病毒学基础知识

病毒(virus)基本知识病毒的大小与形态病毒（virus）是没有细胞结构但有遗传、自我复制等生命特征的微生物，它们是最微小的生命体。纯净的病毒是些形状漂亮的结晶体，丝毫看不出它的生命性，可一旦让它们和细胞结合，就立刻知道了它们是何等凶恶的生命体。病毒是最微小，结构最简单的微生物。因体积微小，必须用电子显微镜放大几万至几十万倍后方可观察；结构简单表现为无完整的细胞结构，仅有一种核酸（RNA或DNA）作为其遗传物质。为保护其核酸不被核酸酶等破坏，外围有蛋白衣壳或更复杂的包膜，因此，病毒可被看作是“一包基因”。病毒必须在活细胞内方可显示其生命活性。与其他专性细胞内寄生的微生物不同点是，病毒进入活细胞后，不是进行类似细菌等进行二分裂繁殖，而是根据病毒核酸的指令，使细胞改变其一系列的生命活动，结果大量地复制出病毒的子代，并且导致细胞发生多种改变。由于病毒只有一种核酸为遗传物质；必须在活细胞内显示生命活性；以及无完整细胞结构，病毒被列为一个独立的生物类型。 病毒要比细菌小得多。在发现病毒之前，人类第一次找到比细菌小的生命体的人是美国青年学者立克次。1909年在研究斑疹伤寒时发现了一种致病的微小生物，为纪念他人们将此类生物称立克次体。一年后这位仅39岁杰出的青年被斑疹伤寒夺去了生命。与真正病毒相比立克次体算是很大的了，尽管它比细菌小得多。从后来的回顾中现在知道第一个看到病毒的人是苏格兰医生布伊斯特，他看到的是牛痘病毒，这是种体积最大的病毒。这件事发生在1887年。能够让人们清晰看到病毒基本形状和结构的人是美国天文学家威廉斯，他发明了投影法，使得人们真正看到了病毒面貌，而芬兰人维尔斯卡则用低速电子显微镜让人们看清了病毒的细微结构。 一个成熟有感染性的病毒颗粒称为病毒体（virion），是细胞外的结构形式，具有典型的形态结构，并有感染性。病毒体大小的测量单位为纳米（nanometer ,nm,为1/1000(m)。各种病毒体大小差别悬殊，最大约为300nm，如痘苗病毒；最小约为30nm，如脊髓灰质炎病毒、鼻病毒等。病毒体与其他微生物大小的比较见。多数病毒呈球形或近似球形，少数可为子弹状、砖块状，噬菌体可呈蝌蚪状。经用磷钨酸负染后，在电子显微镜下可见到病毒表面的微细结构。简单的病毒可被结晶后用X线衍射分析病毒的超微结构，根据X线衍射图型可用数学方式处理而推导病毒体的分子构型。病毒的外观 “病毒体”-电镜观察有五种形态：1球形 (Sphericity) 大多数人类和动物病毒为球形，如脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒及腺病毒等。 2丝形 (Filament) 多见于植物病毒，如烟草花叶病病毒等。人类某些病毒（如流感病毒）有时也可形成丝形。 3弹形(Bullet-shape)形似子弹头，如狂犬病病毒等，其他多为植物病毒。4砖形 (Brick-shape)如痘病毒（无花病毒、牛痘苗病毒等）。其实大多数呈卵圆形或“菠萝形”。5蝌蚪形(Tadpole-shape)由一卵圆形的头及一条细长的尾组成，如噬菌体。其中（1）为二十面体对称；（2）、（3）为螺旋对称；（4）、（5）为复合对称。 病毒的大小及形态在病毒分类中有重要的参考价值，但很少在诊断病毒感染中应用。当标本中病毒含量很高，检测的病毒又有形态学特征，并配备有电镜及有经验的病毒形态专家，观察病毒形态及大小可有重要发现。我国洪涛教授在成人腹泻标本中首次用电镜观察到一定大小的病毒体，并从其衣壳中壳粒排列成轮状，初步认定其为轮状病毒。以后经过进一步用分子生物学技术证实确为轮状病毒，从而在国际上首次发现了成人轮状病毒病毒的种类和特点病毒在自然界中分布很广，人、动物、昆虫、植物、真菌、细菌等都可被病毒寄生而引起感染。