临床试验的总结报告材料样本

word治疗用合成肽乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究临床试验总结报告文案大全1封面标题研究题目治疗用合成肽乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性的随机、双盲、多中心II期临 床研究研究编号研究药物通用名治疗用合成肽乙肝疫苗研究开始日期2010 年06 月05 日研究完成日期2014 年1 月28 日药品注册申请人某某佳辰生物工程某某盖章中国人民解放军第三军医大学盖章主要研究者签名：日期：研究负责单位某某大学医学院附属第一医院盖章申请人联系人某某佳辰生物工程某某 联系人：地址：某某市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路15 号 ： 电子：中国人民解放军第三军医大学联系人： 地址： ： ： 电子：统计学负责人单位：RPS医药科技某某签名：日期：文案大全报告日期2013 年12 月11日原始资料保存地点原始资料保存于各研究中心与申办方处01 中心：某某大学医学院附属第一医院联系人： ： ：02 中心：中国人民解放军第302 医院联系人： ： ：03 中心：中国人民解放军第三军医大学西南医院联系人： ： ：04 中心：中国人民解放军第四军医大学唐都医院联系人： ： ：05 中心：某某大学人民医院联系人： ： ：06 中心：中南大学湘雅医院联系人： ： ：07 中心：中南大学湘雅二医院联系人： ： ：08 中心：中国人民解放军八一医院联系人： ： ：09 中心：某某省人民医院联系人： ： ：10 中心：某某市第二医院联系人： ： ：11中心：某某医学院附属第一医院联系人： ： ：12 中心：佑安医院联系人： ： ：13 中心：某某医学院附属第一医院联系人： ： ：14 中心：某某市第三人民医院某某市东湖医院联系人： ：15 中心：某某医科大学附属第一医院联系人： ： ：申办方：某某佳辰生物工程某某联系人： ： ：2目录1封面标题12目录42.1.表格目录72.2.图表目录73研究摘要84伦理学155试验研究人员166缩略语217引言228试验目的239试验管理2310 试验设计2410.1 试验总体设计与方案的描述2410.2 试验设计与对照组选择的考虑2510.3 研究对象的选择2610.3.1 入选标准2610.3.2 排除标准2610.3.3 受试者提前终止研究2710.4 试验过程2710.4.1 研究给药方案2710.4.2 试验药物2810.4.3 分组方法2810.4.4 试验用药剂量选择依据与用药时间2910.4.5 盲法与紧急破盲2910.4.6 既往与伴随用药3010.4.7 治疗依从性3010.5 有效性和安全性指标3010.5.1 有效性和安全性评估与流程图3010.5.2 有效性和安全性指标的准确性、可靠性和相关性3410.5.3 有效性主要终点3410.6 数据质量保证3410.7 统计处理方案与样本量确定3410.7.1 统计与分析计划3410.7.2 样本量确定3510.8 方案修订3510.9 期中分析3611 研究对象37 受试者描述37 试验方案偏离3812 有效性分析4012.1 分析数据集4012.1.1 意向性治疗ITT人群4012.1.2 符合方案PP人群4012.1.3 安全性人群4212.2 人口统计学与其他基线特征4212.3 用药依从性4312.4 合并用药4312.5 有效性分析4412.5.1 主要疗效分析4412.5.2 次要疗效分析4512.5.3 有效性小结5913 安全性评估6113.1 药物暴露程度6113.2 不良事件6113.2.1. 不良事件总结6213.2.2. 不良事件描述6313.3. 死亡、其他严重不良事件和重要不良事件6513.4. 停药后复发情况6513.5. 实验室检查、生命体征、体格检查与其他与安全性相关的临床观察评估6613.6. 妊娠6613.7. 安全性小结6614 讨论和结论6714.1 讨论6714.2 结论6915 参考文献7016 附件7116.1 伦理委员会批件7116.2 知情同意书样稿7116.3 临床研究单位情况与资格，主要研究人员的某某、单位、资格、在研究中的职责与其简历7116.4 临床试验研究方案、方案的修改内容与伦理委员会对修改内容的批准件7116.5 病例报告表CRF样本7116.6 总随机表7116.7 试验用药品检验报告书与试制记录包括安慰剂7116.8 阳性对照药的说明书，受试药如为已上市药品的说明书7116.9 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表71 严重不良事件与主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告71 统计分析报告71 多中心临床试验的多中心小结表71 主要参考文献的复印件71 其他71文案大全2.1.表格目录表第48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换-ITT人群45.2.-1血清学应答按访视周分析：发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清学转换观测值-ITT人群46表血清学应答按访视周分析：发生HBeAg阴转率观测值-ITT人群48表血清学应答按访视周分析：HBeAg滴度的变化观测值-ITT人群50表12.5.2.-4病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA检测不到的受试者比例观测值-ITT人群51表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析观测值-ITT人群53表病毒学应答按访视周分析：血清HBV104IU/ml的受试者比例观测值-ITT人群54表12.5.2.