注射用紫杉醇白蛋白结合型PPT学习教案

会计学1注射用紫杉醇白蛋白结合型注射用紫杉醇白蛋白结合型n按药物作用位置和方式不同分类：1、作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等；2、作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF）的药物：Avastin等；3、抗体引导药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg（麦罗塔-惠氏）等第1页/共38页n特点：最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用，尤其适用于癌症化疗。成本高，风险低（疗效明确）第2页/共38页n研究发现，纳米颗粒由于有足研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能够从够小的纳米尺寸，从而能够从高通透性的高通透性的肿瘤血管中渗出肿瘤血管中渗出(EPR(EPR效应效应)，进入肿瘤组织，集，进入肿瘤组织，集中在肿瘤细胞周围。中在肿瘤细胞周围。n通过纳米技术开发具有靶向性、通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输体系，有多种功能的药物传输体系，有助于实现肿瘤的靶向治疗，并助于实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低到较低的水平。将毒副作用降低到较低的水平。n从临床治疗角度而言，实现肿从临床治疗角度而言，实现肿瘤的低毒性治疗具有划时代的瘤的低毒性治疗具有划时代的意义。意义。第3页/共38页n高分子胶束：具有双亲分子特高分子胶束：具有双亲分子特征（全合成或天然材料修饰）征（全合成或天然材料修饰）n脂质纳米粒：脂质材料为载体脂质纳米粒：脂质材料为载体（来源广泛、价廉易得）（来源广泛、价廉易得）n其他：纳米乳、纳米囊、纳米其他：纳米乳、纳米囊、纳米球等球等第4页/共38页任何化疗药要起到治疗作用都必须能够离开血循环到达肿瘤组织及进入肿瘤细胞内Abraxane 主药成分是紫杉醇，配方改变主要是影响药物的分布,实现靶向转运，让更多的药物能聚集在肿瘤组织中并进入肿瘤细胞内第5页/共38页血浆中的白蛋白-药物复合物离开血循环到达肿瘤组织主要通过两个途径经过内皮细胞间隙（Intercellular Junction)漏出（EPR效应）大量激活肿瘤血管内皮细胞的GP60受体，经过细胞膜上移动小泡胞膜窖蛋白Caveolin）的作用进行转运（Vesicles Trafficking），将白蛋白-药物-GP60受体从细胞膜一侧转运到细胞膜另一侧（Transcytosis）的肿瘤组织间质在肿瘤组织间质，白蛋白-药物-GP60受体与位于肿瘤细胞表面的SPARC结合白蛋白-药物-GP60受体-SPARC通过非溶酶体机制被内吞(internalized)入肿瘤细胞第6页/共38页白蛋白结合纳米技术l静脉输注后纳米颗粒大量进入肿瘤组织间质通过EPR效应渗出血管细胞旁通道利用GP60介导的胞膜窖跨膜转运l肿瘤组织分泌的SPARC与白蛋白-药物-GP60受体复合物大量结合后内吞进入肿瘤细胞内，释放出的活性成分紫杉醇发挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞第7页/共38页肿瘤间质组织gp60受体肿瘤内皮细胞红细胞肿瘤细胞肿瘤细胞表面SPARCgp60胞吞的Alb-药物复合物表面SPARC/Alb-药物复合物gp60/Alb药物复合物肿瘤血管白蛋白-药物复合物内吞的SPARC/Alb-药物复合物白蛋白-药物复合物Gp60受体小凹蛋白 SPARC白蛋白-药物聚集8.Carver LA,Schnitzer JE:Nat Rev Cancer.3:571-81,2003.第8页/共38页AlbuminMean size 130 nmPaclitaxelInjection into circulationTumor blood vessel endothelial cellsPaclitaxelAlbuminSPARCTumor interstitiumgp60 receptorsAlbumin transcytosis by gp60 and caveolaeDissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below thresholdAlbumin-paclitaxel complexAlbumin-paclitaxel accumulation with SPARC bindingSPARCTumor cellsPaclitaxel-induced tumor cell apoptosisCaveolae and vesicles作用机制nab Technology 平台1.由 gp60 和 窖蛋白介导的跨细胞作用2.白蛋白-紫杉醇复合物和SPARC 在肿瘤细胞表面结合第9页/共38页024681012024681012M-Tax w/oM-ABI w/oM-ABI w/Time(hr)Paclitaxel Transcytosed(Em527 of bottomchamber)Taxol(Cremophor)nab-paclitaxel nab+b-methyl cyclodextrin 4.2X Greater Transport of Nab-Paclitaxel第10页/共38页NEM图5A.NEM抑制紫杉醇的胞转作用紫杉醇胞转量(底层小室Em527)图5B.兔多克隆抗体通过与gp60受 体结合抑制紫杉醇的胞转作用-Ab+Ab时间(小时)时间(小时)HMVEC/ABI-0070 mM1mM5mM10mMNEM泡状转运的抑制物 Ab gp60受体的抗体第11页/共38页Secreted Protein that is Acidic and Rich in Cysteine富含半胱胺酸酸性分泌型蛋白第12页/共38页 Breast Tumor Sectionstained for SPARC,20XNormal Breast Tissue stained for SPARC,20XSPARC 在乳癌肿瘤细胞高表达第13页/共38页瘤体体积(mm3)PC3生理盐水对照组PC3纳米白蛋白结合型紫杉醇组PC3/SP生理盐水对照组PC3/SP纳米白蛋白结合型紫杉醇组SPARC过表达PC3/SP异种移植瘤比亲代PC3系瘤对纳米白蛋白结合型紫杉醇反应更敏感。