病毒是引起人类传染病的重要病原体之一。在人类的传染病中，由病毒引起的远较细菌和其他微生物为多，约占34，如流行性感冒、肝炎、流行性出血热、水痘、带状疱疹以及艾滋病等，传染性强，流行广泛。病毒还与某些肿瘤、先天性畸形、老年痴呆等有关。 病毒有很多种类，按宿主不同可分为动物病毒、植物病毒、细菌病毒；按临床和感染途径可分为呼吸道感染病毒、消化道感染病毒、肝炎病毒、乙脑病毒、神经病毒、性传播病毒等。不同的病毒侵入人体后的扩散方式和致病特点也不一样，有的只引起局部感染，有的可随血液或神经播散。根据病毒所含的核酸的性质和状态不同，可将病毒分为6类：1) 双链DNA+mRNA蛋白质，如天花病毒、T-偶数噬菌体。2) 单链+DNADNA+RNA蛋白质。3) 双链RNA+mRNA蛋白质，如呼肠孤病毒。4) 单链+RNARNA+RNA蛋白质脊髓灰质炎病毒。5) 单链-RNA+RNA+蛋白质，如流感病毒、副流感病毒、狂犬病毒。6) 单链+RNADNADNA+mRNA蛋白质，即逆转录病毒（retrovirus）又称RNA肿瘤病毒（oncornavirus）。病毒只有在侵入细胞以后才表现出生命现象。病毒的生活周期可分为两个阶段： （1）细胞外阶段，以成熟的病毒粒子形式存在； （2）细胞内阶段，即感染阶段，在此阶段中进行复制和繁殖。感染阶段开始时，病毒的遗传物质由衣壳中释放出来，注入宿主细胞中，然后在病毒核酸信息的指导控制下，形成新的病毒粒子。病毒感染人体后至发病前都有一段潜伏期，短者只13天，如流感病毒；长者可达数月甚至数年，如狂犬病毒。人体感染病毒后大多能产生免疫力，但维持时间长短不一。病毒可直接侵犯皮肤引起皮肤损害，少数可由病毒的抗原性作用而引起皮肤变态反应发疹。由于致病的病毒不同，其临床表现亦各有差异，临床上一般将病毒性皮肤病分为三型：(1)水疱型皮损以水疱为主。常见的有单纯疱疹、带状疱疹、水痘、疱疹样湿疹等。(2)新生物型皮损呈疣状。常见的有各种疣(寻常疣、跖疣、扁平疣、尖锐湿疣、传染性软疣等)。 (3)发疹型皮损为红皮斑疹或丘疹等。常见的有麻疹、风疹、幼儿急疹等。 病毒在医学微生物中占有十分重要的地位。在微生物引起的疾病中，由病毒引起的约占75。常见的病毒性疾病有肝炎、流行性感冒、腹泻、艾滋病等，不仅传染性强、流行广泛，而且很少有特效药物。除急性传染病外，病毒还可引起持续性感染，有的病毒还与肿瘤及自身免疫病的发生密切相关，因此病毒已成为多学科关注的热点。研究病毒的生物学特性、致病机制与免疫应答、发展控制和消灭病毒性传染病的制品，是医学微生物学的重要任务。 病毒主要有以下列基本特征：（1）个体微小，可通过除菌滤器，大多数病毒必须用电镜才能看见；（2）仅具有一种类型的核酸，或DNA或RNA；（3）严格的活细胞（真核或原核细胞）内复制增殖；（4）具有受体连结蛋白 (receptor binding protein)，与敏感细胞表面的病毒受体连结，进而感染细胞。 病毒与其他微生物的主要区别要点 微生物种类在无活细胞的培养基中生长 二等分裂繁殖核酸类型*核糖体抗生素敏感性干扰素敏感性细菌 支原体 立克次衣原体 病毒+ + - -+ + + -（复制）D+R D+RD+R D+RD或R+ + + -+ + + - - -+ +*D=DNA（脱氧核糖核酸）；R=RNA（核糖核酸） *有些细菌与立克次氏体对干扰素也敏感。病毒的结构与功能病毒的结构有二种：一是基本结构，为所有病毒所必备；一是辅助结构，为某些病毒所特有。 它们各有特殊的生物学功能。病毒体的内部为核酸，构成病毒的基因组（genome），是决定病毒遗传、变异和复制的物质。