-7生化学应答按访视周分析：ALT水平降至正常的受试者比例观测值-ITT人群56表12.5.2.-8生化学应答按访视周分析：ALT在不同时间点的变化观测值-ITT人群57表组织学应答比例在第72周分析ALT观测值-ITT人群59表药物暴露汇总-安全性人群61表不良事件总结-安全性人群62表13.2.2.2-1.不良事件按器官系统分类、首选术语的总结63表停服恩替卡韦后复发情况总结65表妊娠事件汇总662.2.图表目录图受试者分配373研究摘要药品注册申请人某某佳辰生物工程某某中国人民解放军第三军医大学研究药物名称治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44研究名称治疗用合成肽乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效与安全性的随机、双盲、多中心II 期临床研究临床试验分期II 期临床试验主要研究人员该研究发表论文暂无研究时间开始时间：2010 年06 月06 日召开研究者会议完毕时间：2014 年1 月28 日研究目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用合成肽乙肝疫苗PA-44 联合恩替卡韦治疗HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎的疗效与安全性。研究方法随机、双盲、多中心设计受试者数目计划的和分析的计划入组：378 例受试者 分析人数：378 例受试者入选与排除标准入选标准1)入选本研究的受试者必须符合如下所有条件：2)年龄18-65岁，性别不限；3)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南的慢性乙型肝炎诊断标准HBsAg阳性超过6 个月，且；从未承受系统的抗乙肝病毒药物治疗；HBV-DNA104IU/ml；HBeAg阳性，HBeAb阴性；ALT 在正常值上限的2-10倍之间；4)HLA-A2阳性；5)具有如下血液学和血液生化指标的代偿性肝病：白细胞109/L；中性粒细胞109/L；文案大全其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病如 肿瘤、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等。5)研究用药前曾承受系统性的抗乙肝病毒治疗药物干扰素、阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定和免疫调节剂胸腺肽等治疗；6)过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7)怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划怀孕；8)有酗酒饮酒5 年以上，每天酒精含量男性大于40g，女性大于20g与药物依赖者；9)器官移植史除角膜移植和毛发种植外；10)近3 个月内参加过任何药物临床研究者；11)存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。受试药物的规格、批号、用法用量治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44规格：300ug/支批号：20100424、20100429、20100604、20100611、20100618、20100625用法：上臂皮下注射用量：1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：在第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44与48 周，共15 次，注射PA-44 900 g；2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：不注射合成肽乙肝疫苗PA-44。恩替卡韦规格-1：批号：0905691、0905692用法：口服规格-2：批号：1108661、1104669、1112679，1201664用法：口服用量：两组均口服恩替卡韦,至少52周。假如第48周，达到综合应答标准，如此在第52周停用恩替卡韦，假如第60周，达到综合应答标准，如此在第64周停用恩替卡韦，假如第72周，达到综合应答标准，如此在第76周停用恩替卡韦，假如第84周，达到综合应答标准，如此在第88周停用恩替卡韦，假如84周后仍未达到综合应答标准，如此继续口服恩替卡韦至96周。对照药物的规格、批号、用法用量空脂质体规格：300ug/支批号：20100416、20100420、20100508、20100514、20100521、20100528用法：上臂皮下注射用量：1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：不注射空脂质体；2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：在第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44与48周，共15次，注射相当于900ug空脂质体。评估标准疗效评价：主要疗效指标：主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。次要疗效指标：次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。 1)各观察时间点的血清学应答：各观察时间点除48周发生HBeAg 血清转换率各观察时间点血清HBeAg 转阴率； HBeAg滴度变化；2)各观察时间点病毒学应答情况:血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例；血清HBVDNA较基线值下降的拷贝数；血清HBVDNA载量下降2个对数级或血清HBVDNA定量104IU/ml的受试者比例。