工艺验证与数理统计

工艺验证与常用数理统计方法 第一节工艺验证一、概述(一)目的 工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品，即通过验证，证明被验证的产品工艺处于“受控状态”。 产品质量受众多因素的影响，每个工序常归纳为人、机、料、法、环五大因素，剂型不同、品种不同，其质量特征、工艺条件也不同，所以应有不同的工艺验证方案，指定合理的验证验证标准，确保工艺验证的有效性。 工艺验证是确保质量目标的关键要素，其重要性可以从以下三项产品质量保证目标反映出来。 1.产品的设计和产出应符合优质、安全和有效的原则 产品设计是产品质量产生阶段，即产品的开发过程，设计质量约占全部产品质量的40%，要以工艺验证来证明设计能满足产品质量要求。 2.产品质量应在药品生产全过程中形成 药品生产全过程中包含了人员、硬件、软件、监控等影响因素，要以工艺验证来证明药品生产全过程能按规范要求生产。 3.生产工艺中的每一个环节都能得到控制 以工艺验证来证明工序处于受控状态，药品生产全过程能得到有效控制，保证最终产品质量。(二)意义 验证是正确地、有效地实施GMP的基础，也是实现“预防为主”的有效措施。具体体现有： 1.验证是一个证实或确认设计的过程。设计要符合产品优质、安全、有效的原则。 2.验证是一个确立文件的过程。验证前要有文件的草案或初稿,如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等；通过验证来证明文件的适用性。 3.验证是一个提前发现问题的过程。验证时可做”最差条件试验” 、“极限试验”和“挑战性试验”等。(三)验证与确认 验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。 确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。 上述定义说明，确认是验证全过程中的部分内容，几个确认过程可完成整个验证，如设备验证含预确认(设计确认DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。(四)工艺验证与工艺试验 工艺验证与工艺试验是产品开发过程中两个不同阶段，总目标一致，阶段目标不一样。具体见附表1附表1 工艺验证与工艺试验区别表 时段内容目的工艺试验工艺验证工艺开发过程中正式投产前工艺条件优选试验工艺条件的稳定性考察确定最佳工艺条件证实设定的工艺条件稳定、可靠二、工艺验证方式与条件 工艺验证和其他验证一样，其方式可分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证等。(一)前验证 前验证是指新产品、新工艺等正式投产生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。对新产品来说前验证是产品开发的终点，正式生产的起点，是较全面的验证，也是最基本的验证，一般对生产要求高的如无菌制剂或历史资料不足的产品采用前验证。常用于： 产品要求高或有特殊质量要求的产品； 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程； 缺乏历史资料的新产品、新工艺等。 1.采用前验证应具备以下条件 （1）有较充分和完整的设计开发资料(文件草案)； （2）有试验记录,记录中反映出数据没有明显的异常波动情况； （3）设计参数已经过优选确定,控制范围已明确； （4）产品的稳定性试验已有结论。2.步骤（1）预验证 先以草拟的工艺规程中试，试产的(中间)产品进行稳定性试验考察产品质量稳定，确认工艺条件的合理性；（2）运行验证 依据中试和产品质量情况，确定商业批件的试生产，确定现行工艺规程的适用性，试生产后(中间)产品进行稳定性试验得出结论；（3）性能试验 试生产三批，验证现行工艺规程的可控性和重现性，必要时,调整有关工艺条件和参数，产品经稳定性试验，考察工艺条件的稳定性，得出结论；确立正式工艺规程，批准后，交付生产使用；（4）产品验证 针对产品，按工艺流程进行全过程的系统验证。（二）同步验证 同步验证是指生产中某项工艺、产品等运行的同时进行的验证。 .条件 （1）各环节生产操作的工序能力较充分。如：取样计划、检验方法已经验证，有检验、监控SOP等，工艺的可控性和重现性好； （2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握； （3）过程监控计划较完善； （4）相关内容的验证结论稳定、可靠。 .步骤 同步验证可用于新产品和老产品的工艺验证和产品验证。（1）确定验证对象；（2）确定验证的文件依据；（3）确定变量标准及限度范围；（4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；（5）确定取样、检测、数据分析方式和方法；（6）按规定进行验证试验并记录；（7）有数据分析、结果、结论、评价等；（8）批准结论。（三）回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。.条件（）历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据。以选定的统计分析方法决定取样数据量。取样数据应符合统计分析方法的要求，如系统条件基本相同、反映数据的连续性等。（）有以数值表示的、可以进行统计分析的检测结果。（）产品的质量数据能确切地反映出相应的工艺条件。如含量对应混合的装量、时间，水分对应烘干的温度、时间、方式等。（）有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。.步骤（）确定验证对象；（）根据验证对象确定选用的历史资料（批生产记录、批检验记录、过程监控记录及其它等，资料按批、年、月、日、班等记录）；（）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；（）按规定方法进行数据汇总、整理；（）按统计规律进行数据分析；（）按判断原则得出结论；（）结论经规定程序审核、批准；（）按提供的信息改进、提高。v回顾性验证的重点是一定要进行分析、判断，根据结论意见改进，不能只统计出一个图、一张表，有问题也不分析，失去了验证的意义。