核酸外包有蛋白衣壳（capsid），不仅起保护病毒核酸的作用，还能介导病毒进入宿主细胞并具有抗原性。（一）病毒的基本结构 1核酸（Nucleic acid）位于病毒体的中心，由一种类型的核酸构成，含DNA的称为DNA病毒。含RNA的称为RNA病毒。DNA病毒核酸多为双股（除微小病毒外），RNA病毒核酶酸多为单股（除呼肠孤病毒外）。 病毒核酸也称基因组（Genome），最大的痘病毒(Poxvirus) 含有数百个基因，最小的微小病毒(Parvovirus)仅有3-4个基因。根据核酸构形及极性可分为环状、线状、分节段以及正链、负链等不同类型，对进一步阐明病毒的复制机理和病毒分类有重要意义。 核酸蕴藏着病毒遗传信息，若用酚或其他蛋白酶降解剂去除病毒的蛋白质衣壳，提取核酸并转染或导入宿主细胞，可产生与亲代病毒生物学性质一致的子代病毒，从而证实核酸的功能是遗传信息的储藏所，主导病毒的生命活动，形态发生，遗传变异和感染性。 2衣壳（Capsid ）在核酸的外面紧密包绕着一层蛋白质外衣，即病毒的“衣壳”。衣壳是由许多“壳微粒 (Capsomere)”按一定几何构型集结而成，壳微米在电镜下可见，是病毒衣壳的形态学亚单位，它由一至数条结构多肽能成。根据壳粒排列方式的不同可分为以下几种对称类型：(1).螺旋对称型（helical symmetry） 壳粒沿着螺旋形的病毒核酸链对称排列。见于大多数杆状病毒、弹状病毒。(2).20面体对称型（icosahedral symmetry） 核酸浓集成球形或近似球形，外周的壳粒排列成20面体对称型。20面体的每个面都呈等边三角形，由许多壳粒镶嵌组成。大多数病毒体三角形面由6个壳粒组成，称为六邻体，在三角形顶角可由5个壳粒组成，称为五邻体。(3).复合对称型（complex symmetry） 病毒体结构较复杂，既有螺旋对称又有立体对称型式。仅见于痘病毒、噬菌体等。 由于病毒的基因组很小，所编码蛋白质的种类有限，衣壳不是单个蛋白分子而需由许多壳粒组成。壳粒是由少数几种重复的多肽亚单位组成。经测定，用20面立体构成的外壳最为坚固，并且其内部空间容积最大。螺旋对称型衣壳则相对不够坚固，因此其衣壳外尚需另有包膜（envelope）包围。包膜是病毒在成熟过程中穿过宿主细胞以出芽方式向细胞外释放时获得的，故含有宿主细胞膜或核膜成分包括脂质和少量糖类。包膜表面常有不同形状的突起，称为包膜子粒（peplomere）或刺突（spike）。有些20面立体对称型病毒衣壳外也具有包膜。蛋白质衣壳的功能是：（1）致密稳定的衣壳结构除赋予病毒固有的形状外，还可保护内部核酸免遭外环境（如血流）中核酸酶的破坏；（2）衣壳蛋白质是病毒基因产物，具有病毒特异的抗原性，可刺激机体产生抗原病毒免疫应答；（3）具有辅助感染作用，病毒表面特异性受体边连结蛋白与细胞表面相应受体有特殊的亲和力，是病毒选择性吸附宿主细胞并建立感染灶的首要步骤。 病毒的核酸与衣壳组成核衣壳（Nucleocapsid），最简单的病毒就是裸露的核衣壳，如脊髓灰质炎病毒等。有囊膜的病毒核衣壳又称为核心(core)。（二）病毒的辅助结构1囊膜（Envelope） 某些病毒，如虫媒病毒、人类免疫缺陷病毒、疱疹病毒等，在核衣壳外包绕着一层含脂蛋白的外膜，称为“囊膜”。囊膜中含有双层脂质、多糖和蛋白质，其中蛋白质具有病毒特异性，常与多糖构成糖蛋白糖蛋白亚单位，嵌合在脂质层，表面呈棘状突起，称“剌突(Spike)或囊微粒(Peplomer)”。它们位于病毒体的表面，有高度的抗原性，并能选择性地与宿主细胞受体结合，促使病毒囊膜与宿主细胞膜融合，感染性核衣壳进入胞内而导致感染。囊膜中的脂质与宿主细胞膜或核膜成分相似，证明病毒是以“出芽”方式，从宿主细胞内释放过程中获得了细胞膜或核膜成分。