菌等治疗48小时以上仍无疗效，骨髓髓系细胞低增生。粒细胞半衰期短（68小时），需连续输注，一般为57天。输注粒细胞愈多，在感染灶内分布亦愈多，效果愈好，故应保证数量足够。白细胞输注相关并发症如发热、HLA同种异体免疫反应和输血相关性肺损伤等应被确切关注和预防。疾病治疗疾病治疗l造血生长因子造血生长因子l仅使用G-CSF、EPO等造血生长因子对再障患者行促造血治疗，临床无显著效果，因此而延误免疫抑制治疗或骨髓移植等有效治疗手段很不值得。l皮下注射G-CSF 5g/kg/d，可能刺激骨髓中残留的粒细胞或者粒细胞的功能，但不推荐将GM-CSF应用于再障患者重症感染的治疗，因为其可能导致严重出血及其他严重毒性反应。G-CSF对造血干/祖细胞有动员作用，而造血细胞进入细胞周期后对免疫因素损伤敏感性增加，有鉴于此，长期大量使用G-CSF应在使用了足够的免疫抑制治疗的前提下。l初步资料显示IST联合G-CSF或/和EPO治疗重型再障能够减少感染几率，最终提高生存率，值得进行多中心前瞻性对照研究。但是长期使用造血生长因子的安全性尚未建立。lIL-11或TPO在再障患者中促进巨核细胞和血小板生长的作用仍有待证实。疾病治疗疾病治疗l其他保护措施其他保护措施l预防感染应注意饮食及环境卫生，重型再障保护性隔离；避免出血，防止外伤及剧烈活动；杜绝接触危险因素，包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物；必要的心理护理。l再障患者可以发生细菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于严重和长期的中性粒细胞减少可以发生致命性的曲霉菌感染。对于中性粒细胞1小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则ATG不能输注。猪ATG常备有皮试用药，但多呈阳性。l每天用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。l用药期间尽量维持血小板计数在20109/L，输ATG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG的同时输注血小板。l血清病一般出现在ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用至15天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。疾病治疗疾病治疗lCsA口服3-5mg/kg/d，可以与ATG联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人150-250g/l、儿童100-150g/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效，反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过10%。服用CsA期间应定期检测血压、肝肾功能。l第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次间隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效可能不大。第二个疗程ATG，一般选择另一来源的ATG，以减少过敏反应和血清病机会。lIST在老年患者中的应用lATG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在100-150g/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜IST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。疾病治疗疾病治疗l疗效判断l由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔4周的两次或更多次血细胞计数。lATG治疗后的随访l接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如PNH、MDS和AML。ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现MDS。建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS、白血病、PNH和实体肿瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。l（2）异基因造血干细胞移植l初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重症或极重症再障患者；（2）年龄30岁；（3）有HLA相合的同胞供者。l重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%。以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%。虽然急性移植物抗宿主病（aGVHD）较少见，慢性GVHD达30%-40%，成为影响患者远期生活质量的主要问题。移植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。疾病治疗疾病治疗lHLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，与年龄小于30岁者比较，年龄大于30岁者效果差，40岁以上更差。年龄在30-40岁之间的患者是用ATG联合CsA行IST，还是骨髓移植依患者经济状况、心理状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障，在ATG联合CsA治疗失败后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有经验的中心进行。l推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD，生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用G-CSF。l回输细胞建议至少3108单个核细胞/kg，CD34+细胞至少3106/kg。l性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHD风险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者间性别不一致所带来的负面影响。l与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD的风险更低。没有HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。疾病治疗疾病治疗l年龄30岁患者的预处理l30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。l年龄40岁者应该接受减低强度的预处理：环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类似方案。l使用照射做预处理虽然能降低排斥反应，但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生长和发育，因此，不推荐照射做预处理。l大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者，目前尚缺乏对生育影响资料，建议移植前告知患者，是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者，继发肿瘤的风险很低。