（四）再验证 再验证是指对已经验证过的生产工艺、产品等，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：（）关键工艺生产一定周期后；（）影响产品质量的主要因素发生改变时；（）趋势分析中发现有系统性偏差；（）批次量发生数量级变更；（）法规要求或体系认证需要再验证。三、工艺验证的相关内容 工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。其中厂房、设施、设备、物料、清洁、检验等验证是药品生产验证的基础，而设备的性能确认、剂型的工艺验证和品种的产品验证都涉及到工艺参数的确认。该工艺参数是否满足产品质量要求，要以产品的性能验证来确认。所以有时候可以将这三项验证结合进行。 （一）厂房验证 （二）设施验证 （三）设备验证 （四）物料验证v药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，包括对主要辅料和包装材料的确认 其验证内容有：.物料供应商质量体系的评估。企业需明确评估组织、评估内 容等，中药材外加工同样要对外加工单位的质量保证体系（QAS）进行审核；.物料稳定性试验，可定出物料存储期；.物料预验证时可做极限试验，以确立内控标准，此内控标准能确保物料有细微变化时，不会影响最终产品质量。（五）清洁验证（六）检验方法验证（七）产品验证 产品验证（产品性能验证）按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行系统的全过程的工艺验证。旨在证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准。产品验证是验证工作的最后阶段，也是对药品生产各项验证工作的综合考察，实际上对新产品来说，是在特殊监控条件下的试生产。产品验证后应进行技术检验，证明综合验证的有效性。 技术检验内容： .批准的规格标准（药品标准）与实际合格产品比较； .确定检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性； .确定规格标准（内控标准）改变的控制程序等。（八）计算机验证 证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、稳定地运行。 .验证内容 自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等） 批次追踪 过程管理（中间产品控制、成品放行等） 基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）.验证程序（）预确认 系统定义确定整个系统的流程； 系统设计编制功能需求（含总体设计及详细设计）； 软件设计软件系统的开发和管理。（）安装确认与运行确认 证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性和精确性。（）性能验证： 基础数据验证所有数据应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等； 系统验证测试全系统功能应符合设计要求； 工艺验证工艺过程控制系统、实验室用系统、数据储存系统、检索系统等的验证。（ ）再验证 当系统发生变更或使用一定时间后再验证。（）验证文件： 技术文件验证方案、记录、报告、审批、证书等； 管理文件安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。 不管何种验证，参与验证人员一定要经过培训，熟悉验证工作内容和要求、验证程序、验证中的职责和职能等。附图各项验证的相关示意图四、工艺验证程序.确定验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、批准后立项。.制定验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。.组织实施验证：（）准备工作设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；（）修改或补充方案实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；（）填写记录实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；（）小结与评价分阶段做好小结与评价工作。.验证报告及审批（）核对审查按照验证方案，核对各阶段的验证工作；（）整理汇总数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；（）验证报告小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；（）审核批准验证总负责人审核、批准并签署意见。.发放验证证书验证总负责人签发验证证书。.验证文件管理 验证立项、方案、记录、报告、证书等验证项目文件应归档保管；验证后确立的各项技术和管理文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达（详见六、工艺验证文件）。.再验证按验证报告中再验证计划定期实施。五、工艺验证内容 排除相关内容验证后，工艺验证的内容主要有以下三项：.工艺参数的可控性与重现性 工艺验证时的工艺参数已不允许优选，对关键的工艺参数，在验证试验中进行考察，所确定的工艺参数是否可控，其重现性是否稳定等，这对验证结果非常重要。.收率与物料消耗的稳定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的稳定，也证明了工艺的稳定，所以工艺验证时，应有规定的收率指标和合理的限度范围。.中间产品与成品质量的符合性 产品质量符合内控质量标准要求，验证时选择控制标准非常重要，标准应能确实反映工序的工艺条件。.注意事项（）有各种岗位标准操作规程，包括检验操作规程等草案和各种记录，经验证后有否修改，修改后应重新试验，直至认可，正式按规定确立；（）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；（）收集数据应仔细、清楚，能反映事实，并经过统计分析，证明数据的有效性；（）慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；（）试验有足够的重复次数，证明其重现性；（）分清“时间”是工艺参数还是设备耐用性考察；（）试验中不应有工艺参数的优选试验内容。六、工艺验证文件工艺验证文件应包括验证管理文件和验证项目文件两部（一）验证管理文件 .