药物不良反应情况1

本世纪以来国外接连发生许多大范围的不良反应危害事件：（1）含汞化学药物的危害：国外应用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史。在阿拉伯国家许多人用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风、斑疹伤寒等。哥伦布远航归来后欧洲流行梅毒，水银又成为了治疗梅毒的唯一有效药物。在英联邦，不仅婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，而且也广泛应用甘汞（氯化亚汞）作为幼儿的轻泻药和驱虫剂。1890年以后有许多人特别是儿童患肢端疼痛病，约20个病人中有1个人死亡。后来经过长期调查才证实汞和汞化合物是引起这些病人患肢端疼痛病的原因。在19391948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。（2）非那西丁引起严重的肾脏损害：在国外，非那西丁曾是一种广泛使用的解热镇痛药。1953年以后欧洲许多国家，特别是瑞士、当时的西德和捷克、斯堪的纳维亚国家忽然发现肾脏病人大量增加。经过亢进证实这种增加主要是由于服用非那西丁所致。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。自从有关国家政府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售以后，这类肾脏病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭而死亡。（3）氨基比林引起严重的白细胞减少症：氨基比林于1893年合成，1897年首先在欧洲上市。本世纪20年代以后陆续有人发现服用此药的病人发生了口腔发炎、发热、咽喉痛等症状，化验检查时发现末梢血中白细胞，特别是粒细胞减少。经过调查证明氨基比林能引起严重的白细胞减少症，导致种种感染。到1934年仅美国就有1981人死于本病。到1938年，美国把该药从法定药物目录中删去，1940年以后，美国的这种病就明显减少。在丹麦，从30年代起就禁止使用氨基比林，到19511957年就没有再发现由于服用本品所致的白细胞减少症。（4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：本世纪30年代，欧洲一些国家、美国、巴西等国许多人用二硝基酴作为一种砬服药。到1935年春季，这些国家发现白内障病人大量增加，调查证明这种增加是由于广泛应用二硝基酚所致。这些国家服用此药的人数超过100万人，白内障的发生率约为1%。有些人是停药1年以后才发生白内障的。三苯乙醇是美国默利尔公司的一种降胆固醇药物，50年代后期上市后不久，就发现它能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳萎，有的有视力下降、白内障。在美国有几十万人曾服用此药，引起白内障的约有1000人。（5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年910月间，美国南方一些地方开发发现患肾功能衰竭的病大量增加。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。（6）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国巴黎附近一个小镇的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110人。（7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹于1933年上市，原来主要用于治疗阿米巴痢疾，后来发现它能预防旅行者腹泻，很快风行到许多国家。60年代后期，首先在日本发现许多人出现双足麻木，刺痛、寒冷、无力等症状，约半数病人伴有程度不同的瘫痪，约1/4的病人有视力减退。经过长期的流行病学调查，证明这是由于服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病（SMON病）。1970年秋，日本厚生省禁止此药出售，新病例迅速减少。据统计，由于此药造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。（8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：孕激素如黄体酮是治疗习惯性流产等妇科病的常用药物。1950年，美国霍普金斯大学医院的医生们发现有许多女性婴儿出现外生殖男性化的畸形，情况异常。经过调查发现这种情况与孕妇期间曾服用孕激素有关。在美国有约600名女婴出现了这种畸形。化学合成的孕激素在分子结构上与雄性激素相似，经多种动物实验也证明它能引起动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。（9）己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。19661969年间，美国波士顿市妇科医院的医生们在较短时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，大大超过了自然情况下这各种病在少女人群中的发病率。经过深入的流行病学调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，其相对危险度大于132，说明母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用此药者大132倍以上。