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疼痛基础知识,http:/ 人权（pain relief is a basic human right）” 疼痛是继心率、呼吸、血压、体温后的第五大生 命体征 全世界的共识“慢性疼痛是一类疾病”,“除医生之外，也许没有人了解长而持续的、令人难以忍受的疼痛给肉体和精神带来的影响，这种折磨使人的性格发生了变态。温顺的人变得暴躁、坚强的人变得懦弱，就连最顽强的人也不比最歇斯底里的姑娘显得更安静” S.W. Mitchell, 1872,WHO ： 10月11日为 “世界疼痛日”,疼痛已经成为世界关注的话题,2004年世界疼痛日主题: “免除疼痛是患者的基本权利” 2005年世界疼痛日主题: “疼痛无忧，幸福相伴” 2006年世界疼痛日主题: “关注老年疼痛” 2007年世界疼痛日主题: “关注女性疼痛” 2008年世界疼痛日主题: “消除疼痛是基本人权”,疼痛的定义和分类,国际疼痛学会（IASP，1979）: 疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随 着现有的或潜在的组织损伤 疼痛是主观性的，每个人在生命的早期就通过损 伤的经验学会了表达疼痛的确切词汇 是身体局部或整体的感觉,疼痛的定义,疼痛的分类,1、短暂性疼痛： 一过性疼痛发作，由轻微损伤刺激引起 ，持续时间短暂 2、急性疼痛： 急剧发病，持续时间短，也可呈持续状态 常有较明显的损伤存在 3、慢性疼痛： 发病缓慢或由急性疼痛转化而来，持续时间长，亦可呈间断发作 很多慢性疼痛查不出明显的损伤,疼痛传导的途径,疼痛传导的4个阶段 ： 转换 传导 调节 感知,疼痛传导途径转换,转换： 有害刺激转化为神经冲动。这种转化是由位于外周组织（皮肤、皮下组织、器官或其它深部组织）感觉神经树突的伤害感受器来完成的。组织损伤后，一些化学物质（如前列腺素、缓激肽、组胺和P物质等）被释放出来激活伤害感受器。 前列腺素-增加受体对缓激肽和其它致痛物质的敏感性； P物质-导致血管舒张（发热、发红）和水肿（肿胀），也可以促进炎症触发因子组胺的释放，从而导致疼痛加重。,疼痛传导途径传导,传导： 神经冲动沿着外周感觉（或传入）神 经从转换处到达脊髓后角末梢；再沿着脊髓丘脑束上行到丘脑和大脑皮层。,疼痛传导途径调节,调节： 中枢神经系统选择性抑制疼痛传导的机制，它是脑发出的神经冲动通过下行通路到达脊髓后角，减弱疼痛传导通路的活性，非常积极的情绪或高强度运动也能激活此下行通路。 5-羟色胺、去甲肾上腺素、神经降压素和-氨基丁酸（GABA）等神经递质可减轻疼痛； 其它被释放的神经递质是内啡肽和脑啡肽。,疼痛传导途径感知,感知： 转换、传导和调节的最终结果在大脑中形成对疼痛主观体验。,急、慢性疼痛发生机制,定义： 近期发生的持续时间 3个月的疼痛 常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关,佘守章,急性疼痛治疗,急性疼痛,国际疼痛研究协会（IASP）,临床常见的急性疼痛： 急性疼痛包括手术后疼痛，创伤、烧伤后疼痛，分娩痛，心绞痛、 胆绞痛、肾绞痛等内脏痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。 手术 和 创伤 后疼痛是临床最常见和最急需处理的急性疼痛。,定义： 连续性或者复发性的持续疼痛，并对患者的健康、功能及生活质量产生具有足够时间和强度的不良影响,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,慢性疼痛,临床常见的慢性疼痛：,中国六城市的慢性非癌性疾病疼痛调查,神经病理性疼痛,国际疼痛研究协会（IASP）,疼痛的测定方法,疼痛评价的工具,面谱表情 语言测定评分（verbal rating scale VRS） 数字测定评分（numberical rating scale NRS） 视觉模拟评分(visual analogue scale VAS),面谱表情,持续的剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药。 持续的疼痛，睡眠受干扰，要求使用镇痛药。 可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰。,重 中 轻 无,数字测定评分和语言测定评分 （numberical rating scale NRS） （verbal rating scale VRS）, 5 0,画10cm横线，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛,视觉模拟评分 (visual analogue scale VAS),疼痛治疗的基本原则,WHO 三阶梯镇痛原则,注意具体细节关注危险因素,剂量个体化,按阶梯给药,按时给药：慢性疼痛应选择控缓释制剂,口服首选,三阶梯药物治疗方案,二阶梯 中度疼痛,三阶梯 重度疼痛,一阶梯 轻度疼痛,NSAIDs/ APAP 辅助性药物,曲马多 弱阿片药物 辅助性镇痛药,阿片药物 辅助性药物,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief. 1984.,按照WHO三阶梯镇痛原则，从第一阶梯止痛药到第二阶梯止痛药的转换必须足够早，这样才可迅速而充分的缓解疼痛。