验证管理规程 .验证组织机构 .验证机构及人员职责 .验证项目计划、立项、审批程序 .验证方案的编制与审批程序 .验证组织实施SMP .验证文件归档保管SMP .其它示例：（）验证管理规程提示内容： 验证含义、条件、注意等 验证机构与职责 验证范围（结合企业生产剂型、 品种提出） 验证程序（计划、方案、审批、记录、总结、分析、报告、结论、审核、批准、证书、文件、归档、保管等）（）验证组织机构：见附图附图：验证组织机构（）验证机构的主要职责： 制定和修订验证管理规程； 制定验证计划，并监督实施； 组织验证方案和验证报告的会签和审核工作； 日常验证活动的组织和协调； 参加有关项目的验证活动； 验证文件管理工作等。（）验证组织实施 必须是批准的验证方案； 参加验证人员的培训、考核，确认经过培训的人员能严格执行方案、认真记录； 做好验证前的准备工作（物料、场地、设备、标准器、测量仪器、取样器具及验证标准文件和记录等）； 需调整或补充方案应经批准； 数据进行统计、分析，总结报告内容完整、结论明确； 文件归档，正式确立的文件要执行企业“文件全过程管理规程”的规定。（二）验证项目文件 1.验证方案（）封面项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、批准人、批准日期等；（）概述方案的文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等；（）内容验证对象、目的，验证内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。 可用流程图和文字描述，认可标准应包括取样方法、校正方法，一般采用国家标准和医药行业标准，检验方法尽可能采用法定方法，并经方法适用性验证认可。.试验结果及记录（）测试数据的原始记录应真实、可靠。（）试验数据的汇总、整理与分析。数据一定要整理，切忌只有数据表，无汇总、无分析。以适用的统计分析证明数据的有效性，保证结论的可信度。（）偏差分析与漏项说明等。出现偏差一定要分析原因，纠正后消除偏差，重新验证。 漏项是验证无法进行的试验项目，应说明何时补做、是否影响结论等。.验证报告（）封面统一格式。（）概述验证实施情况及说明。如：有否补充方案、调整方案、修改方案，方案是否按规定程序审批，验证记录是否完整等。（）验证结果与小结。内容包括验证是否严格执行验证方案，有否完整的验证记录，检查分析验证试验是否出现偏差、怎样消除，结果是否符合规定的可接受标准等。（）验证结论及总体评价（）再验证计划（）确立的正式文件（）审批者签名、日期.验证证书验证合格证明或验证证书。七、验证示例 示例一：包衣工艺验证（新工艺） 项目名称： 片 薄膜包衣工艺 项目编号： 验证方式：前验证 验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好的适用性、重现性；包衣辅料消耗可控制，物料平衡稳定；中间产品质量符合要求等。 方案审批： 附表2 验证时间年月日月日项目签名日期起草人审核人批准人参加验证人员及分工：附表 、概述： 片由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获批准，在正式投入大生产前，为考察工艺的稳定性、可控性进行工艺验证。姓名所在部门职务职称验证分工生产技术部负责人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员生产操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检查（一）验证条件 .厂房、设施、设备等验证工作已完成； .计量器具已经检定合格； .中间产品质量检验合格； .检验方法适应性已经验证，并符合要求。（二）文件依据（草案或初稿） .片工艺规程及包衣岗位SOP和记录； .设备及清洁SOP及记录； .薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和记录； .相关内容验证证书及中间产品合格证； .其他有关文件和记录等。 、验证内容 含搅拌、喷雾、包衣三项内容（一）预验证 .搅拌效果确认（）目的：包衣液搅拌均匀一致；（）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（）方法：目测（）记录： 附表 试验人 复核人日期（）评价与小结： 评价人审核人日期项目工艺规定检查结果备注搅拌速度转分搅拌时间分钟包衣辅料Kg包衣辅料Kg包衣液质量均匀无沉淀 .喷雾化效果确认（）目的：喷液分布均匀；（）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（）方法：目测 喷射量以量筒接收测量； 均匀度用白纸在喷雾下迅速扫过，观察留下痕迹。（）记录附表 试验人复核人 日期（）评价与小结： 评价人审核人 日期项目工艺规定检查结果备注雾化压力 MPa喷射量 mL均匀度其它3.包衣效果确认（）目的：包衣工艺条件的适用性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣质量的符合性。（）标准：操作条件符合工艺参数要求；（实际参数）辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内； （指标与限度）包衣片质量符合内控标准要求。（检测项目与 指标）（）方法：按规定测量、结算、检测。（）记录： 工艺条件 a 、温度： 试验人 复核人日期项目工艺规定测定时间（min)0102030进风温度排风温度片床温度结果b 、搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一。 附表 试验人复核人日期c 、生产能力： 附表8 试验人复核人日期位置工艺要求均匀一致取样时间（min)306090120150结果项目要求检测结果备注装量罐Kg时间h物料消耗 附表9 结算人复核人日期收率包衣片量（基片量包衣辅料量）100项目工艺规定实际结算结果包衣液Kg包衣片Kg其它收率包衣片质量 附表10 检测人复核人日期（）评价与小结 a.工艺条件 b.物料消耗 c.包衣片质量 评价人 审核人 日期项目标准检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺陷其它.稳定性试验：（）条件：包衣片经加速稳定性试验（t：402 ,RH：75% 5%)观察产品质量情况。