有囊膜病毒对脂溶剂和其他有机溶剂敏感，失去囊膜后便丧失了感染性。 2触须样纤维(Fiber) 腺病毒是唯一具有触须样纤维的病毒，腺病毒的触须样纤维是由线状聚合多肽和一球形末端蛋白所组成，位于衣壳的各个顶角。该纤维吸附到敏感细胞上，抑制宿主细胞蛋白质代谢，与致病作用有关。此外，还可凝集某些动物红细胞。 3病毒携带的酶 某些病毒核心中带有催化病毒核酸合成的酶，如流感病毒带有RNA的RNA聚合酶，这些病毒在宿主细胞内要靠它们携带的酶合成感染性核酸。 了解病毒的形态结构、化学组成及功能，不仅对病毒的分类和鉴定有重要意义，同时也有助于理解病毒的宿主范围，致病作用及亚单位疫苗的研制。病毒的核酸与蛋白质 一、 病毒核酸： 多样性： 病毒核酸位于病毒体中心，其化学成分为DNA或RNA，籍此分为DNA病毒和RNA病毒两大类。核酸具有多样性，可以为线型或环型，可为双链RNA、单链RNA、分节段RNA、单链DNA或双链DNA。病毒核酸的大小差别悬殊，微小病毒（parvovirus）仅由5 000个核苷酸组成，而最大的痘类病毒则由约4 000 000个核苷酸组成。病毒核酸携带病毒的全部遗传信息，是病毒的基因组。病毒基因组的序列必须被易感宿主细胞所解码，方可被识别、转录并转译出多种病毒蛋白。病毒核酸作为模板还可在细胞内复制合成子代病毒的基因组，并最终形成完整的子代病毒。因为病毒的生命活性必须在活细胞内方能显示，有学者提出：从本质上看在细胞外处于静止状态的病毒体与质粒DNA及转座子类似，并推测是否三者有着共同起源。 有内含子： 由于病毒的基因组很小，为充分利用其核酸，病毒基因组中的多种基因常以互相重叠形式存在，即编码的几个开放读框（ORF）间有重叠。病毒基因的转录与转译均需在细胞内进行，因此病毒基因组的组成与真核细胞的基因组相似，而不同于细菌等原核细胞的基因组。例如细菌基因组无内含子，但病毒基因组中有内含子，并且转录后剪接和加工。 克隆与表达： 因病毒的核酸是决定病毒的感染性、复制特性、遗传性的基础，近10余年来几乎对所有病毒科的代表病毒种均进行了基因克隆并完成了核苷酸测序。此外，还用定位点突变、缺失突变等研究了病毒基因片段的功能。通过将编码有抗原性与保护性蛋白的基因克隆入表达载体后，可大量表达蛋白并可加以利用，发展为重组疫苗。上述基因组技术在DNA病毒中较易于发展，但在RNA病毒中却遇到了困难。直至运用逆转录酶（依赖RNA的DNA合成酶），以RNA病毒基因为模板，合成了互补DNA（cDNA）后，方可用限制性内切酶对cDNA进行克隆和表达。 二、 病毒的蛋白质： 结构蛋白 ：由病毒核酸编码的病毒蛋白质可分为结构蛋白和非结构蛋白。结构蛋白指的是组成病毒体的蛋白成份，如病毒体的衣壳、基质（matrix）或包膜。对于结构蛋白，可通过差速离心或密度梯度离心沉淀病毒体，再用蛋白分离技术（如SDS聚丙烯胺凝胶电泳等）进行分离与纯化。例如对脊髓灰质炎病毒衣壳蛋白，经纯化分离，发现仅由4种多肽亚单位所组成。基质蛋白是连接衣壳蛋白与包膜蛋白的部分，一般具有跨膜及锚定（anchor）的功能区。包膜蛋白因是核衣壳成熟时经过细胞的核膜或胞质膜释放时形成的，因此均具有跨膜的功能区，大部分蛋白分子突出在病毒体外，而且是糖蛋白。有些包膜上具有在电镜下可见，并有一定形状的刺突。在流感病毒和人类免疫缺陷病毒中，这些刺突具有重要的抗原性，可诱生机体的体液免疫及细胞免疫应答。 非结构蛋白 ：非结构蛋白可以存在于病毒体内，如病毒的酶，但也可能不存在于病毒体内而仅存在于感染细胞内，例如抑制细胞生物合成的蛋白或抑制病毒抗原经组织相容性抗原（MHC）递呈的蛋白等。对于细胞内的病毒蛋白则可用针对不同表位的标记单克隆抗体在感染细胞中进行染色与分析。