l再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败，此时嵌合状态检测受者细胞比例10%或15%持续增加超过3个月，可能与CsA停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月，然后在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在250-350g/L，儿童在150-250g/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况，若PCR法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加，此时CsA不可减量。疾病治疗疾病治疗l无关供者骨髓移植l满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：la有完全相合（在DNA水平类抗原和类抗原）供者lb年龄50岁者（若50-60岁间，须一般状况良好）lc重症或极重症再障患者ld没有HLA相合的同胞供者le至少一次ATG和CsA联合治疗失败lf骨髓移植时没有活动性感染和出血l无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近5-10年相合的无关供者骨髓移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作为两疗程ATG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中心进行移植。疾病治疗疾病治疗l目前推荐年轻患者的预处理为（1）环磷酰胺300mg/m24；（2）福达拉滨30 mg/m24；（3）ATG3.75mg/kg4(或是阿伦单抗至最大剂量10mg/kg5)；（4）CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，后改为2mg/kg/d第-1天到+20天其后改为8mg/kg/d口服；（5）如果用ATG代替阿伦单抗，则甲氨喋呤10mg/m2+1天，8 mg/m2 第+3、+6天。老年患者减少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重症再障专家组建议在儿童及年轻患者中避免照射，即使是低剂量照射也应避免，代之以氟达拉滨。老年患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。l（3）其他药物l无骨髓移植的大剂量环磷酰胺l无骨髓移植的大剂量环磷酰胺（45mg/kg4）治疗初诊的再障患者，与经典的ATG和CsA联合治疗组相比，由于环磷酰胺导致早期死亡及全身感染使得研究早期终止。大剂量环磷酰胺引起患者全血细胞减少期延长而导致输血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对ATG耐药的患者，约70%应用大剂量环磷酰胺有效，但是并不能消除复发、存在的PNH克隆及演变为迟发MDS的危险。l由于其严重的毒性及高致死率，大剂量环磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初诊患者或是ATG联合CsA治疗失败的患者。疾病治疗疾病治疗l麦考酚酸吗乙酯（MMF）能够抑制B和T淋巴细胞增殖，已被应用于治疗和预防器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和系统性硬化症。对于该药的研究主要集中于治疗复发性再障，多个中心的研究表明麦考酚酸吗乙酯对治疗复发性再障无效。l普乐可复（FK506）与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同，也更强。FK506的肾毒性小于CsA，且无牙龈增生，因此被用来替换CsA用于再障的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探索。l雷帕酶素在抑制T细胞免疫与CsA有协同作用，但是最新的临床研究显示，在ATG+CsA基础上加用雷帕酶素不能提高患者的治疗反应率。雷帕酶素+CsA治疗难治/复发再障的研究正在开展。l抗CD52单抗正在临床试验中。l雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女性月经出血，是再障治疗的基础用药。在我国创用大剂量雄激素治疗再障后，女性再障因子宫出血死亡极大地下降。雄激素有肝脏毒性，产期使用有肝癌报道，应定期检测肝功能和肝脏超声。对于女性患者，要说明雄激素有男性化作用。护理目标护理目标 l（1）让患者和家属了解再障的发病原因、临床表现、治疗和护理要点。（2）患者正确面对，树立战胜疾病的信心，保持良好心态，配合治疗。（3）使患者体温正常，无感染表现。（4）减少患者出血的危险，无出血症状。（5）通过饮食指导，使患者摄入充足的营养，提高身体抵抗力，增进体力。（6）让患者了解雄激素的副作用，减轻顾虑，坚持用药。护理措施护理措施 l疾病知识指导 向患者及家属讲述再障原因导致，临床表现以贫血、出血、感染为主，病程长，鼓励患者坚持治疗会有好转或治愈可能。护理措施护理措施l 心理护理 给患者提供安静舒适的医疗生活环境，防止语言、行为的不良刺激，特别要避免患者产生抵触情绪和逆反心理。运用心理疏导疗法，以准确、鲜明、恰当的语言进行分析、说明，引导患者从不愿合作到愿意合作，使消极情绪向积极配合的过程转化，与患者建立良好的护患关系，增强信任感。护理措施护理措施l预防感染的护理 由于患者骨髓增生极度低下，造成免疫功能低下，易发生感染，采取主要预防感染措施有:（1）让患者住单间，采取保护性隔离，严禁探视。（2）房间每日定时开窗通风，保持空气清新，每晚用紫外线消毒2次。（3）口腔护理:早晚用5%碳酸氢钠棉球擦拭口腔和齿龈，嘱患者三餐后漱口。（4）皮肤护理:保持皮肤清洁，每日用温水擦拭，勤换内、衣裤。（5）会阴部护理:每晚用1 5000高锰酸钾溶液坐浴，以保持会阴部清洁。（6）严密观察感染症状，如有不规则发热、咽痛、咳嗽、腹泻等，应及时报告医生，以便采取有效措施。护理措施护理措施l预防出血的护理 由于再障患者血小板下降，毛细血管脆性增加，容易引起出血，尤其是颅内出血，是本病死亡的重要原因之。护理措施为:（1）绝对卧床休息。（2）密切观察生命体征及神志、瞳孔变化情况，如出现头痛、呕吐、精神烦躁不安等，应及时报告医生。（3）静脉输液时慎用止血带，拔针后压迫针眼处510min。（4）嘱患者皮肤发痒时勿用手搔抓皮肤，勿用手指挖鼻孔，防止出血。一旦鼻腔出血，用麻黄素纱条填塞鼻腔。护理措施护理措施l 用药指导 遵医嘱给患者丙酸睾丸酮，向患者说明此药的副作用，以便消除患者顾虑，坚持用药。副作用及护理:（1）该药为油剂，需深层肌注，由于吸收慢，注射部位易发生肿块，要经常检查注射部位，发现硬块及时处理;（2）男性化:如毛须增多，声音变粗、痤疮、女性闭经等，上述副作用停药后短期内会全部消失;（3）肝功能受损，用药过程中应定期检查肝功能。护理措施护理措施l 饮食指导给予高蛋白、高热量、高维生素、易消化饮食，保持便通畅，防止便秘 出院指导出院指导 l出院后注意休息，避免劳累，及时添加衣被，避免受凉感冒诱发病情加重，不宜出入人群多的场所，不会客;活动量适中，不可过量，减少磕碰，防止出血;注意加强营养，提高身体素质，宜进高蛋白、高糖、富含维生素易消化新鲜食物，避免进过热及带刺食物，餐后保持口腔清洁，减少口腔内细菌积存和感染的机会，坚持治疗，每2周检查1次血常规、肝功能。