（）记录 附表11 试验人复核人日期（）评价与小结 评价人审核人日期考察项目标准时间（月）结果0123外观水分崩解时限含量其它 .预验证小结与评价：（）工艺条件：可控修改SOP（）物料消耗：稳定调整辅料用量、收率指标（）产品质量：合格修订内控标准、检测项目或控制指标 评价人审核人日期（二）运行验证 .目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合要求。 .内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。 .程序：试验方法与记录参考预验证内容（含稳定性试验）。 .技术文件：运行验证符合要求后，确认现行的各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）。 .小结与评价。（三）性能验证与产品验证 .目的：进一步考察各项目的稳定性，并试产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。 .内容：（同上） .程序（同上，含稳定性试验） .文件：正式确立的各项文件按企业“文件全过程管理规程”，批准后执行。 、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明） 、总结论 符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。 、再验证计划.计量仪表每年检定校对一次；.公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认、性能确认；.包衣工艺半年安排一次同步验证，一年收集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；.包衣条件（如厂房、设备、设施、物料等）有变化时，及时安排再验证；.其它需要时安排。 、确立文件 附表12序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注包衣岗位SOP及记录包衣设备使用SOP及记录（含辅助系统）设备清洁SOP及记录包衣质量内控标准检验及取样SOP及记录包衣过程监控SOP及记录辅料消耗定额及收率其它 、审批意见审核人批准人日期 、验证证书附表企业名称：验证项目名称片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价批准人示例二：片剂工艺验证与产品验证（再验证） 项目名称：_片工艺验证与产品验证 项目编号： 验证形式：同步验证 验证目的：确认_片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定生产出符合质量标准的产品。 （方案审批及参加验证人员表参见示例一）一、概述_片系公司主要产品，已有_年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重现性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。（一）文件依据 ._片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录； .主要生产设备使用SOP，清洁SOP和记录； .物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录； .其它有关文件和记录。（二）验证条件 .生产该片涉及到的厂房、设备、设施等验证工作已经完成； .计量检定工作、检验方法验证工作已经完成； .生产工艺及工艺监控已有一定经验等。（三）验证范围 工艺流程中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认。（四）简要工艺流程提取浓缩 净药材粉碎灭菌过筛配料混合制粒总混压片包衣内包外包 二、验证内容（一）提取、浓缩 .确认内容 工艺条件：提取、浓缩工艺条件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的稳定性； 产品性能：浸膏质量符合企业内控标准。 .物料 ：kg，： kg ，： kg ，合计 kg .主要设备与操作 型多功能提取罐浓缩机组及其使用、清洁SOP。.检测 _片浸膏内控质量标准及检验操作规程。.记录（）工艺条件附表 操作人复核人日期项目工艺规定01批02批03批备注提取加水量Kg蒸汽压MPa温度时间h浓缩温度真空度MPa时间h结果(2)浸膏收率与质量附表15 操作人复核人日期 收率（干膏量药材总量）100.评价与小结 评价人复核人日期 注：以下各工序的记录格式均请参见上述内容，只需将各工序实际内容编入即可。本例只将各工序记录表格中项目列出，供参考。项目指标要求01批02批03批备注相对密度性状出膏量kg干燥失重干膏量kg收率结果（二）粉碎、过筛 .工艺条件 项目：进料速度，温度噪音，药粉装量次，粉碎时间等。 .粉碎收率与质量 项目：细度，水分，微生物限度，药粉量，出粉率等。（三）制粒（一步制粒）（）工艺条件 项目：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间。 （当一批料分数次制粒时，应有每次工艺条件的记录，取平均值作为批记录数据）（）颗粒收率与质量 项目：性状，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。 收率颗粒量（药粉量辅料量）100（四）整粒、混合（）工艺条件 项目：整粒筛网目数，加润滑剂量，装量次（加颗粒量），筛粒时间等。 总混装量，转速，时间等。（）颗粒收率与质量 项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，收率等。 注：含量以平均值计入，且数值应t检验，当P0.05时，数据有效。 方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a 、 b 、 c 、 d 、 e其记录与计算如下：附表16 ：含量指标要求 n：样品数，本例n=5 t 应0.05， a 为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N= n 1栏 如本例N= n 1=5 1=4，t0.05为2.78，当计算t 的绝对值0.05，数据有效。 