3)各观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常X围内：ALT恢复正常的受试者比例；ALT在用药后不同时间点的变化。4)第72 周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少 降低2 分降低2-5 分，并没有纤维恶化。安全性指标：1)评价研究过程中的不良事件与异常实验室值，并评估生命体征、体 格检查、心电图的变化。安全性监测从入选时开始，特别是血、尿常规、肝功能与可能出现的不良反响。2)停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后HBVDNA水平重新阳转的受试者比例；HBeAg重新阳转的受试者比例；ALT在停药后重新异常的受试者比例；同时满足以上3 项的受试者病例。判断标准：2009年版欧洲肝病研究学会乙型肝炎防治指南治疗的监测和停药终点：对HBeAg阳性的患者，治疗24与48周时与治疗完毕后24周应监测HBeAg 与抗-HBe、HBeAg/抗-HBe 血清学转换、ALT 恢复正常、HBVDNA 低于2000IU/ml为期望疗效；随访中出现HBVDNA低于实时定量PCR检测下限为最优疗效，因为其与HBsAg消失相关。2009年美国慢乙肝指南慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义：生化学-血清ALT下降至正常X围；病毒学-血清HBVDNA下降至用PCR测定测不到的水平，且原HBeAg阳性的患者HBeAg消失；组织学-肝脏活检与治疗前比拟组织学活动指数至少减少2 点且纤维化评分无恶化。统计方法所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于统计意义。主要疗效指标的主要分析用ITT人群进展分析，PP人群分析作为辅助性分析；其它疗效分析仅用ITT人群进展分析。所有安全性分 析均用安全性人群进展分析。结果和结论疗效结果：在主要疗效指标，第48周发生HbeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换应答，发生例数分别为：安慰剂组2312.2%例；PA-44900g组211%例。安慰剂组和PA-44 900g 组的血清。再以基线特征亚组分层，以性别男/女、年龄18-45 岁/46-65 岁、有无肝炎治疗史有/无、 基线ALT值为正常值上限2-5倍/5-10倍、研究中心分层分析，两组 在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，均无统计学差异。在符合方案人群中，亦有类似的结果。次要疗效结果中，乙肝血清学应答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论仍与主要疗效结果类似。即在各访问周，安慰剂组与PA-44900g组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧的检验水平下，在统计意义上没有差异。病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点2104IU /mL 的受试者比例，在每一个访问周的 HBVDNA定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第12 周较基线下降最明显，但安慰剂组与PA-44900g 的检验水平下，除血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析观测值第60周访视点显示安慰剂组优于PA-44900g组，余访视周的数据两组在统计意义上没有差异。但该60 周的表现考虑可能源于偶然性，甚至都不能断言安慰剂组在第60 周好于PA-44900g 组，因为在第60周之前和之后都未能观测到两组间在统计意义上的差异。各观察时间点生化学应答，指ALT水平恢复正常、ALT在用药后不同时间点的变化。第12、24、36、48、60、72、84、96的数据，均显示ALT水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。但安慰剂组与PA-44900g组之间，关于生化学应答率在双的检验水平下，在统计意义上没有差异。本研究在基线共有125例受试者进展肝组织学检查，在第72周的组织学应答，显示安慰剂组与PA-44 900g组之间，检验水平下， 在统计意义上没有差异。安全性结果：378 例受试者中共149 例受试者发生了368 例次不良事件：安慰剂组为72例%受试者、179例次不良事件；PA-44 900g组为77例% 受试者、189例次不良事件。安慰剂组和PA-44 900g组发生过不良事件 的患者比例根本相当。不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染与侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位是全身性疾病与给药部位各种反响，主要表现是注射部位局部反响、注射部位痛和发热；再其次是呼吸系统、胸与纵膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神经系统疾病出现的症状是头晕和头痛等。不良事件在安慰剂组和PA-44 900g组的发生情况根本类似。与研究药物相关的不良事件：在PA-44900g 组中，表现最多的是给药部位各种反响，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿/胀与注射部位局部反响，其次有皮肤与皮下组织疾病的皮疹。