四环素类及氯霉素ppt课件

四环素类及氯霉素类 1 学习目标 1.掌握四环素类药物的抗菌作用特点和不 良反应；掌握氯霉素类药物的不良反应 。 2.熟悉米诺环素和多西环素的作用特点。 3.了解四环素类和氯霉素类药物的作用 机制。 2 概述 为广谱抗生素,具有快速抑菌作用。 1.大多数革兰氏阳性菌 2.大多数革兰氏阴性菌 3.立克次体、衣原体、支原体 4.四环素对螺旋体和阿米巴原虫等尚有 抑制作用。 3 药物分类 天然品:四环素 土霉素 金美素 地美环素 半合成品:强力霉素（多西环素）、二甲胺 四环素（米诺环素）、美他环素等 四环素类 氯霉素（chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素类 天然品:四环素 土霉素 金美素 地美环素 半合成品:强力霉素（多西环素）、二甲胺 四环素（米诺环素）、美他环素等 四环素类四环素类四环素类 氯霉素（chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素类 4 5 第一节 四环素类 一、共同特性 1.化学结构基本相同,均为氢化骈四苯的基本母核。 2.是酸、碱两性的晶体物质,能和酸或碱结合 ，为不 溶性盐类。碱性溶液易破坏,酸性溶液稳定。一般常 用盐酸盐。 3.抗菌谱基本相同,对不同菌株,敏感性有差异。 6 结构来源 四环素类药物的基本结构：氢化骈四苯 7 同系物取代基位置 （天然品） 土霉素 -OH，-H（5） 多西环环素 米诺环诺环 素 美他环环素 -OH，-H；-CH3 ，-H -H，-H；-（CH3）2 -OH，-H；=CH2 （5；6） （6；7） （5；6） 不同品种的药物为环上5、6、 7位上取代基团不同 8 二、体内过程 1.经胃和小肠吸收,口服吸收不完全。不同 品种生物利用度差别较大。 2.食物或金属离子与四环素络合，减少 其吸收。 3.与H2受体阻断剂、碱性制剂和抗酸药 同用,降低四环素的溶解度,吸收减少。 Fe2+、Ca2+ Mg2+、Al2+ 9 4.多西环素和米诺环素半衰期较长。 5.除脑脊液外,分布广泛，胆汁中浓度 为血药浓度的10-20倍。可沉积于新 形成的骨骼和牙齿中。 6.多经肾排泄（20%-25%）。 10 三、抗菌谱 G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄 球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、肺炎 杆菌、流感杆菌、布氏杆菌 四体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 11 12 阿米巴原 虫 13 四、抗菌作用特点 1.为快速、广谱抑菌剂，对G+的抗菌活性 较G-为高。 3.药物的抗菌活性为:米诺环素多西环素 美他环素地美环素四环素土霉素 4.土霉素主要用于治疗肠内阿米巴病，金霉素 已被淘汰，仅保留外用制剂，用于治疗结膜 炎和沙眼。 14 五、抗菌机理 1.药物必须进入菌体内才能发挥作用。 G+:药物进入细胞内 的机制尚不清楚 G-菌:药物先被动扩 散再主动转运 15 2.作用于细菌核蛋白体30S亚 基, 阻止氨基酰tRNA进入A 位结合,抑制肽链延长和蛋 白质合成。 3.使细胞膜通透性改变,胞内 物质外漏,抑制DNA复制。 16 六、耐药性及机制 1.耐药菌株日益增多，天然品之间有完全 交叉耐药性。 2.对天然四环素耐药的细菌对半合成四环 素可能仍敏感。 耐药机制 细菌核糖体保护蛋 白基因（tetM)表 达增强 染色体突变细胞 壁外膜的OmpF外 膜孔蛋白减少 细菌产生泵出 基因和灭活酶 17 七、临床应用 对立克次体(恙虫病、斑疹伤寒)、衣原体、支原 体感染、某些螺旋体感染等有特效，可作为首选 。 治疗G+和G-菌引起的感染。 由于耐药菌株增多, 目前只作为兔热病、布 鲁菌病、霍乱、幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡、 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿及牙龈卟啉 单胞菌引起的牙周炎等首选药之一。 18 治疗肠内阿米巴病（阿米巴痢疾）土霉 素疗效在本类药物中较优，肠外阿米 巴病无效。 随着耐药菌株的增加，四环素已不作首选， 多西环素是本类药物的首选药。 19 局部刺激:胃肠道刺激、肌注刺激性大、静注 发生静脉炎。 二重感染:婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质 激素者多见。 假丝酵母菌感染（鹅口疮和肠炎）、难辩梭 状杆菌感染（伪膜型肠炎） 八、不良反应 20 对骨、牙生长的影响（恒牙永久性棕色色素沉着） 其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害） 哺乳期妇女 和8岁以下 儿童禁用 重度四环素牙 21 多西环素（doxycycline） 1.口服吸收快而完全、不易受食物影响， 但易受抗酸药或金属离子的影响。 2.有显著的肝肠循环，T1/2长达14-22小时 。 22 3.大部分药物从肠腔排泄，肠道中的药物 多以无活性的结合型存在，很少引起二 重感染。仅少量药物经肾排泄，肾衰时 肠腔排泄的量增加，故肾衰者也可使用 。 