收率=混合后颗粒量/(混合前颗粒量+润滑剂量) 100%abcdexstp结果01批02批03批5edcbaX1)(2nXxiSnsXt0 (五）压片（）工艺条件 项目：冲模，压力，转速，片重（g片）等。 在操作过程中，操作工按常规称的片重，可以用图表记录，下列为统计图，也可以用控制图记录，然后以平均值或整批平均取样称量后记录（见附图3）。 .TU片重（g10片） M .TL 每15分钟称重一次 附图3片重统计图(控制图）（2）片收率与质量 项目：性状，外观，平均片重片重（g20片），片重差异（g片），硬度，崩解时限，含量，收率等。 收率（片重量粒重量）100（六）包衣（薄膜包衣）（）工艺条件 项目：进风温度，排风温度，装量罐，转速，雾化状况，雾化时间等。（）物料消耗 项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。 计算收率（糖衣片重平均片重）（素片量平均片重）100（）包衣片质量 项目：性状，外观，片重（g10片），水分，崩解时限，其它等。（七）内包装（铝塑泡罩包装）（）工艺条件 项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片板）等。（）物料消耗 项目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。 计算收率实际产量（板）（糖衣片量没板规格片数）100（）内包质量 项目：装量（片板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等。（八）外包装（包括装小盒，热封收缩膜，装箱）（）工艺条件 项目：规格小盒（板盒），缩封（盒包），大箱（包箱）mg片板盒包箱批（）物料消耗 项目：小盒，说明书，缩封膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。 成品率（实际产量理论产量）100（）外包装质量 项目：包装规格，缩封质量，批号，说明书，封口，装箱单，封箱等。（九）成品综合质量（按法定标准全项检测） 项目：性状，鉴别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。 三、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明） 四、结论 五、再验证计划 六、确立文件（有无修改内容） 七、审批意见 八、验证证书第二节常用数理统计方法 数理统计与概率论是研究随机现象统计规律的一门数学分科，这门学科已被广泛应用到质量管理中，本节将选择地介绍几种常用的数理统计方法，一般常见应用的有： 工艺试验：正交试验等 工艺验证： 统计检验t 、CV(RSD) 等； 统计分析控制图、 直方图、 相关与回归、 方差分析等。 一、概述（一）基本概念 .数理统计是以概率论为基础建立的应用数学； .产品质量的波动遵循一定的统计规律； .质量控制的重点是控制系统原因所造成的波动。概率论是在随机现象的一般数学模型的基础上研究随机事件、概率和随机变量的基本规律，数理统计直接从随机试验的观测值去研究随机现象的总体规律，以提出解决问题的方法。（二）特点 .由局部推断总体通过从总体中抽取一部分样品，进行观测和试验，对它提供的信息进行分析，以推断总体的某些性质，掌握总体的分布规律。 .以概率的大小作出推断 局部是总体的一部分，所以局部的某些特征在某种程度上可以反映出总体的特征，但以样本推断总体不可能完全精确无误的反映出总体的特征，总会有一定的不确定性，这种不确定性就用概率来表示。（三）基本内容 数理统计的基本内容归纳为以下三项 .统计观察方法的设计结合统计分析对象，选用适合的统计方法，调查、收集、整理数据； .统计资料的分析按统计工具规定的步骤，对数据分析，研究它们的统计规律； .统计规律的实际应用作出图表，结合实际，按照规律估计对总体作出科学的判断，提出改进措施。 数理统计就是对样本的分析来估计和推断总体。（四）有关词 .名词：（）总体（母体） 指所要研究对象的全体。总体指一道工序时，称无限总体，为；总体指一批产品时，称有限总体，为一个批量。（）个体（样品） 指组成总体的每一个基本单位。个体可以是一个，也可以是几个成一组。（）样本（子样） 从总体中随机抽出的一部分样品。指对它进行观测、试验的一部分。样本中所含个体的个数多少，称样本的大小。 .抽样 从总体中获得样本的过程叫抽样抽样需符合以下三点要求：（）随机性即每个个体都有同等概率被抽取；（）独立性即每个个体必需是独立的随机变量；（）代表性样本与总体必需有相同的分布。 .抽样方法：常用的抽样方法有以下四种（）单存随机抽样数据编号或按随机数表等抽样；（）系统随机抽样机械随机抽样，按一定次序抽样；（）分层随机抽样先归类分组，再从各组中按比例随机抽取；如不同批号、不同设备、不同人员、不同班次、不同时间等；（）整群随机抽样不直接抽个体，先抽一群体，再从群体中抽个体。 正确的措施来源于正确的判断，正确的判断必需有正确的数据，正确的数据必须符合抽样要求，不正确的数据或假数据比没有数据更坏，提供假情报、假信息，造成工作中的失误。 .分布 常见的概率分布有正态分布、二项分布、泊松分布等，其中最常用的是正态分布。（）正态分布的性质： 正态分布的平均值 、曲线达最大值； 曲线与横坐标围成的区域总面积为； 对的正、负偏差绝对值相等时的概率相等； 近的概率越大，远离的概率越小。（）正态分布的要领 正态分布的位置由平均值决定（见附图）； 标准偏差 决定正态分布形状（见附图）； 特性值落在 的概率为.。1231131 二、统计量 统计量是统计学中极其重要的概念，统计学中的中心问题之一就是寻找一个适当的统计量去“代表”或“估计”总体中的未知参数。 统计量简单说就是样本的函数，它不包括任何未知的参数。（一）表示中心趋向的统计量 .平均值（）各个测量值之和除以测量次数的商； 1 .中位数（ ）数据大小顺序排列的中间数（二）表示离散程度的统计量 .极差（） 一组数值中最大测量值与最小测量值之差 maxXminXXXinX1.标准偏差（）所有数据对平均值的平均偏离程度。.标准偏差的性质（）标准偏差的大小，与坐标原点的位置无关；（）标准偏差不取负值，数值大小，可衡量数据的离散程度；（）标准偏差的单位与数据测量单位一致；（）曲线在=1处的几何意义是，上部曲线向下凹，下部曲线向上凹；（） 值越大，数据越分散， 值越小，数据越集中；（）标准偏差比极差反映离散程度更精确，它利用了全部数据提供的信息。 1)(2nXXiS2 三、统计检验（一）基本概念 .