在安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种反响，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。其次是胃肠系统疾病的恶心、上腹痛、腹泻。至本研究完毕，PA-44900g组所有与研究有关的AE，除皮疹需合并用药治疗，其他均未予处理，AE转归已全部痊愈。安慰剂组与研究有关的AE除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理；所有的这些AE中除1 例CK 增高至研究完毕时仍持续，其他转归也已痊愈。本研究中没有死亡事件发生，共发生1 例严重不良事件，为PA-44 900g 组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定，转归已痊愈。停用恩替卡韦后的复发情况，因2组达恩替卡韦停药标准后停用恩替卡 韦的受试者例数少，安慰剂组和PA-44900g组分别为24、22例；发生HBVDNA 水平重新阳转、HBeAg 重新阳转、ALT重新异常的例数均较少，故只进展了描述性统计分析。生命体征观测值脉搏、血压、体温、呼吸在各用药组间根本平衡。心电图，甲功，AFP，抗核抗体，腹部B超，异常有临床意义的例数都很小，而且在两组间根本平衡。体格检查根本都正常。结论：本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和PA-44 的依从性均达98% 以上。发生的不良事件，在安慰剂组和PA-44 900ug组发生例数大致平衡，发生最多的是感染与侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位的是全身性疾病与给药部位各种反响，主要表现是注射部位局部反响、注射部位痛和发热；与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反响。不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大局部未经处理即痊愈。故研究药物PA-44安全性、耐受性好。本研究中，在主要疗效指标HBeAg 血清学转换和次要疗效指标血清学应答HBeAg血清学转换、HBeAg转阴、HBeAg滴度变化、病毒学应答HBVDNA 检测不到、HBVDNA载量下降和生化学应答ALT恢复正常、ALT不同时间点变化在各访视点，安慰剂组和合成肽900ug组表现类似，与基线期比拟都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意义的差异。4伦理学特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准，研究者执行是绝对符合医疗道德。确认该临床试验是在依据赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规XGCP 科学和道德原如此指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、病例报告表CRF、知情同意书均得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全 和健康，同时制定严格的受试者选择、排除的标准，保证试验研究的道德原如此。全部受试者 在参加研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑，自愿同意参加，并签署知 情同意书。伦理委员会批件、知情同意书样本见附件17.2、CRF样本见 附件均见附件。5试验研究人员主要研究者某某单位与地址某某大学医学院附属第一医院感染科 地址：某某市庆春路79 号 ：310006合作研究者排名不分先后1.某某单位与地址中国人民解放军302 医院非感染疾病科地址：市丰台区西四环中路100 号 ：1000392.某某单位与地址中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科 地址：某某市沙坪坝区高滩岩正街30号 ：4000383.某某单位与地址第四军医大学唐都医院感染科 地址：某某省某某市灞桥区新寺路1号 ：7100324.某某单位与地址某某大学人民医院感染科 地址：某某省某某市武昌区紫阳路99 号 ：4300605.某某单位与地址中南大学湘雅医院感染科 地址：中国某某某某市湘雅路87号 ：4100086.某某单位与地址中南大学湘雅二院感染科 地址：某某省某某市人民中路86 号 ：4100117.某某单位与地址中国人民解放军八一医院全军肝病中心 地址：某某省某某市杨公井34标34号 ：2100028.某某单位与地址某某省人民医院感染科 地址：某某市某某路300号 ：2100299.某某单位与地址某某市第二医院感染科 地址：某某省某某市钟阜路1-1号 ：21000310.某某单位与地址某某医学院附属第一医院感染科 地址：某某省某某市鹿城区水心十七中路31 号 ：32500011.某某单位与地址佑安医院肝病与肿瘤生物治疗 地址：市丰台区右安门外西头条8号 ：10006912.某某单位与地址某某医学院附属第一医院感染科 地址：某某市某某路153号 ：65003213.某某单位与地址某某第三人民医院 地址：某某市龙岗区布吉布澜路29号 ：51811214.