23 4.抗菌谱与四环素相似，抗菌活性比四环素类 强2-10倍，具有强效、速效和长效的特点。 是四环素类药物中的首选药。特别适合于感 染伴肾衰者、胆道感染者。也可用于酒糟鼻 、唑疮、前列腺炎和呼吸道的感染。 24 5.有胃肠道刺激症状。（口服时，多饮 水并保持直立体位30min以上避免引 起食管炎） 6.易致光敏反应。 25 药物的光敏反应 药物的光敏反应是用药后，机体暴露于阳光中，皮肤对光线 产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。 光毒性反应系指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。 光毒性反应是一种非免疫性反应。任何个体只要存在某种光敏物，再经 过适当波长(UVA或UVB)和时间的光照后即可发生反应。皮肤暴露部位 呈日晒斑或日光性皮炎症状：刺痛感、红斑、水肿甚至水疱、大疱，继 之脱屑、色素沉着，甚至可发展到非照射部位。发病急，病程短，消退 快，病变主要在表皮。此是由于光敏物到皮肤后，因光动力作用而发生 能量传递，产生光化学反应所致。 v光变态反应是一种迟发性变态反应，发生于少数过敏体质的人，系指药 物吸收光能后呈激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，形成 的药物-蛋白质结合物经表皮的郎格尔汉斯细胞传递给免疫活性细胞，引 起过敏反应的作用。病情反复发作，病变部位主要在真皮。 v前者的发病时间通常较短，一般在光照24h左右或更短时间内即可发生 ，而后者的发病时间则相对较长，且有一定的潜伏期 v光毒性反应与光变态反应临床上不易区分，两者之间可相互转变，也可 以同时并存。 26 米诺环素 1.对耐药菌有效，尤其MRSA和强力霉素耐药菌 对本品仍敏感，抗菌活性最强。 2.口服吸收完全、不受食物影响，但受抗酸药或 金属离子的影响。脂溶性高于多西环素，组织 穿透力强，分布广， T1/2长（14-18小时） 3.可引起特有的可逆性前庭反应。 用药期间不宜从事 高空作业、驾驶、 机器操作等。 27 第二节 氯霉素类 氯霉素 棕榈氯霉素 口服 胰脂酶水解 释放出氯霉素 氯霉素 棕榈氯霉素 口服 胰脂酶水解 释放出氯霉素 28 氯霉素（chloramphenicol) 一、体内过程 1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血药浓 度可维持6-8h。 2.分布广，易透过血脑屏障，脑脊液中的浓度达 血药浓度的45%-99%，肝内与葡萄糖醛酸结合（ 90%）而失效，大部分从肾排出，在泌尿系统 能达到有效的血药浓度。 29 与核蛋白体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点 可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上的 氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链的延伸 使蛋白质合成停止。但抗药性发生慢,较少,可自动 消失。主要是通过突变、结合和转导机制获得耐药 基因。 二、抗菌机制及耐药性 30 31 三、抗菌谱 1. 广谱、抑菌 2.对G- 菌作用强，特别是对伤寒杆菌、流感 嗜血杆菌、厌氧菌、百日咳杆菌的作用比 其它抗生素强。 3.对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体有效 4.对G+的作用不如青霉素和四环素。 32 四、临床应用 1.全身应用:可用于敏感菌所致伤寒、副伤寒； 厌氧菌感染 ，尤其是累及中枢神经系统的 严重感染和耐药菌引起的严重感染、立克 次体等引起的严重感染。 2.局部应用：治疗敏感菌所致的眼、耳部等 浅表感染 。 用药2-3周 用药后6天 内退热。 一般不作首选(氟喹诺酮 类、第三代头孢菌素） 33 1.造血系统的毒性 （1）不可逆的再生障碍性贫血（与用药量和 疗程无关）。 （2）可逆的造血功能紊乱：较常见，发生率 和严重程度与剂量和疗程有关，主要表现： 贫血、白细胞和血小板减少，血红蛋白减少 。 五、不良反应 34 2.灰婴综合征：循环衰竭、呼吸困难、 进行性BP下降、皮肤苍白和发绀。 3.其它：过敏反应、二重感染和胃肠 道反应。 一般发生于用 药后2-9天 35 六、注意事项 1.定期检测血象 2.药物的相互作用：氯霉素抑制肝药酶活性，可减 少华法令、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲的药 物代谢，使之血药浓度增高；使用利福平或长期 使用苯巴比妥则促进氯霉素的代谢，降低后者疗 效。 3.其它慎用者：肝肾损害、GS-6P脱氢酶缺陷者， 婴儿、孕妇和哺乳期妇女。 36 甲砜霉素 v抗菌谱与氯霉素基本相似 v血中游离药物较高 v与氯霉素有完全交叉耐药性 v适应证与氯霉素相同，主要用于轻症感染 v副作用少见 v未见用药引起再生障碍性贫血的报道， 37 甲砜霉素化学结构 氯霉素化学结构 38 39 思考题 1. 四环素体内过程的特点是什么？ 2. 四环素和氯霉素的主要不良反应 3. 多西环素、米诺环素的特点。 4. 何谓二重感染？ 40 41