误差生产或试验中会有以下两种不同性质的误差； 随机误差受偶然因素影响或测试不准造成； 条件误差工艺条件改变造成。 .自由度（f or )指对平均值独立的数据个数。 F=n1 如 、 、 、 、数据间的关系式为（），若已知其中任意四数，则第五个数完全被这四个数所约束，这四个数对平均值是独立的，所以数学上称自由度， f ，或 n1。 .置信度（a) 概率判断的可靠程度，也称显著性水平，一般取值0.050.01nn （二）变异系数（CV）或称相对标准偏差（RSD） .3 反映数据的相对波动大小 示例三检验员技术考核 对气相层析的实验人员进行技术考核，进样10次，每次0.5ul，得色谱峰高为：142.1，147.0，146.2，145.2，143.8，146.2，147.3，150.3，149.9，151.8（） 计算得X146.98S3.00CV2.04 有经验的（自动进样器）色谱工作人员很容易将CV控制在1以内，而 该检验员的CV2.04，说明数据的相对波动较大，可认为该检验员的技术还不够稳定，操作不够熟练。 在检验方法验证时，可用来消除检验人员的操作误差。XSCV/（三）假设检验 .基本概念 假设“总体”具有某种特征，抽取样本，统计分析，分析结果依据“小概率事件”原理进行检验判断，若样本的分析结果是小概率事件，则拒绝假设，否则，接受假设。 “小概率事件”是在一次观察中可认为基本上不会发生，通常概率不超过0.050.01的事件。 .步骤（）根据问题要求提出原假设（）选择统计量根据的内容，选择合适的统计量或（）确定统计量的分布（）由样本值计算出统计量值（）给定显著性水平（）作出统计推断（接受或拒绝）X .t检验 （）t分布接近正态分布，常用于样本平均值的检验，一般有样本平均值与总体平均值的检验和两个样本平均值的检验，在工艺验证中用于分次混合定批量效果较好。本节示例二混合工序是样本平均值与总体平均值的检验，确认无显著性差异后，再进行两次混合的两个样本平均值的检验，无显著性差异方可定为一批。 注意：不能以两次混合的含量符合要求作为验证可接受标准，两个符合要求的含量，数据之间的差异不一定符合要求，只有经过检验，证实数据无显著性差异，才能证明混合是均匀的。 （）t 值、值与差别的意义（见附表）附表 t 值与概率值的关系 （1）示例 示例四样本平均值与总体平均值的检验 某药片标准重为100毫克，抽25片分别称重，检查压片机工作是否正常？ 计算得样本均数为98.4毫克，标准偏差为4.5毫克98.44.5 100n25 t 值值差别的意义t0.05().无显著意义 t0.05().有显著意义 t0.01().有非常显著意义Xnnn检验假设： 计算统计量: 4确定概率： =25=25 1=241=24查查t t 值表 t0.05(24)=2.046, 1.1780.05判断结果:样本均数98.4毫克与总体均数100毫克没有显著性差别,压片机工做正常。SnXt/0778. 15 . 4/51004 .98tn 两个样本平均值的比较同一品种,不同产地的药材提取浸膏的比较在规定的相对密度条件下测得两组数据:A 46,40,38,48,48,60,46,36,58,46,48,44(kg)(1组）B 54,46,50,52,52,58,64,56,54,54,58,36(kg)(2组）检验假设: 1= 2计算: 5 t=2.19( 1=46.5 2=52.8 S1=7.09 S2=6.95 n1=12 n2=12)确定概率： n = n1+ n2-2=22 t0.05 (22)=2.07 t=2.20 t0.05 (22)=2.07, P0.05判断结果:两地药材出膏率有显著性差别，应根据工艺规定出膏量,指定产地。XX12222121/nnSSXXt 四、控制图 (一)概述 随着GMP工作的普及与深入，药品生产验证工作也在逐步完善和提高，许多企业对老产品进行同步验证和回顾性验证时，常常用历史数据进行统计分析，运用数理统计手段，从抽取的样本中得到信息，以此来反映和推断总体,如整个药品生产全过程的工艺条件是否受控，最终产品质量是否稳定、可靠等，只要运用准确，都能得到较满意的结果。在众多的数理统计方法中，一般较为普遍应用的是控制图，因为控制图最能体现GMP的核心内容，即过程控制，它较为科学地反映出产品的质量动态和趋势。能正确用好控制图，不仅能对历史生产情况有一个系统的了解，而且通过图形的分析与判断，对生产过程的隐患能提前引起重视，从而避免出现质量问题，并能对现场进行质量的动态监控。所以控制图是用以分析产品质量较为有效的方法，为广大技术人员广泛选用。 1.基本概念 在现代质量管理学科中，质量观念的转变，彻底改变了质量控制的内涵，即改变了仅仅把产品质量特征值与规格标准比较这种事后把关的判断方法，而是辨证地认为产品质量是受一系列因素影响，并遵循一定的统计规律在不停的变化所表现出一定的波动规律。因此，质量控制的重点就是要根据产品质量的波动规律，利用数理统计方法，来判断和控制系统原因造成的异常质量波动，保持工序处于受控状态，从而保证产品质量的稳定、可靠。 2.控制图的来源 控制图是由美国休哈特博士在1924年首创，也有叫管理图或休哈特图，休哈特根据正态分布的特点：中间高，两边低,左右对称， 表示分布中心， 表示分布状态,以数据落在各不同区间的概率等特点创制了控制图，所以控制图是由正态分布演变而来，将正态分布旋转90，由于数学上的上正下负习惯，再翻转180即成(见附图6，7) 附图正态分布图附图控制图 SX3XSX3UTUCLLTCLLCL 3.控制图原理 (1)产品质量的波动性 影响产品质量有多种因素,常归纳为人、机、料、法、环等五个方面，即使工序处于稳定状态下，其产品质量也不可能完全一样，这中现象称为产品质量的波动现象。产品质量波动分为两中：一种是由于偶然原因产生的波动，这种波动有程度微小、经常存在、不可避免等特点，在统计规律中属正常波动，以规格标准中有一定的差异限度来满足这种质量波动。如药品制剂的重量差异、装量差异、限度范围等；另一种是系统原因造成的异常波动，这种波动对产品质量影响程度较大，必须查找原因，采取措施，加以消除。控制图是具有区别正常波动和异常波动的功能，从而发现异常波动，找出问题原因，纠正差错，使工序恢复到受控状态。 (2) 3 原理 产品总体质量分布一般服从正态分布规律。由正态分布的特征可知,产品质量特征值在 3范围内的概率为99.7%；落在 3以外的概率只有0.3%,统计规律中称为“小概率事件”,可忽略不计,即认为发生的可能性很小,在工序处于控制状态时,产品的质量分布应该全部在 3以内,如发现某一随机变量X在 3S以外,就可以判断工序中出现异常,应找出造成异常的系统原因,采取措施,使工序恢复正常.