此外还可用蛋白酶或糖基化抑制物在病毒感染的细胞中进行动态分析，以明确各种非结构蛋白出现的时相和其可能的作用。根据基因的核苷酸序列和对氨基酸的推导，也可利用电脑软件进行对比分析病毒蛋白的功能。 非结构蛋白中具有酶功能的蛋白，如逆转录酶、蛋白水解酶、DNA多聚酶、胸腺嘧啶核苷激酶等已作为抗病毒药物作用的靶而备受重视。因为从病毒体中分离、纯化病毒酶获得量很少，对多数病毒酶功能的研究都是通过重组表达而获得病毒的酶。有些非结构蛋白具有转化宿主细胞的作用，其机制或是通过激活细胞的癌基因所致，或是蛋白本身即有此作用。编码直接转化细胞蛋白的基因被称为病毒癌基因。有些病毒的非结构蛋白还具有抗细胞因子或抗细胞凋亡作用。因此非结构蛋白的功能研究对阐明病毒的致病机制有重要价值。病毒的培养与增殖一、病毒的培养 病毒必须在活细胞中方能进行生命活动，因此早期对病毒生物学特性的研究主要通过动物接种（鼠、兔、犬、牛、猴等）以培养病毒。目前动物接种仅限于研究病毒或毒株的致病性或为确切诊断某种病毒为病原体。个别病毒（如流感病毒）必须在鸡胚中进行分离培养。受精鸡胚的羊膜腔和尿囊腔均可用以分离流感病毒。 在病毒学的发展史中，利用体外培养的动物组织、胚胎或细胞，分离或培养病毒是突破性的成就。我国病毒学家黄桢祥在30年代研究马脑炎病毒时，发现在体外培养的组织块中加入病毒后，培养液的pH与无病毒的对照培养液有显著差别，提出了利用体外组织培养病毒。在此基础上，Enders在非神经组织培养中成功地培养了脊髓灰质炎病毒，并进一步研制出脊髓灰质炎疫苗。Enders在诺贝尔奖金获得者的报告中还提到了黄桢祥的工作。由于组织培养及以后发展的单层或悬浮细胞培养技术具有便于纯化病毒、可直接观察细胞变化（包括细胞出现病变或转化）、可对病毒的复制过程进行基础性研究、可进行空斑纯化病毒克隆以及可滴定病毒含量等优点，至今细胞培养仍是分离病毒及了解病毒生物学特性和病毒疫苗生产的主要工具。例如当今为消灭小儿麻痹症所应用的脊髓灰质炎病毒疫苗就是用细胞培养法所生产与制备的。 培养病毒所用的细胞有原代细胞、传代细胞及双倍体细胞等不同种类。 原代细胞培养是指自动物或人( 来自猝死、疾病或因治疗而流产胎儿的材料)组织直接用蛋白酶消化所获得的细胞，经培养后可贴管壁生长或悬浮生长（如淋巴细胞）。原代细胞对病毒的易感性高，主要作为自标本中分离病毒的工具。传代细胞分为二倍体细胞株和传代细胞系。可连续传代的细胞系或来自肿瘤组织（如HeLa细胞）或来自发生自发转化的原代细胞系（如中国地鼠卵巢细胞系，CHO）。这些细胞系的染色体为多倍体，与正常细胞不同。二倍体细胞则为在体外连续5060代后仍保持其二倍染色体数目的细胞。经再连续传代，则二倍体细胞逐渐衰老而死亡。这种细胞株多数用人胚肺组织建立，既可用于分离病毒，也是人用疫苗生产中首选的细胞株。在用真核表达基因工程产品时则常用CHO细胞。 由于建立了细胞培养系统才能开展对病毒复制的研究。病毒的复制过程常伴有一定的形态学与生化的变化，最早观察病毒的复制是从细胞发生形态变化入手。溶细胞型病毒感染细胞后，可出现细胞团缩、裂解和细胞肿大以及数个细胞融合成多核巨细胞或细胞聚集成葡萄串等。将病毒原液作10倍系列稀释后，可对病毒的量进行滴定。常用表达的方式为TCID50（50tissue culture infective dose）,即能在半数细胞培养板孔或试管内引起细胞病变（cytopathic effect, CPE）的病毒量。例如在判定减毒活疫苗的质量时，常需用所含病毒量作为重要标准。此外还可利用在细胞培养的表面覆盖一层半固体物质的方法，使细胞病变形成空斑，用来纯化毒株。二、病毒的增殖 病毒体在细胞外是处于静止状态，基本上与无生命的物质相似，当病毒进入活细胞后便发挥其生物活性。