他汀类药物导致肌病及其致病机制研究进展

他汀类药物导致的肌病及其致病机制研究进展 他汀类药物他汀类药物是一类具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，他汀类药物具有良好的降血脂及心血管保护作用，自1987年洛伐他汀应用于临床始，他汀类药物迅速成为临床上的首选降血脂药，至今仍是使用最广泛的治疗和预防高血脂的药物。他汀类作用l调节血脂l抗炎作用l斑块稳定l改善内皮功能l抗氧化作用l提高胰岛素敏感性l降低血小板凝聚l改善血液动力学虽然他汀类药物对心脏病及高血脂患者有良好的疗效，但在20多年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用，其肌毒性尤其突出。本文对他汀类药物引起的肌病及其致病机制进行了综述，希望引起人们对他汀类药物安全性的重视，更加审慎地用药。他汀类药物的主要副作用他汀类药物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神经毒性等，其发生率分别为1%3%、1.5%3%、0.045%。在他汀类药物的毒副作用中，肌毒性在临床上表现得尤为严重。自2001年德国拜耳制药公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致横纹肌溶解症等不良反应，停止销售且收回拜斯亭起，他汀类药物的肌毒性引起了广泛的关注。他汀类药物所致肌病包括：肌痛(Myalgias)：肌组织疼痛或者无力，但肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平无明显升高；肌炎(Myositis)：肌组织有疼痛症状，并且肌酸激酶(CK)水平明显上升；横纹肌溶解症(Rhabdomyolysis)：肌组织有明显疼痛症状，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉组织内其他酶类含量水平的升高。 皮肌炎与肌炎皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多发性肌炎(polymyositis，PM)目前认为属于自身免疫病范畴。DM表现为皮肤和肌肉的弥漫性炎症，皮肤出现红斑、水肿，肌肉表现为无力、疼痛及肿胀，可伴有关节痛和肺、心肌等多脏器损害；PM无皮肤损害。他汀类药物导致肌病的可能作用机制2.1 2.1 影响辅酶Q10Q10及线粒体功能辅酶Q10在细胞呼吸链中起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是细胞能量供应的重要组成部分。长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶Q10的合成，损害线粒体的功能，由此便产生了各种肌病。目前多数学者支持辅酶Q10在他汀类药物致肌病机理中具有重要作用的观点。2.2 2.2 影响细胞膜Nishimoto研究了多种他汀类药物对横纹肌瘤细胞和骨骼肌细胞的作用，发现它们都在不同程度上阻断了胆固醇的合成，导致细胞膜胆固醇与磷脂比例下降，细胞膜性质发生改变，特别是细胞膜的流动性改变，从而影响细胞膜上的离子通道，进而影响细胞的极化和复极化，骨骼肌细胞发生损害。2.3 2.3 影响酶的异戊烯化和糖基化Mullen等采用肝癌细胞HepG2和C2C12肌细胞进行体外试验，发现辛伐他汀并不引起这两种细胞株的总胆固醇和辅酶Q10水平的明显变化，但显著影响C2C12肌细胞内蛋白的异戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等认为，他汀类药物致肌病的主要原因不是改变总胆固醇和辅酶Q10的水平，而是影响肌细胞内蛋白的修饰，如蛋白的异戊烯化和N-糖基化。2.4 2.4 影响离子通道信号Sirvent等研究了辛伐他汀对人骨骼肌细胞Ca2+信号的影响，发现他汀类药物进入到肌肉纤维的线粒体后，改变了线粒体膜电位，引起Ca2+的释放，虽然其大部分可为肌肉细胞内质网吸收，但是当内质网中Ca2+过载后，Ca2+会突然释放出来，从而导致了肌肉细胞中Ca2+浓度过高，肌肉细胞功能受到影响，进而引起各种相关的肌病。2.5 2.5 基因的影响Vladutiu等16对110位因服用他汀类药物导致肌病的患者进行了研究，发现某些疾病导致的基因突变会大大增加其患肌病的风险，如麦卡德尔病使患病率增加了20倍。遂提出，基因也是他汀类药物导致肌病的关键因素。2.6 2.6 其他作用机制Nol对多例患者进行了研究，认为他汀类药物致病机制与自身免疫疾病相关。他汀类药物可作用于T细胞上特定位点，使1型辅助性T细胞(T helper1)转变成2型辅助性T细胞(T helper 2)，促使B细胞产生致病性抗体。3 3 他汀类药物所致肌病的防治有资料表明对症状较轻的患者，停药后症状会减轻，可逐渐恢复。1.固醇激素为肌病之首选药物。2.抑制剂当激素治疗不满意时加用。首选甲氨蝶呤，其次为硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A3 3 他汀类药物所致肌病的防治Sinzinger报道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在给予维生素E后，减轻了肌肉的疼痛。Galli等提出他汀类药物可能通过降低体内维生素E水平导致相关肌病的产生，故补充维生素E有利于缓解病情。3 3 他汀类药物所致肌病的防治Caso等对比了辅酶Q10与维生素E对他汀类药物引起的肌病患者的作用，发现辅酶Q10较维生素E能更显著地减轻肌肉症状。体外HepG2细胞试验也表明给予辅酶Q10可减少细胞的凋亡。大鼠试验表明EPA-E(ethyl eicosapentanoate，二十碳五烯酸乙酯)对他汀类药物所致肌病有缓解作用，有可能成为治疗的一种方法。4 4 总结他汀类药物导致肌病的机制还在进一步研究之中，其作用机制可能不是单一的，而是多种途径共同作用的结果。他汀类药物应用的注意点1.各种他汀毒副作用各不相同。Kobayashi等用横纹肌瘤细胞和肝癌细胞比较了多种他汀类药物的毒性，得出它们的毒性大小顺序为：西立伐他汀辛伐他汀酸氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀酸匹伐他汀罗苏伐他汀和普伐他汀。而Sochman等和Skottheim等则发现脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强。故应尽量选择毒副作用小的他汀。他汀类药物应用的注意点2.他汀类药物所致肌病多是长期服用较高剂量引起的，与某些药物(贝特类、环孢霉素、红霉素、克拉霉素等)作用会加重其致病性，故在使用他汀类药物前，应充分了解其毒副作用以及和其他药物的相互作用，并随时关注有无不良反应出现。将他汀类药物用作高血脂及其他心脑血管病的预防手段，更应慎重。使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式医生应了解病人全部用药情况, ,包括处方和非处方用药。尽可能少用几种药物, ,并且剂量要低, ,用药时间尽可能短. .了解所使用药物的作用, ,包括治疗作用与不良反应, ,因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中. .监测病人用药后的作用, ,特别是治疗方案改变后, ,某些相互作用( (例如依赖于酶诱导的代谢效应改变) )可以在服药1 1周或更长时间才出现. .使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度的几种方式应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因. .当非预期的临床反应发生时, ,有可能就应当对此药进行血清浓度测定；还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物