某某单位与地址某某医科大学附属第一医院 地址：某某市绩溪路218号 ：230022中心实验负责人某某单位与地址某某大学医学院附属第一医院实验室 地址：某某市庆春路79号 ：310006统计学分析负责人某某单位与地址RPS医药科技某某 地址：某某区建国路91 号金地中心 ：100020临床试验报告撰写负责人某某单位与地址某某大学医学院附属第一医院感染科 地址：某某市庆春路79号 ：310006临床试验总结报告审阅人某某单位与地址中国人民解放军302 医院非感染疾病科地址：市丰台区西四环中路100 号 ：100039某某单位与地址中国人民解放军第三军医大学第一附属医院感染科 地址：某某市沙坪坝区高滩岩正街30 号 ：400038某某单位与地址第四军医大学唐都医院感染科 地址：某某省某某市灞桥区新寺路1 号 ：710032某某单位与地址某某大学人民医院感染科 地址：某某省某某市武昌区紫阳路99 号 ：430060某某单位与地址中南大学湘雅医院感染科 地址：中国某某某某市湘雅路87号 ：410008某某单位与地址中南大学湘雅二院感染科地址：某某省某某市人民中路86 号 ：410011某某单位与地址中国人民解放军八一医院全军肝病中心 地址：某某省某某市杨公井34标34号 ：210002某某单位与地址某某省人民医院 地址：某某市某某路300号 ：210029某某单位与地址某某市第二医院感染科 地址：某某省某某市钟阜路1-1号 ：210003某某单位与地址某某医学院附属第一医院感染科 地址：某某省某某市鹿城区水心十七中路31 号 ：325000某某单位与地址佑安医院肝病与肿瘤生物治疗地址：市丰台区右安门外 西头条8号 ：100069某某单位与地址某某医学院附属第一医院感染科 地址：某某市某某路153号 ：650032某某单位与地址某某第三人民医院 地址：某某市龙岗区布吉布澜路29号 ：518112某某单位与地址某某医科大学附属第一医院感染科 地址：某某市绩溪路218号 ：230022某某单位与地址某某佳辰生物工程某某6缩略语缩略语中文全称AE不良事件ALT丙氨酸氨基转氨酶AST天门冬氨酸转氨酶CFDA中国食品药品监视管理局CHB慢性乙型肝炎CRF病例报告表CTL细胞毒性T淋巴细胞DNA脱氧核糖核酸GCP药物临床试验质量管理规XHBeAg乙型肝炎病毒e 抗原HBeAb乙型肝炎病毒e 抗体HBV乙型肝炎病毒HBsAg乙型肝炎病毒外表抗原HBsAb乙型肝炎病毒外表抗体HLA-A2人类白细胞抗原表型A2ICH国际协调会议ITT意向性治疗IU国际标准单位抗-HAVIgM甲型肝炎病毒IgM 抗体抗-HBe乙型肝炎病毒e 抗体抗-HCV丙型肝炎病毒抗体抗-HDVIgM丁型肝炎病毒IgM 抗体抗-HIV人类免疫缺陷病毒抗体LOCF最后观测值向前结转OR比率比PP符合方案RR相对危险度PA-44治疗用合成肽乙肝疫苗SAE严重不良事件SAP统计分析计划SAR统计分析报告TSH促甲状腺激素总T3总血清三碘甲腺原氨酸总T4甲状腺素文案大全7 引言慢性乙型肝炎HBV呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌1。目前对于HBV的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗。慢性乙型肝炎患者肝脏病变的进展与病毒持续复制密切相关，抗病毒治疗是最重要的治疗措施。国内外公认有效的抗 HBV药物主要包括干扰素类和核苷酸类似物，各有其优缺点。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg乙型肝炎病毒e 抗原血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反响较明显，不适于肝功能失代偿者；核苷酸类的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反响少而轻微，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。治疗HBV 感染的核苷酸类似物有三类：L-核苷类拉米夫定和替比夫定， 开环磷酸核苷类似物阿德福韦和脱氧鸟苷类似物恩替卡韦。对于HBeAg阳性患者，拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗1年时病毒学应答率分别为3643、21和67-762-3；1年时HBeAg 血清转换率分别约为182、12%1和15%2，欧洲肝脏研究学会2009年指南指出核苷类似物HBeAg血清转换率大约为20，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率会继续增高，但如果发生耐药如此会受影响3。欧洲肝脏研究学会与美国肝病研究学会2009 年指 南推荐使用强效抑制HBV，且具有较高的耐药屏障的恩替卡韦作为一线慢性乙型肝炎单药治疗3-4。临床目前应用核苷酸类似物存在以下问题：很难达到HBeAg/HBeAb乙型肝炎病毒e 抗体血清学转换的停药标准，疗程很难把握；停药后容易造成疾病反复，导致病情恶化；长期治疗后出现病毒变异，病毒变异 就会引发耐药。因此，必须长期用药，定期随访观察。因此，近年来，国内外在积极探索研发抗-HBV新药。研究说明，在HBV 的抗原中，核心抗原所诱发的CTL细胞毒性T淋巴细胞反响与感染的转归相 关性最好。但国内外多家实验室直接采用天然CTL表位多肽免疫HBV感染个体， 不能有效诱导CTL应答。明确单一表位的多肽并不是构建治疗性疫苗的一种有 效形式。本研究药物为治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44是由某某佳辰生物 工程某某和中国人民解放军第三军医大学联合研制的国家一类新生物制品。 是以HBV抗原表位图谱为根底，按照不同类型表位、不同抗原来源表位、不同的连接顺序、不同的化学修饰基团等，采用基于表位的疫苗设计方案进展设计、 筛选的多肽免疫原。其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒 性T 细胞消除HBV 感染。目前认为，病毒的最终消除，有赖于机体的免疫功能，因此联合抗病毒药物与免疫调节剂，可打破机体的免疫耐受，提高疗效。故在本研究中，考虑抗病毒 药物恩替卡韦联合治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44治疗HBeAg+的慢性乙型肝炎患者。PA-44是一个水不溶性多肽，经过临床前药学、药理毒理学研究证实本产品达到设计要求，动物实验结果明确可诱导Th1极化、诱导产生HBV特异性细胞毒效应并抑制HBV复制和抗原分泌，对HBV慢性持续性感染状态有较好的治 疗效果，在动物毒理评价实验中证明安全性好。