,临床疼痛治疗的常见方法,1、药物疗法 2、神经阻滞疗法 3、物理疗法 4、中医疗法 5、手术疗法 6、心理疗法,临床疼痛治疗最 常用镇痛药物,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药 阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、 双氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,罗非昔布、塞来昔布等 中枢镇痛药-曲马多 阿片类镇痛药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡 其他辅助用药 皮质激素类药物：强的松、氟美松 抗惊厥药物：卡马西平、苯妥英钠 三环类抗抑郁药：阿米替林、多赛平,口服给药（首选的方式） 肌肉注射给药（多用于急性疼痛或临时止痛治疗） 舌下给药途径（用于爆发痛的处理，不适合慢性疼 痛按时给药长期治疗的需要） 直肠给药途径（无法口服的患者或儿童的选择） 经皮肤给药途径（不能口服时的一种选择）,镇痛药物的给药途径,镇 痛 机 制,镇痛作用机制(1): 抑制感觉伤害性刺激,NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，从而抑制感觉伤害性刺激,镇痛作用机制(2): 阻断疼痛感觉的传导,阿片类镇痛药： 激动阿片受体，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉的传导,镇痛作用机制(3):加强疼痛下行抑制,三环类抗抑郁药：抑制去甲肾上腺素(NA)与5-羟色胺(5-HT)再摄取，加强疼痛的下行抑制,中枢镇痛药-曲马多,曲马多的二种同分异构体,曲马多是不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体,奇曼丁 混旋曲马多,右旋曲马多,激动阿片受体,阻断疼痛感觉的上行传导,左旋曲马多,抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,抗抑郁，加强疼痛的下行抑制通路,双重镇痛 协同增效,安全耐受 副作用相互拮抗,2,3,4,1,曲马多的临床特点,曲马多区别于：,传统阿片类药物： 呼吸抑制 便秘 尿潴留 耐受性 依赖性,外周镇痛药： 前列腺素作用 -心血管风险 -消化道溃疡 -出血倾向 -肾毒性 肝毒性,25名连续的癌症患者，双盲，随机试验。在WHO推荐二阶梯治疗失败后，使用曲马多 或吗啡逐步增加剂量进行治疗。四天后评价疗效。,曲马多治疗4天后达到与吗啡等效 第四天平均日剂量: 曲马多375 135 mg, 吗啡 101 58 mg, 4:1 口服等效剂量比 曲马多治疗的患者恶心、便秘发生率明显降低，镇静作用也弱 WHO推荐曲马多作为二阶梯镇痛药，其疗效与低剂量吗啡等效,0,1,2,3,4,开始治疗,第四天,Wilder-Smith C. H. et al. Annals of Oncology 1994;5:141-146,3.2,1.5,1.6,曲马多,吗啡,无,不可忍受,3.1,(Verbal rating scale),疼痛评分,曲马多缓释片用于癌痛治疗，与低剂量吗啡等效,双盲，随机，安慰剂对照试验146名接受萘普生1000 mg/天治疗的骨关节炎痛患者。另加曲马多 200 mg/天或安慰剂,对于 NSAID治疗失败的患者, 增加曲马多可改善镇痛效果,Schnitzer T. et al. Arthritis 42(7):1370-1377,曲马多治疗骨关节炎痛，改善NSAIDs的镇痛效果,Schnitzer T. et al. Arthritis 42(7):1370-1377,90名骨关节炎痛患者，萘普生1000 mg/天治疗有效。双盲，随机加入曲马多或安慰剂。萘普生剂量每两周显著减低，250mg/天。测定萘普生最低有效剂量8周以上,曲马多明显降低萘普生的剂量 FDA强调NSAIDs尽可能使用最短疗程和最低有效剂量的重要性,曲马多治疗骨关节炎痛，减少NSAIDs的剂量,在治疗骨关节炎（OA）的任何阶段，当用非甾体抗炎药（NSAIDs)不能有效缓解疼痛时，可以单独应用曲马多或者曲马多与非甾体抗炎药（NSAIDs）联合使用,Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis，Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis 2nd Edition, American Pain Society , 2002,曲马多的联合用药,中枢神经系统镇痛药物取得最大成功,纤维肌痛综合征治疗指南 ,美国疼痛学会，（，）,腰椎间盘突出症,有关腰椎间盘突出症的发病机制，目前多数作者倾向于中枢神经系统功能失调,中枢神经系统镇痛药- 曲马多能有效缓解患者的疼痛，提高生活质量,NSAIDs 对于腰椎间盘突出症的慢性疼痛， 通常疗效不佳,黄孟华，林孙枝-曲马多对腰椎间盘突出症患者疼痛和生活质量的影响，中国临床康复第8卷，第29期，6294-6295页, Prescribing Guidelines for Primary Care Clinicians Low Back Pain Rational Use of Opioids in Chronic or Recurrent Non-malignant Pain ,下 腰 痛,20%-60%的急性背痛会复发 满意的急性背痛的治疗能防止转变成慢性疼痛 曲马多100mg，1次/8h 治疗难治性慢性下腰痛与1000mg 氨酚可待因疗效同等,Gbel H. Clin Drug Invest 1995;10(4):208-214,35名带状疱疹后神经痛患者随机使用曲马多200 mg-600mg/天, 或氯丙咪嗪/甲氧异丁嗪(50-100 mg/75-100 mg/天)。六周的治疗期间和结束时记录日疼痛程度和最终评价。,曲马多与常用的带状疱疹后神经痛治疗药物等效 不到50%的曲马多治疗患者日剂量超过200mg/天 氯丙咪嗪/甲氧异丁嗪组患者，而不是曲马多组出现心理和情绪改变 副作用：氯丙咪嗪组患者更多出现口干，疲倦和震颤,允许进入,1,2,3,4,5,6,1.0,2.0,3.0,4.0,(语言评价标尺),氯丙咪嗪/,曲马多,甲氧异丁嗪,治疗周数,5.0,无,不可忍受,疼痛评分,曲马多减轻带状疱疹后神经痛,第十四天 第二十八天 第四十二天(终访),-1 = 恶化 0 = 无 1 = 轻微 2 = 中度 3 = 较多 4 = 完全,Harati Y. et al. Neurology 1998;50:1842-1846,131名糖尿病神经痛患者，随机，双盲，安慰剂对照，六周试验,曲马多的镇痛效果明显优于安慰剂 曲马多在14天内产生明显效果，并随时间的增加和增加 曲马多的平均日剂量为： 210113 mg 曲马多治疗的28名患者中25名患重度或极重度疼痛（安慰剂：12/33）,* P 0.001 vs 安慰剂,镇痛评分,*,2.0,1.0,3.0,0,安慰剂,曲马多,曲马多减轻糖尿病性神经痛,1,0,2,3,4,5,恶心,头昏,呕吐,嗜睡,便秘,疲倦,出汗,口干,瘙痒,其他,3.4,1.5,1.1,0.5,0.5,0.5,0.4,0.3,0.3,1.7,曲马多缓释片,100/150/200,n = 3153 患者,每10名患者中不到一名报告有副作用 65岁以上或以下的患者对于曲马多耐受性均良好 大多数副作用均是轻度或中度的,在德国进行了730名医生参加的3个规格的 曲马多缓释片 (100, 150, 200 mg) 用于3,153病例的调查。 几乎 50%的患者有 着运动系 统疾病引起的疼痛 20% 的患者患癌痛,无副作用,93.5%,6.5% *,轻度: 27.2%,中度: 32.0%,重度: 28.2%,Nossol S. et al. Int J Clin Pract 1998;52(2):115-121,* Multiple responses possible,曲马多缓释片上市后监测 耐受性良好的镇痛药,一过性、非器质性不良反应，存在个体差异 可耐受性，一般3-5天可耐受恶心、呕吐、头晕等不良反应 合理使用不良反应发生率低于8%,对曲马多不良反应的正确认识,禁用于酒精、安眠药、镇痛药、镇静药及其他中枢 神经药物急性中毒者 服药后应避免剧烈运动 怀孕、哺乳的病人只能单次使用 与中枢性药物或酒精合用会增强本药的镇静作用,使用曲马多的注意事项,长期应用曲马多的成瘾性？,正确看待媒体对曲马多滥用的报道： 滥用的人群有吸毒或其他药物滥用史 滥用的药物即释片 滥用的地点药店 滥用药物剂量高达6000mg 临床使用曲马多发生滥用、成瘾和耐受的可能性非常低。 曲马多对阿片受体的亲和力非常低，比吗啡小6,000倍,长期应用曲马多的成瘾性？,动物试验表明，长期服用曲马多后不出现戒断反应 一项研究表明，每10万病人仅有一人有可能发生曲马多依赖。 发生依赖的病人中97%有既往的药物滥用史或吸毒史* 德国曲马多20年用药回顾发现有122例滥用，但绝大多数滥用 病人有酒精依赖或其他药物滥用史,*cicero JC, A postmarketing surveillance program to monitor tramadol abuse in US,Source: Grnenthal Drug Safety Database,1980年2005年 全球曲马多滥用/依赖和使用数量的 统计数据,曲马多在临床的广泛应用（PMS研究）,非甾体抗炎药 （NSAIDs）,非甾体抗炎药（NSAIDs） 解热镇痛、抗炎 作用机制抑制环氧酶，减少前列腺素合成 对创伤性疼痛、内脏平滑肌绞痛和神经痛无效 NSAIDs的“天花板效应”：超过封顶剂量以后，即使增加剂量，镇痛效果不会再增加，而不良反应会相应增加 WHO三阶梯原则指出：NSAIDs仅用于轻度疼痛的治疗*,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,NSAIDs 的作用机制,COOH,花生四烯酸,COX-2 “ 诱导型”,COX-1 “结构型”,前列腺素,X,X,前列腺素, 稳定内环境的 保护胃粘膜 血小板活化 肾功能 巨噬细胞分化, 病理的 炎症 疼痛 异常调节的增殖 发热,通过抑制环氧化酶（COX），阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。