（10）沙利度胺与海多豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德上市。因它能用于治疗妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲的17个国家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生婴儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部、手和脚直接连在身体上，有的儿童还有心脏和消化道的畸形，多发性神经炎等。经过长期的流行病学调查研究和动物实验，证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。仅当时的西德就有6000到8000例，日本约1000例。另外，多发性神经炎约1300例。另一方面，有些国家的药品管理制度比较严格，美国、法国、当时的捷克和东德等国没有批准沙利度胺在本国销售，就没有发生大规格不良反应的流行。回顾以上历史，说明保证人民的用药安全，必须制订严格的法规，建立必要的管理机构，加强药品的审批工作，尤其重要的是要加强药吕的上市后监察，建立健全药物不良反应的监察报告制度，加强信息交流，才能避免同样药物的同样不良反应在不同时间、不同地方的重复发生，才能防止药物不良反应的流行。药品不良反应凸现药品不良反应凸现，引起社会广泛关注。数家跨国公司畅销药物不断出现安全性问题，美国FDA发出安全警告，万络、西乐葆等非甾体类消炎药被披露有安全隐患，最终导致万络退市。我国将逐渐建立国家药品不良反应突发事件快速反应处理机制及相关工作体系。背景资料：1、“老”药频出“新”问题为啥？咋办？临床试验难以发现低频率的药品不良反应一种药品上市，并不是对其安全性和有效性评价的结束，而是表明将在社会范围内对其进行更深入的研究。药品只要还在使用中，这一研究就不会中止。在近日结束的首届药品安全性监测与评价论坛上，国家食品药品监督管理局安全监管司药品评价处处长颜敏表示，尽管新药是经过严格的动物试验和临床研究后才被批准上市的，但新药上市前的临床试验研究受很多因素的影响，如病例少、研究时间短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严以及试验设计目的单纯等。发生频率低于1的药品不良反应（ADR）和一些需要较长时间应用才能发现的迟发ADR、药物相互作用、更多人群应用的有效性等均不能在上市前发现。颜敏列举数据说，发生频率为1的药品不良反应，发现1个病例需要监测30000人，发现两个病例需要48000个监测对象，而发现3个病例则需要监测65000人。显然，这样的药品不良反应在临床试验阶段不能监测到。只有上市后通过大量人群的监测，才能更全面地认识它。不合理用药现象大量存在颜敏表示，目前临床上存在着大量的不合理用药现象，特别是抗生素、解热镇痛药、肾上腺皮质激素等品种的滥用让人担忧。WHO的一个统计资料表明，在美国部分教学医院，抗生素的不合理使用达41，澳大利亚为48，泰国为91。从回顾性病例分析得到的数字来看，我国医院的不合理用药发生率占住院病例的20左右，医源性疾病和药源性疾病时有发生。颜敏介绍说，目前临床不合理用药主要体现在应用指征不合理，不按疗程、用量服用，忽视禁忌症等方面，而不合理的合并用药危害尤其突出。统计数据显示，合并用药品种数量在25种时，不良相互作用率为4左右；610种时为7左右；1115种时为24左右；1620种时达到40左右；当合并用药品种数量在21种以上时，药品不良相互作用发生率则会高达45。从阿片类强效麻醉止痛药芬太尼贴剂到用于治疗感冒的右美沙芬，从息斯敏到非甾体类消炎药，各国药监部门之所以纷纷发出警示，并不断修改说明书，不仅仅在于药品本身潜在的不良反应，而更多的药品不良事件是由于不合理使用而导致的。如何做到合理用药，协和医院教授李大魁提出了五个原则：正确的时间、正确的剂量、正确的药物、正确的给药途径和正确的病人。什么是药物不良反应？按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。药物不良反应如何分类？药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。A型药物不良又称为剂量相关的不良反应。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。B型药物不良反应，又称剂量不相关的不良反应。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的2025%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型反应。药物不良反应的发生率有多少？据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1） 住院病人：10%20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%。副作用是否为不良反应的同义词？一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。有些人将副作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同。何谓毒性反应？大多数药物都有或多或少的毒性（toxicity）。毒性反应（toxic reaction , toxic response）是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。药物的毒性作用（toxic effect）一般是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，则毒性反应增强。