医学交流课件：从理论到实践解读AECOPD NIS的研究设计

从理论到实践解读从理论到实践解读AECOPD NIS的研究设计的研究设计Why did we do this study?2内部外部1、12年9月令舒签署了新的推广指南2、13年开始正式在成人呼吸科进行推广3、雾化令舒治疗AECOPD文献集中在 6-8mg 疗效和安全性评估，相关文献无法在中国市场进行推广4、临床上对AECOPD的治疗现状如何？有什么未满足的医学需求未知。1、慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是导致COPD死亡的最重要原因之一。2、皮质激素是AECOPD管理的基本药物，并为国内和国际治疗指南所推荐。3、一份来自大医院的市场研究表明，中国治疗AECOPD的皮质激素使用率仅有70%，并且关于激素怎样被用于AECOPD管理的报告也很少发表，包括分布、剂量和治疗时间等。寻找问题：主要是了解在当下糖皮质激素用于AE治疗的现状？ 非干预性研究（Non Interventional Study,NIS）指不干涉患者日常的诊疗，只是观察性地收集记录患者的数据。 - 首先，NIS研究通常是从疾病角度而非药品角度去设计。非干预研究回答的问题通常是：中国目前某个疾病发病率是多少？达标率怎么样？治疗模式有哪些？与指南相比较，治疗模式是否最优化？ - 其次，NIS研究可以揭示疾病负担，找到未被满足的医疗需求。如果把疾病（比如说COPD）当作一种负担来看，那么我们首先要了解这个负担有多重？中国有 多少COPD患者？是否都得到了恰当的治疗？现有的治疗模式是否能够很好地控制该疾病。如果说任何问题的解决都是先了解问题在哪儿，然后对症治疗的话,那么 NIS通常解答的是“问题在哪儿”。当然，非干预性研究会记录所有的治疗模式，也可以通过亚组分析了解某类产品的疗效和安全性。What is a NIS？3ObjectivesEndpoints评估在中国包括糖皮质激素治疗在内的AECOPD临床实践操作Primary Endpoints主要指标是AECOPD的糖皮质激素治疗百分比，包括由临床医生给予的雾化/静脉/口服/吸入糖皮质激素治疗。Secondary Endpoints住院期间住院期间使用糖皮质激素治疗的患者中口服/静脉/ 吸入式糖皮质激素治疗的百分比，通过不同给药途径的平均给药剂量和治疗持续时间住院期间临床医生给予AECOPD抗生素治疗的百分比AECOPD的抗生素治疗中不同给药途径的百分比（例如静脉或口服） ，以及不同给药途径的平均治疗时间临床医生记录的以AECOPD为主因的死亡AECOPD治疗中的气管插管率在 AECOPD诊断时和治疗中的肺炎发生率 由AECOPD导致的平均住院时间以及治疗成本AECOPD发作前和出院时的治疗分类分布（例如ICS/LABA、LAMA、茶碱等)由于AECOPD或AECOPD治疗导致的并发症Objectives & Hypothesis 45问题1：这是一个什么类型的观察性研究？横断面研究又称横断面调查，因为所获得的描述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集的，所以它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到的现况资料，故又称现况研究或现况调查(prevalence survey)Raw locked databasePost-hoc analysis - Statistic analysis flowA large nation-wide cross-sectional study Group 1: Systemic corticosteroids Group 3: Combination with nebulised ICS and SCSStatistic AnalysisGroup 2: Nebulised ICS aloneSubgroup 1: Nebulised ICS 4mgPrimary objectivePrimary EndpointTo evaluate the clinical outcome of treatment with corticosteroids among Nebulised ICS , Nebulised ICS+SCS, SCS group -Length of hospital stay- Intubation rate- Mortality - Improvement of FEV1 after treatment - Improvement of arterial blood gasesSecondary objectiveSecondary EndpointTo compare the difference of new-onset pneumonia during hospitalization among 3 treatment groupsRate of pneumoniaTo compare the difference of cost among 3 treatment groupsHospitalization expenseTo compare the difference of demographic characteristics among 3 treatment groups The relationship between demographic characteristics and corticosteroids administrationExploratory objectiveTo evaluate the clinical outcome of patients treated with nebulised BUD 4mg -Length of hospital stay- Intubation rate- Mortality - Improvement of FEV1 after treatment - Improvement of arterial blood gasesPost-hoc analysis - Objective/Endpoint7 明确的科研假设Hypothesis8X Y 暴露因素 结果变量 e.g 雾化布地奈德 临床结局 指标例数百分比 (95%置信区间)例数 (缺失)5067 (0)否4989.83% (9.01%,10.65%)是456990.17% (89.35%,90.99%) 雾化+静脉 23 0.45% (0.27%,0.64%) 静脉+吸入 25 0.49% (0.30%,0.69%) 静脉+雾化|静脉+静脉 26 0.51% (0.32%,0.71%) 雾化+雾化|吸入+雾化 27 0.53% (0.33%,0.73%) 雾化|静脉+雾化|静脉|口服+雾化|口服 31 0.61% (0.40%,0.83%) 静脉|吸入+吸入 34 0.67% (0.45%,0.90%) 静脉+雾化|静脉+雾化 36 0.71% (0.48%,0.94%) 静脉+静脉|吸入+吸入 39 0.77% (0.53%,1.01%) 雾化+雾化|静脉+静脉 40 0.79% (0.55%,1.03%) 静脉+雾化|静脉 41 0.81% (0.56%,1.06%) 静脉+静脉|吸入 43 0.85% (0.60%,1.10%) 雾化+雾化|静脉 45 0.89% (0.63%,1.15%) 雾化|吸入+吸入 54 1.07% (0.78%,1.35%) 静脉+静脉|口服+口服 60 1.18% (0.89%,1.48%) 雾化+吸入 61 1.20% (0.90%,1.50%) 雾化|静脉+静脉 61 1.20% (0.90%,1.50%) 静脉+口服 65 1.28% (0.97%,1.59%) 雾化|吸入 82 1.62% (1.27%,1.97%) 雾化+雾化|静脉+雾化 103 2.03% (1.64%,2.42%) 雾化+雾化|吸入+吸入 119 2.35% (1.93%,2.77%) 雾化|静脉 151 2.98% (2.51%,3.45%) 雾化+雾化|吸入 177 3.49% (2.99%,4.00%) 雾化|静脉+雾化 222 4.38% (3.82%,4.94%) 静脉 251 4.95% (4.36%,5.55%) 吸入 276 5.45% (4.82%,6.07%) 雾化 1153 22.76% (21.60%,23.91%)糖皮质激素治疗途径（分序贯或联用糖皮质激素治疗途径（分序贯或联用*）分布）分布(FAS)9Post-hoc analysis Objective 2To explore the treatment regimens are associated with risk of AE & Clinical outcome. X Y 暴露因素 结果变量 Eg. 危险因素 AE、 临床结局 1无应答偏倚(nonresponse bias) 对访问调查或通信调查获得应答的比例称应答率。影响应答率的因素有:1）群众对调查了解的程度；2）调查方式或调查内容是否适当；3）调查对象身体健康，故不关心疾病调查；4）调查对象身体不好，或高龄拒绝调查；5）调查对象外出未遇等。如果无应答者比例较高，例如在抽样调查中达30%，即可造成偏倚。 2回忆偏倚或报告偏倚这是由调查对象所引起的偏倚。例如某病患者常能较好地回忆既往的暴露史，而健康人则常遗忘以往的暴露。当调查某些敏感性问题时，调查对象可能不愿做正确答复而造成报告偏倚。 3调查人员偏倚例如调查员有意识地对具有某些特征的对象深入调查，对另一些则否。有时为了获得自已所需要的内容或答案，进行诱导性询问等。 4测量偏倚由于仪器不准、试剂不统一、实验条件不同等造成测量结果不正确，可使调查结果偏离真值。Bias10问题2：对于横断面研究来说，容易产生的偏倚有哪些？（选择性偏倚和观察性偏倚） 研究需要入组大约研究需要入组大约5000例患者例患者 入选标准入选标准 - 在本研究中观察的受试人群必须满足以下所有标准: 40岁 自2013年9月以来，曾因AECOPD而接受住院治疗 根据治疗医生的判断，这些患者应该在AECOPD发作前至少3个月按GOLD2013指南被诊断为COPD 知情豁免或书面知情同意 研究者应该招募满足入选标准的患者。一旦患者同意参与研究，研究者将要求患者签署一份知情同意书。由于这是一个回顾性研究，对于结束治疗已经出院的患者，在经过本地伦理委员会的书面批准后，研究者可以对患者进行知情豁免。11 研究者研究者 - 受试者将招募自中国的二、三级医院。 根据以下标准确定研究者： -在二、三级医院呼吸科工作的呼吸内科/急诊科医生 - 为了能在最多12个月中入组预期数量的患者，医生应该能管理合理数量的AECOPD患者12Region Total site number in a RegionProvince CityTotal site numberTie 3 hosptial numberTie 2 hosptial number North23BeijingBeijing440TianjinTianjin110LiaoningShenyang110JilinChangchun220Inner MongoliaBaotou110Inner MongoliaHohhot110HebeiShijiazhuang220HebeiLangfang110ShanxiTaiyuan330ShanxiYuncheng110NingxiaYinchuan110ShandongJinan110Henan Zhengzhou220ShanxiXian220South20ShanghaiShanghai743JiangsuNanjing220AnhuiHefei110FujianFuzhou110GuangdongGuangzhou220JiangxiNanchang110HubeiWuhan110HunanChangsha220SichuanChengdu110ChongqingChongqing220Total4343403North: Beijing, Tianjin, Hebei,Shanxi, Inner Mongolia, Liaoning, Jilin, Heilongjiang , Shanxi, Shandong Henan,Ningxia, Gansu, Qinghai,XinjiangSouth: Shanghai, Jiangsu, Anhui, Zhejiang, Fujian,Jiangxi,Guangdong, Guangxi, Hainan, Hubei, Hunan, Sichuan, Chongqing, Yunnan, Guizhou, Xizang.13问题3：在这个研究里容易产生哪些偏倚？ 研究需要入组大约研究需要入组大约5000例患者例患者 样本人群来估计总体人群特征样本人群来估计总体人群特征 样本大小的确定样本大小的确定 根据2013早期进行的未发表的市场研究，1000例AECOPD患者中，33%接受了雾化糖皮质激素。预计在5000例患者的样本中，95%置信区间的宽度为1.3%。1、Sampling14抽样调查：从总体中用一定方法抽出一部分研究对象作为样本，对样本人群进行调查，根据样本的结果来估计总体人群的特征。样本要有代表性：抽样随机化、足样本要有代表性：抽样随机化、足够样本含量。够样本含量。抽样方法包括随即抽样和非随机抽样。随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个对象都有同等机会被选入作为研究对象。非随机抽样：试验者根据试验调查的目的、要求和被调查对象的总体情况，有意识地选择某些对象进行试验。常用的抽样方法有：u单纯随机抽样(simple random sampling)，系统抽样（systematic sampling)，分层抽样（stratified sampling)，整群抽样（cluster sampling)，两级或多级抽样（multistage sampling)。 中心的资质、专家水平等 Leading PI 的推荐 PI 的意愿 Commercial 的干预2、 Sites selection15 疾病发病率 区域分布的平衡 激素治疗的区域、医院之间的差异 -科学的选择研究中心 病历记录不完整（比如肺功能指标） 医院间的记录模块不一样 专有名词记录不统一（用药、并发症等）3、Record Bias164、Investigators Bias 不按照方案来记录 有选择性的选取病历在研究方案确定以及研究流程执行的过程中，必须考虑到引起偏性的相关因素： 坚持随机化原则，严格按照抽样设计方案进行研究对象的选取。 严格培训调查员，并对其进行监督和质量控制，统一调查程序和方法Avoid bias 17Confounding factors18事后分析混杂因素Eg. 吸烟、疾病严重度、合并症、稳定期治疗X糖皮质激素（雾化、全身、联合）Y临床预后观察性研究因为X不是人为分配的，因此必然有些因素与X有关。如吸烟、疾病严重度、合并症有关，这些因素又可能与Y有关。这些因素的存在可能歪曲X与Y的关系，如使本来没有关系的变得有关系，使本来有关系的变得无关系，或者是放大或缩小了X对Y的作用，这就是混杂。试验性研究，通过随机化，使得其它因素在比较组间均匀分布，控制了这些因素的混杂作用。19Statistics & Sample sizeThe data using Propensity Score Matching approach will be drawn to perform further statistical analyses. Factors involved: Sex, age, severity of COPD, comorbidities, etc. Matching ratio: exact & approximate Statistical analyses based on raw data, which will be primarily descriptive in nature. Statistical comparison among groups maybe performed. Hypothesis tests will be applied if applicable. All available data met the screen criteria will be included. Conclusion20 明确的研究目的 时相关系Concept 考虑偏倚因素、混杂因素Proposal 避免偏倚 控制混杂因素ProtocolConfidentiality Notice This file is private and may contain confidential and proprietary information. If you have received this file in error, please notify us and remove it from your system and note that you must not copy, distribute or take any action in reliance on it. Any unauthorized use or disclosure of the contents of this file is not permitted and may be unlawful. AstraZeneca PLC, 2 Kingdom Street, London, W2 6BD, UK, T: +44(0)20 7604 8000, F: +44 (0)20 7604 8151, 21Thank You！