第14页/共38页纳米粒白蛋白结合型紫杉醇(ABI-007)相对于泰素在乳腺肿瘤内分布增加可能与SPARC表达有关第15页/共38页紫杉醇(nCi/g)MX-1人乳腺癌异种移植性肿瘤内药物浓度增加Abraxan(20mg/kg)Taxol(20mg/kg)白蛋白结合技术(Abraxan；130nm)通过白蛋白受体(gp60)介导的跨内皮、胞吞作用这种新型的作用机制提高药物对肿瘤的渗透，还能够通过白蛋白介导的与SPARC结合而提高药物在肿瘤部位的聚集较其它药物高33%；第16页/共38页HMECMX-1MX-1SPARC表面染色MX-1 SPARC共焦第17页/共38页AlbuminSPARCTissue Co-LocalizationIntracellular Co-LocalizationData on file:American BioScience,Inc第18页/共38页SPARC在人类乳腺癌组织和人乳腺癌异体移植肿瘤(MX-1)中过度表达；SPARC在正常人或鼠组织中不表达；MX-1人类乳腺癌异种移植肿瘤中，SPARC与白蛋白发生局部相互作用；SPARC在MX-1肿瘤细胞表面和内部均能表达；培养的MX-1肿瘤细胞通过非溶酶体通路和细胞内SPARC局部作用迅速内吞白蛋白；培养的正常细胞(HUVEC、HMCEC和HMEC)表现为较弱的SPARC染色；总之，SPARC在白蛋白聚集于乳腺癌组织和细胞中发挥着重要的作用，可能为白蛋白结合型药物提供重要的药物作用靶点，如Abraxane(ABI-007，纳米微粒白蛋白结合紫杉醇)；以上数据以及gp60介导的跨内皮转运，可能能够对Abraxane在肿瘤部位聚集程度较Taxol高以及疗效优于Taxol作出解释。第19页/共38页根据HER2和SPARC状况，白蛋白结合型紫杉醇相对于多西他赛对各种异种移植肿瘤疗效改善的研究第20页/共38页在一项对非肿瘤无胸腺小鼠剂量探索的临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇(Abraxan)的最大治疗剂量(MTD)被确定为120-240mg/kg，而多西他赛(泰素帝，Taxotere)被确定15mg/kg;人类表皮生长因子受体-2(HER2)在很多恶性肿瘤中的过度表达能够提高肿瘤的存活期并对紫杉醇产生抵抗;本研究在5个异种移植肿瘤模型中证实：白蛋白结合型紫杉醇(Abraxan)较多西他赛(泰素帝，Taxotere)疗效提高。第21页/共38页移植后天数移植后天数Fig 1.对HER2阳性HT29异种移植肿瘤的疗效。Abraxan(亚-MTD)的两个剂量水平(Abraxan120mg/kg，p0.001；Abraxan50mg/kg，p=0.0057)均较Texotere(15mg/kg，MTD)具有更好的疗效。对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3HT29HER2，得分=2ABHT29SPARC，得分=4+瘤体体积(mm3)重量损失(%)CD第22页/共38页移植后天数Fig 2.对HER2阳性PC3异种移植肿瘤的疗效。Abraxan(亚-MTD)与Texotere(15mg/kg，MTD)等效(p=ns)；Abraxan(50mg/kg)疗效低于Texotere(15mg/kg)(p0.001)。移植后天数对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3瘤体体积(mm3)重量损失(%)ABCDPC3HER2，得分=2PC3SPARC，得分=3第23页/共38页Fig 3.对HER2阳性MDA-MB-231异种移植的疗效肿瘤。Abraxan(亚-MTD)的两个剂量水平(Abraxan120mg/kg，p0.0001；Abraxan50mg/kg，p0.0001)均较Texotere(15mg/kg，MTD)l疗效差。移植后天数移植后天数ABCD瘤体体积(mm3)重量损失(%)对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3MDA-MB-231HER2，得分=3MDA-MB-231SPARC，得分=2第24页/共38页Fig 4.对HER2阴性LX-1异种移植肿瘤的疗效。Abraxan(亚-MTD)的两个剂量水平(Abraxan120mg/kg，p0.0001；Abraxan50mg/kg，p=0.0001)均较Texotere(15mg/kg，MTD)疗效好。移植后天数移植后天数ABCD瘤体体积(mm3)重量损失(%)对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3对照组Abraxan50mg/kg q4d3Abraxan120mg/kg q4d3Texotere15mg/kg q4d3LX-1HER2，得分=0LX-1SPARC，得分=0第25页/共38页Fig 5.对HER2阴性MX-1异种移植肿瘤的疗效。同等剂量水平Abraxan较Texotere疗效好，ppC3MX-1=MDA-MB-231LX-1；对于HER2阴性肿瘤(LX-1肺癌，MX-1乳腺癌)，Abraxan较Texotere疗效更好；对于HER2阳性肿瘤(HT29结肠癌，PC3前列腺癌，MDA-MB-231乳腺癌)，随着SPARC表达的增加，Abraxan的疗效较Texotere也增加。第28页/共38页紫杉醇含量比例(ABX/Taxol)MX-1 荷瘤裸鼠接受 20 mg/kg Abraxane或 Taxol(每组织 N=5，用药后1小时)P .008 for all tissues0.00.51.01.5 肿瘤 肌肉心脏 肾脏 肺 脾脏 血液正常组织第29页/共38页010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)Abraxane 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/dose010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)010 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110025050075010001250150017502000ControlABI-007 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/doseDays postimplantTumor volume(mm3)Abraxane 30 mg/kg/doseTaxol 30 