由于病毒缺少完整的酶系统，不具有合成自身成份的原料和能量，也没有核糖体，因此决定了它的专性寄生性，必须侵入易感的宿主细胞，依靠宿主细胞的酶系统、原料和能量复制病毒的核酸，借助宿主细胞的核糖体翻译病毒的蛋白质。病毒这种增殖的方式叫做“复制（Replication）”。病毒复制的过程分为吸附、穿入、脱壳、生物合成及装配释放五个步骤，又称复制周期(Replication cycle)。 (一)、吸附 吸附（Adsorption）是指病毒附着于敏感细胞的表面，它是感染的起始期。特异性吸附是非常重要的，根据这一点可确定许多病毒的宿主范围，不吸附就不能引起感染。细胞与病毒相互作用最初是偶然碰撞和静电作用，这是可逆的联结。脊髓灰质炎病毒的细胞表面受体是免疫球蛋白超家族，在非灵长类细胞上没有发现此受体，而猴肾细胞、 Hela细胞和人二倍体纤维母细胞上有它的受体，故脊髓来质炎病毒能感染人体鼻、咽、肠和脊髓前角细胞，引起脊髓灰质炎（小儿麻痹）。水磨石病毒的细胞表面受体是含唾液酸（N-乙酰神经氨酸）的糖蛋白，它与流感病毒表面的血凝素剌突（受体连结蛋白）有特殊的亲和力，如用神经氨酸酶破坏该受体，则流感病毒不再吸附这种细胞。此外，HIV受体为CD4；鼻病毒的受体为细胞粘附分子-1（1CAM-1）；EB病毒的受体为补体受体-2（CR-2）。病毒吸附也受离子强度、pH、温度等环境条件的影响。研究病毒的吸附过程对了解受体组成、功能、致病机理以及探讨抗病毒治疗有重要意义。 (二)、穿入 穿入（Penetration）是指病毒核酸或感染性核衣壳穿过细胞进入胞浆，开始病毒感染的细胞内期。主要有三种方式：（1）融合 (Fusion)，在细胞膜表面病毒囊膜与细胞膜融合，病毒的核衣壳进入胞浆。副粘病毒以融合方式进入，如麻疹病毒、腮腺炎病毒囊膜上有融合蛋白，带有一段疏水氨基酸，介导细胞膜与病毒囊膜的融合。（2）胞饮 (Viropexis)，由于细胞膜内陷整个病毒被吞饮入胞内形成囊泡。胞饮是病毒穿入的常见方式，也是哺乳动物细胞本身具有一种摄取各种营养物质和激素的方式。当病毒与受体结合后，在细胞膜的特殊区域与病毒病毒一起内陷形成膜性囊泡，此时病毒在胞浆中仍被胞膜覆盖。某些囊膜病毒，如流感病毒借助病毒的血凝素（HA）完成脂膜间的融合，囊泡内低Ph环境使HA蛋白的三维结构发生变化，从而介导病毒囊膜与囊泡膜的融合，病毒核衣壳进入胞浆。（3）直接进入，某些无囊膜病毒，如脊髓灰质炎病毒与受体接角后，衣壳蛋白的多肽构形发生变化并对蛋白水解酶敏感，病毒核酸可直接穿越细胞膜到细胞浆中，而大部分蛋白衣壳仍留在胞膜外，这种进入的方式较为少见。 (三)、脱壳 穿入和脱壳是边续的过程，失去病毒体的完整性被称为“脱壳 (Uncoating)”。人脱壳到出现新的感染病毒之间叫“隐蔽期”。经胞饮进入细胞的病毒，衣壳可被吞噬体中的溶酶体酶降解而去除。有的病毒，如脊髓灰质炎病毒，在吸附穿入细胞的过程中病毒的RNA释放到胞浆中。而痘苗病毒当其复杂的核心结构进入胞浆中后，随之病毒体多聚酶活化，合成病毒脱壳所需要的酶，完成脱壳。 (四)、生物合成 DNA病毒和RNA病毒在复制的生化方面有区别，但复制的结果都是合成核酸分子和蛋白质衣壳，然后装配成新的有感染性的病毒。一个复制周期大约需68小时。 1双股DNA病毒的复制 多数DNA病毒为双股DNA。 双股DNA病毒，如单纯疹病毒和腺病毒在宿主细胞核内的RNA聚合酶作用下，从病毒DNA上转录病毒mRNA，然后转移到胞浆核糖体上，指导合成蛋白质。而痘苗病毒本身含有RNA聚合酶，它可在胞浆中转录mRNA。