,NSAIDs的不良反应,严重的消化道不良反应： 胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAIDs相关溃疡，多数为老年患者。 胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAIDs类的另一个常见的副作用。NSAIDs诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，并可能导致死亡。,NSAIDs的不良反应,肾毒性：由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。 水和电解质平衡失调：由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。 其他不良反应： 水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳,FDA推荐患者合理使用NSAIDs,FDA警告患者非选择性NSAIDs的潜在性危害: 可引起下列患者胃出血和肾脏损害 年龄60以上 正在服用利尿剂（降压和血容量减少）和激素类药物 先前患有肾脏疾病 有胃出血疾病史 FDA推荐使用时: 仔细阅读说明书 遵守推荐剂量 讨论使用药物的生理和药理特征,2005年4月，FDA要求非选择性NSAIDs和COX-2抑制剂的生产商重新修订产品 说明书，必须包括: 心血管危险事件的增加 严重、潜在威胁生命的消化道出血危险增加 潜在的心血管和消化道不良事件的NSAIDs药物用药指导 FDA要求NSAIDs生产商重新修订产品说明书，必须增加： 增加关于潜在心血管和消化道事件危险的信息 确定患者治疗过程中药物限量和治疗期 关于潜在皮肤刺激的警告,FDA呼吁增加NSAIDs药物警告,SFDA 2008年07月07日 发布关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知,【注意事项】 1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。 2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。 3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔 的不良反应，其风险可能是致命的。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增 加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。 4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能 引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。 5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加 重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。高血压病患者应慎用非甾体抗 炎药（NSAIDs）。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。 6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。,对乙酰氨基酚（Acetaminophen),解热镇痛药物 在推荐剂量下服用无明显胃肠道反应 不适用于关节存在明显炎症以及中到重度疼痛的病例 长期大量使用对肝功能有损害 与酒精合用对肝脏损害更大 FDA推荐： 成人最大剂量4g/日（中国药典为2g/日），使用时间不超过10天 儿童（7-12岁）最大剂量2g/日，使用时间不超过2天,如何避免对乙酰氨基酚的肝损害*? FDA Center for drug evaluation and research 指出： 避免超剂量，长期服用 避免同时服用含有对乙酰氨基酚的复方制剂 对肝脏疾病患者谨慎使用 对酒精滥用/中毒者谨慎使用 定时检测肝功能,* Source from safety analysis of acetaminophen, Sep.19,2002,