经I 期临床研究显示可有效激发 健康受试者针对疫苗的特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答；在46例的 II 期临床预试验中观察到HBVDNA乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸拷贝数下降2 个或2 个以上对数级的患者；在I 期和II 期的临床预试验中观察到的主要不良 反响是注射局部红肿、疼痛、硬结、皮疹、发热等。本研究使用恩替卡韦是由某某施贵宝生产，剂量为每片1.0/0.5mg。该II 期临床研究自2010 年6 月5 日开始，2014 年1 月28 日完毕，是以随机、 双盲、多中心的II期临床研究，观察与单用恩替卡韦相比，治疗用合成肽 乙肝疫苗PA-44联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的疗效与安全性。8试验目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用合成肽乙肝疫苗PA-44联合 恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效与安全性。9试验管理研究者：参与本临床研究的研究人员，包括主要研究者、各研究中心负责人、 中心实验室负责人、各研究中心参与本临床研究的相关人员、统计分析人员、总 结报告撰写人员，均遵循GCP/ICH药物临床试验质量管理规X/国际协调会议 原如此执行本临床研究。在开始本临床研究前，上述研究人员均已承受执行本研究 方案与本临床研究操作所需的培训，在研究过程进展中严格按研究方案执行，并 统一承受CFDA中国食品药品监视管理局监管。临床研究单位情况与资格，主要研究人员职责与其简历见附件17.3。研究药物管理：研究药物的管理由研究者负责，由各研究单位保存管理。研究药物的使用、递送、分发方式与储存条件的管理各研究单位均有专人负责并记 录保存。研究期间按受试者序号发放药物，该序号在整个研究过程中保持不变。 药物管理人员与时、准确地填写药物使用登记表，并将剩余的研究药物返回至申 办者。受试者数据采集：研究者严格按方案要求采集受试者数据，包括人口学资料、 病史、体格检查、生命体征测量、实验室检查和中心实验室检查、伴随用药、不良反响等内容。全部数据如实记录在CRF 中。临床监查：临床研究中，临床监查员根据GCP 原如此和RPS 医药科技某某临床研究标准操作规程，定期或根据实际情况拜访研究单位进展临床监 查，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守。具体内容包括：在试验前确认文案大全试验承当单位已具有适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、 运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研 究人员熟悉试验方案中的要求；在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率与试验的 进展状况，确认入选的受试者合格，且每例受试者均经过中心入组确认；确认所 有数据的记录与报告正确完整，所有CRF填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、 治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在CRF中予以说明。发生严重不良事件报告制度：在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究 者应立即报告独立的安全监测委员会，对受试者采取与时适当的治疗措施，同时 报告药品监视管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名与注明日期。同 时，应在24 小时内和 通知RPS 医药科技某某的临床监查员。并随访跟踪至该严重不良事件解决。实验室质量控制：本研究中乙型肝炎病毒血清标记物和HBVDNA均在本研究的中心实验室某某大学医学院附属第一医院根据统一操作规程，使用化学 发光微粒子免疫分析法/电化学发光免疫分析法，用雅培i2000SR/罗氏Molecular E170试剂进展检测。统计/数据管理：在每个研究中心完成CRF填写后，临床监查员与时将其送至RPS 医药科技某某的数据管理部门，所有CRF 均采用双录入的方式进展数据录入，两份数据完全一致后再进展数据核查和统计分析。在此期间， 根据CRF上各数据的逻辑关系、是否违背方案、是否超出正常参考X围等对数据进展逻辑检查，对脱落、缺失以与逻辑矛盾的数据共发出数据质疑表，由研究 者回答后再返回至数据管理部门。在盲态审核并认为所有数据质疑表均被正确解 决后，才锁定数据库并交由统计分析人员进展分析。10试验设计本研究采用随机、双盲、多中心设计，计划共入组378 例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究者将为可能纳入本研究的患者提供HLA-A2分型检测的书面知情同意书，获得受试者书面的知情同意后，进展HLA-A2 分型检测。研究者将只为HLA-A2 分型检测阳性的受试者提供本项研究完整的知情同意书，并详细介绍和解释 其内容。获得受试者书面的知情同意后，实施研究规定筛选检查项目。经过研究者判断，已完成所有筛选项目并符合入组条件的受试者，进展中心 入组确认后，按1:1 比例随机分配入以下两组，并获得受试者序号：合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射PA-44 900 g安慰剂联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射空脂质体900 g获得受试者序号后，受试者方可承受相应研究药物与进展检查。 