实践证明,把控制界限定在 3处,出现误判的概率最小。 XX 3、控制图的作用 (1)科学地反映产品的质量动态和趋势； (2)对历史生产情况的系统了解； (3)提前发现异常隐患,体现“预防为主”的原则； (4)可进行现场质量的动态监控。 在控制图判断过程中，只要有点子落在警戒区，即 3S以外，见附图8的d点，就判断工序出现异常，即该样本分布中心偏离，有出现不合格的可能。 d点有两种情况：一种是在正常情况下，只有偶然因素影响，属于中的一点，虽然发生的可能性很小，但不能完全排除，所以这是正常分布的一点，如附图中的分布。另一种是生产过程中出现了异常因素，即产品质量分布发生了偏离，属另一个分布，如附图中的分布，这种分布产生不合格品较多。由于第一种情况出现的可能性很小，所以只要点子出控制线，就判断工序出现异常。X TL 上述两种情况有一个共同点，即点子落入警戒区就引起注意，在生产中查找原因，采取措施，及时改进，使点子恢复到安全区。当点子落入警戒区时，并未出规格界限，还在合格范围内，所以控制图能在尚未出现废品而有出现废品倾向时，及时纠正，使废品消灭在出现以前，这样就起到了“预防为主”的作用。（二）控制图分类 .分类一般按以下三种方法分（）按用途分类按控制图在工序质量控制中所起的作用和使用目的分类，有以下两种： 分析用控制图利用控制图所提供的质量信息，配合直方图或工序能力，分析工序对产品质量的保证程度。其用途一是对工序的控制能力进行调查和判断；二是建立现场控制使用的控制图。 控制用控制图一般在上述分析用控制图经分析、判断工序稳定后，延长控制线，作现场工序监控用。（2）按质量特征值进行分类反映产品质量特征值的数据基本上分为计量值和计数值两类，由此控制图分为以下两种： 计量值控制图计量值的数据分布为连续型分布，它满足于正态分布。 计数值控制图计数值的数据分布为不连续型分布，根据计数值的不同，又分为能满足二项分布的计数值控制图和满足泊松分布的计点值控制图。分类表见附表 附表控制图分类表数值控制图名称控制图计量值单值控制图单值移动极差控制图平均值极差控制图平均值标准差控制图中位数极差控制图单值平均值极差控制图图图图图图图计数值计数不良品率（频率）控制图不良品数（频数）控制图n图图计点单位缺陷数控制图缺陷数控制图图图XXXx 附表19图和图计算方法 注意：控制图选定后，一定要按照计算公式计算，尤其是系数不能用错，否则计算的控制线就不是3概率界线，会影响判断，也会增加误判概率X名称符号控制图与控制界线平均值极差控制图 R图 图CLUCLLCL R图CL=UCL=D4LCL=D3R单值移动极差控制图x RS图x图CLUCL SLCL RSRS图CL=UCL=D4LCL=D3XXXXXRRXXRXRRXSRSRSR .各类控制图的适用条件 （）图 图是控制图中最简单的一种，将随时间变化的单个数据，点在图上，直接用于工序控制。其优点是作图快，能很快判断工序情况，缺点是精度较差。一般适用于以下情况： 需尽快发现生产中的问题，及时消除异常因素； 取样较复杂，间隔时间较长，在工序中只能获得一个测定值； 工序产品质量较均匀，不需多个测定值等。 （）图 图与图基本相同，只是计算控制线时，利用值可查表获得。一般用于在一定时间内，每次只能取得一个数据，即数据不能成组或不需要抽取多个试样分析。 图的优点是能较快判断工序情况，缺点是因为没有组内极差，精度较差。 （） 图 图是由平均值和极差两图组成，用于工序中的技术分析和工序能力的研究等。适用于批量较大、生产稳定的工序中，由于其特点明显，所以是工序控制中最常用的一种。XX 在 图中，图主要观察和分析数据分布的平均值的变化，图是观察和分析散差的变化，把两个重要参数同时反映出来，较全面的提供工序中的技术情况。而且，在作图时，数据经合理的分组，所以反映问题的代表性强，精度高，检出力好。 （） 图 图与 图基本一样，只是以中位数代替平均值，计算较简便，但中位数未利用组内的全部数据，且散差较大，控制界线范围较宽，所以精度稍差，异常问题的检出力较弱。XxxX （） 图 图是把图和 图合起来用，一般用于从时间及费用上考虑不宜抽取多个试样的工序，如时间较长的化学分析或破坏性分析试验等，该图除具有图的优点外，还可利用图及早发现异常情况，缺点是计算、作图较繁。 （）图和n图 计数值控制图适用于全数检验，分析不合格情况，当产品质量指标项目较多时，一定要选择重要项目作为控制对象。缺点是计算费时，精度不高。 （）图和图 主要用于每一单位上出现的缺陷数药品制剂中较少用。XXX （三）作图步骤 .内容控制图作图步骤一般包括以下两部分 （）数据表 记入必要事项与数据包括生产车间、岗位、产品名称、编号、批号、操作工、控制项目、测试方法、规格标准、测量单位、时间、测试人员以及计算等内容。 （）控制图 纵坐标为样本质量特征，横坐标为样本号；平均值为中心线（实线），正负三倍标准偏差处为上下控制线（虚线）；注明相关内容和数据。 .步骤 （）选取控制对象的质量特征 根据质量特征性对象的重要性和稳定等情况而定。如重量差异、水分、崩解时限、含量、微生物限度等，并明确最小测量单位。 （）收集数据不同控制图需要数据数量不一，收集时注意技术条件较稳定，便于分析（以 图为例） 确定数据个数（）一般取100； 确定样本组数（）将取样时大致条件相同下的数据列为一组，一般取2025； 确定每组样本大小（n)确定每组数据的多少，一般取n35； 如20，n5，则205100 设计表格，数据填表根据事先选用的控制图，设计好相应的表格，取样后数据直接填表。X（）计算各组的平均值 .6各组的极差 R=Xmax-Xmin .7样本的总平均值 .8极差的总平均值 .9)(113211iniXXXXnXinX)(113211ikiiXXXXKXKX)(113211ikiiRRRRKRKR X图的控制线 CL= UCL= +A2 LCL= A2 图的控制线 CL= UCL= D4 LCL=D3XXXRRRRX系数A2、D4、D3见附表20 附表20 控制图系数表注:系数取值由n决定 当n6时, D3系数太小,出现负值,所以n M数据离散程度TBT=B TB判断质量分布较好,工序能力充分质量分布异常,工序能力不足结果产品质量合格出现不合格品XXXXX (五)示例 _颗粒产品装量规格标准为5.0g/袋7%,分装岗位中间产品内控标准为5.0g/袋6%,分析其工序稳定情况。 经查分装岗位中间产品质量检测数据齐全，符合回顾性验证条件,随机取样后作控制图分析。 1.控制对象质量特征值为装量,测试后计算单位%,最小测量值0.05% 2.