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。国内外药物不良反应监察简介英国的黄卡系统和“处方事件监测”系统黄卡系统（Yellow Card Ststem）自1961年“反应停”事件后，英国于1963年设立药品安全委员会。1964年以来实行ADR自发呈报制度即黄卡系统，采用黄色卡片以提高医务人员对ADR的警惕性。黄卡发至全国医院及开业医师，以此作为药品上市后监测一种手段。药厂在法律上有义务将有关药物的任何不良反应上报CSM，对老药报严重的、罕见的不良反应，对新药要求报所有不良反应，对同时服用多种药无法确定何药为可疑药时，所有药都填上，并经专家评定，决定对报告取舍，有意义的报告储存电脑。重要的结论经小组委员会（Submittee）讨论，主席签字以“ADR专辑”通报全国。黄卡优点1.可使监测工作永久性地开展下去；2.信息广泛且具代表性；3.耗资少缺点：1.易受呈报者主观偏见影响，漏报严重。2.不能提供用药总人数3.不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。如雌激素诱发血栓栓塞，心得宁引起眼皮肤粘膜病变都由此系统发现。处方事件监测系统（Presxriptions Event Monitoring Sgstem,PEMS）1977年由著名ADR专家In man 教授创立的，其方法为利用现有的处方体系，对服某种新药的病人予以分组，医生对同属一组病人的“事件”进行监护。将凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等包含在“事件”之列。有三项先决条件:(1)患者与医生保持密切联系，这样可减轻医生负担并避免诉讼(2)取得处方管理局的协助，得到处方签复印件，(3)财政来源。可视为的补充和加强。法国的监察1.监察体系70年代法国建立了医院ADR监测中心84年5月25日 法国政府规定：凡有处方权的内科，产科，齿科等医师都应向地区监察中心（Centre Regional de Pharmacovigilance,ARPV）呈报ADR。全法国共指定28个地区中心 设在大学的医学院，由药理部门或毒理中心合作。中心设一名主任，下面有200多名专兼职医师或药师。中心起三方面作用：收集ADR资料，向医务界发送不良反应情况的报道和有关药物问题，对发生的问题进行研究。澳大利亚开展药物不良反应监察情况澳大利亚1964年建立ADR自发呈报系统，并将ADR汇编成册，至今由国家卫生部出版4册，供医务人员参考。1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会（Adverse Drug Reaction Advisory mittee,ADRAC）处理全国有关ADR方面事宜。医师、药师在日常诊治中如发现可疑的ADR时，通过，信件或蓝卡向ADRAC报告。ADRAC收到报告由医务官员（medical officer）阅读并作出评价，并按报告来源、累及系统、反应类型及药物与不良反应间的因果关系分类。药物不良反应分为“肯定（certain）”、“很可能（probable）”、“可能（possible）”和“不象（unlike）”四种，并储于电脑中。ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应的内容：1.所有新药的可疑不良反应2.所有可疑的药物相互作用3.明显影响病人治疗过程的可疑药物不良反应：死亡危及生命因药物不良反应而住院丧失劳动力增加调查和治疗费用分娩缺陷WHO国际药品监察计划(一)背景1968年开始进行国际药品监督计划试点、参加国家有当时已建立国家ADR自发报告制度的10国。1970年世界卫生大会设立永久性的WHO药品监测合作中心，现名“WHO国际药品监督合作中心”，地点设在瑞典的乌普萨拉，由3名药师、2名医学顾问、1名计算机程序员、1名秘书组成。(二)ADR资料的来源及渠道对WHO计划来说，不良反应是指为了预防、诊断、治疗人类疾病或改变人的生理功能，在正常用量下出现的不期望的有害反应。由医务人员直接把ADR报告交给国家监察中心，大部分国家对具体病例报告的药品与不良反应间因果关系进行医学评价。(三)向WHO药品监察计划提供报告至今参加WHO国际药品监察合作计划国家有52个，国家的监测中心以报告表或磁盘方式向WHO中心报告病例，内容有四个方面：(1)病例号和病人一般情况；(2)不良反应的描述；(3)用药的情况；(4)背景资料及国家中心意见。(四)WHO资料库的应用WHO中心所收集到的资料为参加WHO合作计划的各个成员国家中心共享。WHO中心要求各成员国家中心每3个月向它报告ADR病例，该中心也是每3个月进行汇总、分类，并以不同的汇总材料反馈给各成员国家中心。(五)WHO中心的其它工作1.与某些成员国家中心合作，开展药物流行病学调查。2.对病例报告较多的药品进行某些ADR追踪。3.每年召开一次成员国家中心代表会议，总结交流工作经验，解决问题，讨论下一步协作。比如1993年9月WHO和国际医学组织联合会（IOMS）在日内瓦的WHO总部召开了国际药品监察合作计划第16次国家中心代表会议和CIOMS第27届圆桌会议，中心议题都是关于上市后药品的安全性监测问题，当时我国卫生部应邀派人以观察员身份出席会议。of rural drinking water sources, protection of drinking water sources in rural areas by the end of the delimitation of the scope of protection, plete with warning signs, isolating network protection facilities