在治疗期间，第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44与48 周，注射PA-44或空脂质体900 g，共15 次。口服恩替卡韦,至少52周。假如第48周，达到综合应答标准，如此在第52周停用恩替卡韦，假如第60 周，达到综合应答标准，如此在第64 周停用恩替卡韦，假如第72周，达到综合应答标准，如此在第76周停用恩替卡韦，假如第84周，达到综合应答标准，如此在第88 周停用恩替卡韦，假如84 周后仍未达到综合应答标准，如此继续口服恩替卡韦至96 周。假如达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，如此再次服用恩替卡 韦至96 周。达到综合应答标准为： 102IU/mlHBeAg 发生血清学转换并持续至少24 周倍的正常值上限。根据已完成PA-44 的I 期临床试验起始剂量为150g，最大剂量为1200g， 每3 周给药1 次，连续给药3 次的安全性评价结果明确，未观察到明显毒副作 用。300g组即见体液和细胞免疫应答，各剂量组的免疫应答强度无明显差异，故未见剂量相关性。另外，据期临床预试验给药间隔6 周，给药次数4 次 结果显示：PA-44600g、900g单用组未出现严重不良反响、安全性良好并观察到慢性乙型肝炎患者病毒DNA拷贝数下降了2 个或2 个以上对数级的患者，个体诱导的HBV特异性CTL应答和IL-5分泌增加并观察到抗-HBVPre-S2抗体应答。在另一个正在进展的期临床研究中，设置有PA-44600g组、PA-44900g组和安慰剂对照组，共给药6 次，以观察三组间的疗效和安全性，没有与剂量相关的严重不良事件发生该研究已于2012年完毕，具体内容见71006.01 临床试验总结报告。考虑机体注射疫苗后免疫的产生与免疫刺激的强度和持续 时间相关，应当选择PA-44900ug，注射15次。对照组为安慰剂，以评价与单用恩替卡韦相比，治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗的疗效与安全性。对HBeAg 阳性的患者，治疗检测与停药终点为：治疗24 与48 周时与治疗结 束后24 周应监测HBeAg与抗-Hbe，HBeAg/抗-HBe 血清学转换、ALT恢复正常、 HBVDNA低于2000IU/ml为期望疗效；随访中出现HBVDNA低于实时定量PCR 检测下限为最优疗效，因为其与HBsAg消失相关2。故本研究中，口服恩替卡韦,至少52 周，再判断是否达综合应答标准，如达综合应答标准，才考虑停用恩 替卡韦。假如达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，如此再次服用恩替卡韦至试验完毕，即96 周。入选标准入选本研究的受试者必须符合如下所有条件：1) 年龄18-65 岁，性别不限；2)符合2005年版的“慢性乙型肝炎防治指南的慢性乙型肝炎诊断标准HBsAg 阳性超过6个月，且从未承受系统的抗乙肝病毒药物治疗；HBVDNA104IU/ml；HBeAg阳性，HBsAb阴性；ALT在正常值上限的2-10倍之间；3) HLA-A2阳性；4)具有如下血液学和血液生化指标的代偿性肝病：白细胞109/L；中性粒细胞109/L；血小板80109/L；血红蛋白110g/L； 总胆红素倍的正常值上限；白蛋白不低于正常值下限； 血尿素(氮)未超过正常值上限；肌酐倍的正常值上限；凝血酶原时间延长3sec，局部凝血活酶时间在正常值X围内；5)TSH在正常值X围内；6)甲胎蛋白未超过正常值上限；7)育龄期受试者包括女性和男性病人的女伴能采取有效的避孕措施；8)理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；9)能够遵守方案规定的研究程序和访视计划。排除标准受试者存在如下任何一种情况即不能进入本项研究：1) 抗-HCV、抗-HDVIgM或抗-HIV 阳性；2) 抗核抗体滴度1:100；3) 失代偿性肝病如食管胃底静脉曲X出血、肝性脑病等；4) 有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾病，如： 心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如心绞痛、近期发作心肌堵塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或心电图异常等；呼吸系统：支气管扩X、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等；内分泌与代谢性疾病：药物控制不佳的甲状腺疾病与糖尿病等； 其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病如肿瘤、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等。5) 研究用药前曾承受系统性的抗乙肝病毒药物干扰素、阿德福韦酯、拉米 夫定、恩替卡韦和替比夫定等，与免疫调节剂胸腺肽等；6) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7) 怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划 怀孕；8) 有酗酒饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g，女性大于20g与 药物依赖者；9) 器官移植史除外角膜移植和毛发种植外；10)近3个月内参加过任何药物临床研究者；11)存在任何其它研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。