收集数据填表X-RS图数据表(见附表23) 取样方法:随机取样某月共生产25批,产品质量测试数据25个,作X-RS图分析。附表23_颗粒 控制图数据表颗粒剂车间分装岗位X- RS图数据表分装设备 操作人作图时间测试仪器产品名称5.0g6%质量要求测试人 复核人K日XRSK日XRSK日XRS124.9510125.050.1519234.950234.800.1511135.100.0520245.000.05345.050.2512144.950.1521255.050.05455.150.1013164.900.0522264.900.15564.850.3014175.050.1523274.850.05674.800.0515185.150.1024285.050.20794.850.0516195.050.1025305.0508104.950.1017205.050合计123.42.409114.900.0518214.950.10平均4.9761.103.计算(1)样本平均值( )(2)样本移动极差如(3)样本移动平均值（）X976. 4)05. 580. 495. 4(251X1)(iiiSSXXRR15. 080. 495. 4211XXRS25. 005. 580. 4322XXRS005. 505. 5252424XXRSSR10. 0)() 1(12421SSSSRRRKR(4)计算控制线X图控制线中心线（CL) 上控制线(UCL) 下控制线(LCL) RS图控制线 中心线（CL) 上控制线(UCL) 下控制线(LCL)976. 4 XCL242. 510. 066. 2976. 42SREXUCL710. 410. 066. 2976. 42SREXLCL10. 0SRCL33. 010. 027. 34SRDUCLSRDLCL3 4.作图 以装量和移动极差为纵坐标,样本号为横坐标,标上数值后,分别画出X图和RS图的控制线,画点连线,中心线为直线,上下控制线为虚线,注上相关内容和数据(见附图14)。 装 量 g/ 袋样本号附图14_颗粒装量控制图 5.分析与判断 X图与RS图中所有点子未出上下控制线，线内点子除个别外，其它点子排列无明显缺陷。 X图中26点的数据波动较大，2、4 、6点接近 2S，而RS图的3 、5点已超过 2S，有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定因素存在，应查找原因，控制波动。 计算CP值: 显示工序能力不充分，总体中会有部分产品装量差异超出内控标准范围。 监控:由于S值偏大，控制图不理想，不适宜延长控制线作日常监控用，应重新取样、计算、作图、分析后定。XSR92. 0)1 (6KSTCpk 五、工序能力与工序能力指数 (一)工序能力(B) 1.含义 在一定时间内，在规定的设备、物料、操作规程、检测器具等条件下，工序处于稳定状态下的实际加工能力。所以工序能力是衡量工序能够稳定生产出合格品的能力。 2.性质 B=6 (1)从定量角度讲，工序能力就是工序本身所固有的一种可以量度的特征； (2)工序能力大小反映与公差无关； (3)在正态分布情况下，6范围内的概率为99.73%。 (二)工序能力指数(CP) 1.含义 产品公差范围(T)与工序能力(B)之比 2.测定 (1)双向公差 即有规格上下限,如装量、重量、含量等CP值计算有两种情况 14 15 E 绝对偏移量 (见附件图15) K 修正系数 M 规格中心 T 规格范围XM STTBTCLUP6/ )(/XM )/21 (6)1 (TESTKCPCPKXMETXMK/22/LUTTMLUTTTUTLTTEMX(2)单向公差 即只有规格上限或下限，如水分、崩解时限、微生物限度、含量等。计算方法如下规格上限(TU) .16规格下限(TL) .17(3)双向公差 时可简化计算SXTCUPU3/ )(STXCLPL3/ )(XM PUPKCCMX:PLPKCCMX: 以数值计算如下: 质量标准为每袋克(规格中心) M=5 数据平均值(分布中心) =4.976 数据标准偏差(计算得到) S=0.1 质量标准规格 T=TUTL=0.6 由于M=5,而 =4.976,则按双向公差时,需修正CPk=(T/6S)(12E/T)=(0.6/0.6)(1 25 4.976 /0.6)=0.92。 简化计算，由于本例 M,所以 Cpk=CpL 直接以CpL计算，CpL（4.976 4.7)/30.1=0.92XXX3. Cp为0只有规格上限,当TU ,则TU =0或负数, Cp值为0；只有规格下限,当 TL,则 TL=0或负数, Cp值为0。(三)工序能力分析工序能力达不到规格公差要求,从产品质量分布有两种情况:分布中心偏离规格中心: M；标准偏差过大:BT。(四)工序能力等级评定工序能力等级评定，可参考评定表(见附表24)XXXXXX 附表24 工序能力等级评定表 针对不同情况,采取相应措施,如公差范围、波动幅度、精度要求、检验检查、抽样方式、过程监控、改进工艺等。范围等级判断备注Cp1.67特级工序能力过高1.67Cp1.33一级工序能力充分1.33Cp1.0二级工序能力尚可1.0Cp0.67三级工序能力不充分0.67Cp四级工序能力不足 六、相关与回归 (一)相关分析 1.变量关系 经常遇到多个变量存于一个统一体中，如制剂中的温度、压力、PH 、色泽、含量等,这些变量间的关系多种多样，大致可分为两类： (1)完全确定性关系 一个变量的取值完全由另一个变量的取值所确定(函数关系)； (2)非确定性关系 两变量间存在密切的关系,但又不能通过一个变量精确求出另一个变量的值(相关关系)。 2.相关分析的目的 (1)通过相关分析,观察确定两变量间是否存在相关关系； (2)确定相关关系的性质,通过计算后r值的正负,判断相关的正负； (3)确定两变量间的相关程度, r 值越大,相关关系越强,反之越弱； (4)通过相关分析配置回归方程,确定具有相关关系变量间的定量关系。3.相关系数性质(1)相关系数( r)计算公式 .18 LXX (x的偏差平方和)= 19 LYY (y的偏差平方和)= 20 LXY (x 、 y的协方差)= 21(2)相关系数性质-1r1 相关系数在-11之间0r0 r0为正相关r=0 两变量之间完全不相关LxxLyyLxyr/22xnx22yny nyxxx/ )( r =1 两变量之间完全相关,函数关系 r 大小,反映相关的强弱 4.相关系数的检验 计算出相关系数后，需要判断两变量之间是否存在相关关系，以及相关的密