mg/kg/dose第30页/共38页Lung Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseAbraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)0255075020040060080010001200Days postimplantTumor volume(mm3)Prostate 010203040506070050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kg010203040506070050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kgAbraxane30 mg/kgControlTaxol20 mg/kgOvarian0255075050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose0255075050010001500Days postimplantTumor volume(mm3)Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseAbraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseDesai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.第31页/共38页ten Tije,et al.Clin Pharmacokinet 2003;42:665-685;Gelderblom H,et al.Eur J Cancer 2001;37:1590-1598;Verweij J,et al.Ann Oncol 1994;6:495-505;Battafarano DF,et al.Cancer.1995;76:110-115;Drori S,et al.Eur J Biochem.1995;228:1020-1029.延长输注时间需要特殊管道系统激素预处理生长因子支持延长感觉神经病变时间增加液体潴留改变生物利用度可能导致抗肿瘤活性缺乏量效关系影响合用药物的疗效对治疗的影响降低疗效溶剂包裹紫杉类药物增加毒性超敏反应加重骨髓抑制神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改变使用不方便需要常规支持治疗(激素预处理，等)溶剂造成的塑料容器渗漏第32页/共38页Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803iv,静脉给药CA012研究设计随机分组(1:1)n=460注射用紫杉醇(白蛋白结合型)260mg/m2静脉滴注30分钟 每3周给药一次 无标准预处理紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注3小时 每3周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和H2受体拮抗剂第33页/共38页独立评价委员会确认了更好的总有效率 Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803白蛋白紫杉醇泰素229225n总有效率(95%CI)978913213617617517618233.2%42.3%18.7%27.0%26.5%13.2%34.1%18.3%33.5%18.7%P=0.001P=0.029P=0.006P=0.002P=0.002第34页/共38页比较白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛 (A,B,C对比 D)每周与每3周白蛋白结合型紫杉醇 (B,C 对比 A)低剂量与高剂量每周方案白蛋白结合型紫杉醇 (B 对比C)Arm A:白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2，每3周使用Arm B:白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2每周，4周中用药3周Arm C:白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2每周，4周中用药3周Arm D:多西他赛 100 mg/m2 每3周使用300名一线治疗的转移性乳腺癌患者随机分为4组A,C 和 D 组使用 MTDGradishar et al.EBCC.2008 Poster#409随机分组第35页/共38页Gradishar et al.EBCC.2008 Poster#409Docetaxel100 mg/m2 q3w(D:n=74)300 mg/m2q3w(A:n=76)100 mg/m2qw 3/4(B:n=76)150 mg/m2qw 3/4(C:n=74)A 对比 DNS63%74%39%46%B 对比 DP=0.002C 对比 DP 0.001A 对比 B:P=0.024A 对比 C:P=0.002B 对比 C:NS白蛋白结合型紫杉醇NS,无统计学差异 第36页/共38页Gradishar et al.EBCC.2008 Poster#409A 对比 B;P=0.076,HR=0.702B 对比 C;P=0.001;HR=1.972白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w（A)白蛋白结合型紫杉醇 每周100mg/m2(B)白蛋白结合型紫杉醇 每周150 mg/m2(C)多西他赛 100 mg/m2 q3w(D)1.000.750.500.250.00未进展患者比例月0 3 6 9 12 15 18 21 24方案方案中位中位PFS(月月)与多西他赛对与多西他赛对比的比的P 值值白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w（A）10.9NS白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 3/4 周周(B)7.5NS白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 3/4 周周（周）（周）(n=74)14.6P=0.012HR=0.568多西他赛多西他赛(D)100 mg/m2 q3w7.8PFS,无进展生存第37页/共38页