受试者有权在试验的任何时候退出，或者出现以下情况时，需提前终止研究：1) 发生不良事件与严重不良事件，经研究者判断认为不适宜继续进展研究；2) 经主要研究者判断，从受试者的受益/风险考虑，受试者应退出研究的任何情况；3) 受试者不能够或不愿意遵从研究方案如用药，评估等。试验过程研究中两组的给药方案如下：l合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射PA-44 900 gl安慰剂联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射空脂质体900g在治疗期间，第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44与48周，注射PA-44或空脂质体900g，共15次。/天，应空腹口服餐前或餐后至少2小时，至少52周。假如第48周，达到综合应答标准，如此在第52周停用恩替卡韦，假如第60周，达到综合应答标准，如此在第64周停用恩替卡韦，假如第72周，达到综合应答标准，如此在第76周停用恩替卡韦，假如第84周，达到综合应答标准，如此在第88周停用恩替卡韦，假如84周后仍未达到综合应答标准，如此继续口服恩替卡韦至96周。假如达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，如此再次服用恩替卡韦至96周。达到综合应答标准为： 102IU/mlHBeAg发生血清学转换并持续至少24周治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44本研究药物为治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44是由某某佳辰生物工程某某和中国人民解放军第三军医大学联合研制的国家一类新生物制品。 是以HBV抗原表位图谱为根底，按照不同类型表位、不同抗原来源表位、不同的 连接顺序、不同的化学修饰基团等，采用基于表位的疫苗设计方案进展设计、筛 选的多肽免疫原。其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒性 T细胞消除HBV 感染。PA-44是一个水不溶性多肽。研究药物治疗用合成肽乙型肝炎疫苗PA-44规格：300g/支；外观： 淡黄色疏松体，加水溶解为乳白色混悬液。贮存条件：2-8避光保存。本研究中使用PA-44批号为：20100424、20100424、20100604、20100611、20100618、20100625，每批次药物的有效期为二年半。恩替卡韦多烯磷脂酰胆碱胶囊，规格1.0mg/片，自2011mg/片，由中美某某施贵宝制药某某生产。储存条件：密闭，15-30枯燥处保存。安慰剂空白对照的空脂质体规格：300g/支；外观：淡黄色疏松体，加水溶解为乳白色混悬液。贮存条件：2-8避光保存。本研究中使用安慰剂的批号为：20100416、20100420、20100508、20100514、20100521、20100528。分组方法本研究共入组378例受试者，符合入组标准的受试者按1:1比例随机分为以下两组：1)合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射PA-44900g2)安慰剂联合恩替卡韦治疗组；口服恩替卡韦+注射空脂质体900 g本项研究中采用注射PA-44 900g 对慢性乙型肝炎患者进展治疗。剂量确定 是基于以下考虑：首先，根据已完成PA-44的I期临床试验，单次给药皮下注射PA-44剂量由150g 递增至1200g和连续给药皮下注射剂量由300g递增至900g，每3 周给药1 次，连续给药3 次的安全性评价结果明确，未观察到明显 毒副作用，与研究药物相关的不良事件均被研究者判断为轻度。300g组即见体液和细胞免疫应答，各剂量组的免疫应答强度无明显差异，故未见剂量相关性。另外,II 期临床预试验结果显示：PA-44600g、900g单用组未出现严重不良反响、安全性良好，并观察到慢性乙型肝炎患者病毒DNA 拷贝数下降了2 个或2个以上对数级的患者，个体诱导的HBV特异性CTL应答和IL-5分泌增加并观察到抗-HBVPre-S2抗体应答。因考虑合成肽乙肝疫苗其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒性T细胞消除HBV感染，应当选择PA-44 900g剂量，在第0、3、6、 9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44与48周，共15次注射，以刺激机体产生持续、强有力的免疫应答，达到消除HBV感染的目的。恩替卡韦按说明书，0.5mg/天口服；且至少服用52周，在达到综合应答标准后才可以停用，在停药后如有复发，如此继续口服恩替卡韦至96周试验完毕。药物的随机编盲由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药物编码，然后按此编码将试验药和对照药进展分配包装，并准备相应编码 的应急信件。最后将产生随机的计算机程序和药物编码作为盲底。试验期间盲底不得拆阅。随药物送至各研究单位的应急信件只有在该序号的受试者发生以下情况时： 发生严重不良事件、排除所有原因后需查明所使用研究药物的组别时，由该研究 单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲。一旦揭盲，该受试者将被终止试验。 同时，研究者应将处理结果 通知RPS医药科技某某的医学监查员：010-65610216； ：010-65610217。研究人员还应在CRF 中详细记录揭盲的理由、日期并签字。在研究进展期间，未经研究者同意，受试者不能承受除研究药物以外的其它抗乙肝病毒药物，免疫调节剂，降酶药物，雄激素或甾类避孕药，中草药与其它 保肝药等。在研究进展期间，使用的所有药物/治疗，研究者都应详细记录在原始记录和CRF 中，并注明用药/治疗的原因、给药/治疗方法与起