mRNA有二种：早期m RNA，主要合成复制病毒DNA所需的酶，如依赖DNA的DNA聚合酶，脱氧胸腺嘧啶激酶等，称为早期蛋白；晚期mRNA ，在病毒DNA复制之后出现，主要指导合成病毒的结构蛋白，称为晚期蛋白。 子代病毒DNA的合成是以亲代DNA为模板，按核酸半保留形式复制子代双股DNA。DNA复制出现在结构蛋白合成之前。 2单股RNA病毒的复制 RNA病毒核酸多为单股，病毒全部遗传信息均含在RNA中。根据病毒核酸的极性，将RNA病毒分为二组：病毒RNA的硷基序列与mRNA完全相同者，称为正链RNA病毒。这种病毒RNA可直接起病毒mRNA的作用，附着到宿主细胞核糖体上，翻译出病毒蛋白。从正链RNA病毒颗粒中提取出RNA，并注入适宜的细胞时证明有感染性；病毒RNA硷基序列与mRNA互补者，称为负链RNA病毒。负链RNA病毒的颗粒中含有依赖RNA的RNA多聚酶，可催化合成互补链，成为病毒mRNA，翻译病毒蛋白。从负链RNA病毒颗粒中提取出的RNA，因提取过程损坏了这种酶，从而无感染性。 1正链RNA病毒的复制：以脊髓灰质炎病毒为例，侵入的RNA直接附着于宿主细胞核糖体上，翻译出大分子蛋白，并迅速被蛋白水解酶降解为结构蛋白和非结构蛋白，如依赖RNA的RNA聚合酶。在这种酶的作用下，以亲代RNA为模板形成一双链结构，称“复制型（Replicative form）”。再从互补的负链复制出多股子代正链RNA，这种由一条完整的负链和正在生长中的多股正链组成的结构，秒“复制中间体(Replicative intermediate) ”。新的子代RNA分子在复制环中有三种功能：（1）为进一步合成复制型起模板作用；（2）继续起mRNA作用；（3）构成感染性病毒RNA。 2负链RNA病毒的复制： 流感病毒、副流感病毒、狂犬病毒和腮腺炎病毒等有囊膜病毒属于这一范畴。病毒体中含有RNA的RNA聚合酶，从侵入链转录出mRNA，翻译出病毒结构蛋白和酶，同时又可做为模板，在依赖RNA的RNA聚合酶作用下合成子代负链RNA。 3逆转录病毒的复制 逆转录病毒（Retrovirus）又称RNA肿瘤病毒 (Oncornavirus) ，病毒体含有单股正链RNA、依赖RNA的DNA多聚酶（逆转录酶）和 tRNA。其复制过程分二个阶段：第一阶段，病毒核时进入胞浆后，以RNA为模板，在依赖RNA的DNA多聚酶和tRNA引物的作用下，合成负链DNA（即RNA：DNA），正链RNA被降解，进而以负链DNA为模板形成双股DNA（即DNA：DNA），转入细胞核内，整合成宿主DNA中，成为前病毒。第二阶段，前病毒DNA转录出病毒mRNA，翻译出病毒蛋白质。同样从前病毒DNA转录出病毒RNA，在胞浆内装配，以出芽方式释放。被感染的细胞仍持续分裂将前病毒传递至子代细胞。 4病毒蛋白的合成与修饰 病毒mRNA在宿主细胞聚核糖体上翻译合成病毒结构蛋白和非结构蛋白，结构蛋白是病毒结构的组成成分，非结构蛋白虽然不是病毒的结构成分，但是在病毒复制中具有重要功能，大多是一些催化、调节病毒复制的酶类和调控蛋白。 通常动物病毒mRNA仅翻译一条连续的完整的病毒多肽链，这种mRNA叫做单顺反子mRNA (Monocistronic mRNA) 。分段基因级病毒，如流感病毒，核酸分为8个节段，每一节段转录一条mRNA，翻译一种病毒蛋白。有的病毒，如脊髓灰质炎病毒，病毒RNA本身做为,mRNA，首先翻译出一大分子蛋白，然后在特殊位点被细胞或病毒蛋白水解酶裂解为许多小分子病毒蛋白，包括结构蛋白和非结构蛋白。也有的病毒，如披膜病毒，基因组上有多处转录起始和终止码，分别转录出单顺反子mRNA并合成各自的病毒蛋白。DNA的转录发生在细胞核内，转录产物经剪切拼接，并在3端聚腺苷酸化，5端加上甲基化帽，转送入胞浆，合成病毒蛋白。某些病毒蛋白合成后需要修饰，如磷酸化、糖基化等。由病毒和细胞的蛋白激酶完成磷酸化，这是活化或灭活某些蛋白的一种方式。病毒糖蛋白是在胞浆中与膜相连的核糖体上合成，经粗面内质网、平滑内质网、高尔基氏体到达细胞膜，在此过程中被糖基化。 (五)、装配与释放 新合成的病毒核酸和病毒结构蛋白在感染细胞内组合成病毒颗粒的过程称为装配（Assembly），而从细胞内转移到细胞外的过程为释放(Release)。大多数DNA病毒，在核内复制DNA，在胞浆内合成蛋白质，转入核内装配成熟。而痘苗病毒其全部成份及装配均在胞浆内完成。RNA病毒多在胞浆内复制核酸及合成蛋白。感染后6个小时，一个细胞可产生多达10，000个病毒颗粒。 病毒装配成熟后释放的方式有： （1）宿主细胞裂解，病毒释放到周围环境中，见于无囊膜病毒，如腺病毒、脊髓灰质炎病毒等； （2）以出芽的方式释放，见于有囊膜病毒，如疱疹病毒在核膜上获得囊膜，流感病毒在细胞膜上获得囊膜而成熟，然后以出芽方式释放出成熟病毒。也可通过细胞间桥或细胞融合邻近的细胞。 病毒的增殖不只是产生有感染性的子代，绝大多数动物病毒在大量感染的情况下，经多次增殖会产生缺损干扰颗粒（Defective interfering particles），它是能干扰亲代病毒复制的缺损病毒，其核酸有部分缺损或被宿主DNA片段替换。 缺损干扰颗粒的基本特性是： （1）本身不能繁殖； （2）有辅助病毒存在时方能增殖； （3）干扰同种病毒而不干扰异种病毒的增殖； （4）在感染细胞内与亲代病毒竞争性增殖。 由于缺损干扰颗粒的产生，使同种感染性病毒数量减少，在导致病毒的持续性感染中具有一定的作用，但疫苗中含有大量缺损干扰颗粒会影响活疫苗的免疫效果。病毒的抵抗力与变异一、病毒对理化因素的抵抗力 （一）物理因素 1温度： 大多数病毒（除肝炎病毒外）耐冷而不耐热。病毒一旦离开机体，经加热566030分钟，由于表面蛋白变性，而丧失其感染性，即被灭活。病毒对低温的抵抗力较强，通常在-20196仍不失去活性，但对反复冻融则敏感。一般可用低温真空干燥法（Lyophilization）保存病毒，但在室温条件下干燥易使病毒灭活。 2盐类对病毒的稳定作用： 克分子浓度的盐可提高病毒对热的抵抗力。MgCl2对脊液灰质炎病毒、MgSO4对正粘和副粘病毒、Na2SO4对疱疹病毒具有稳定作用。因此在减毒活疫苗中须加这类稳定剂。有囊膜病毒即使在-90也不能长期保存，但加入保护剂如二甲基亚砜（DMSO）可使之稳定。 3 PH： 病毒一般在pH5.09.0的环境是稳定的，但在某些病毒的血凝反应中，pH改变可影响改变试验的结果。 4射线： 紫外线、X线和高能量粒子可杀活病毒，这是因为光量子可击毁病毒核酸的分子结构，不同病毒其敏感度不一。 某些活性染料（如甲苯胺兰、中性红、丫啶橙）对病毒具有不同程度的渗透作用，这些染料与病毒核酸结合后，易被可见光灭活。 （二）化学因素 1脂溶剂 有囊膜病毒可迅速被脂溶剂破坏，如乙醚、氯彷、去氧胆酸钠。这类病毒通常不能在含有胆汁的肠道中引起感染。病毒对脂溶剂的敏感性可作为病毒分类的依据之一。 2甘油 大多数病毒在50%甘油盐水中能活存较久。因病毒体中含游离水，不受甘油脱水作用的影响，故可用于保存病毒感染的组织。 3化学消毒剂 一般病毒对高锰酸钾、次氯酸盐等氧化剂都很敏感，升汞、酒精、强酸及强碱均能迅速杀灭病毒，但0.5%1%石炭酸仅对少数病毒有效。饮水中漂白粉浓度对乙型肺炎，肠道病毒无效。-丙内脂（-Propiolactone） 及环氧乙烷(Ethylene oxide)可杀灭各种病毒。 4抗生素 抗生素及磺胺对病毒无效。利福平（Rifampin）能抑制痘病毒复制，干扰病毒DNA或RNA合成，但也干扰宿主细胞的代谢，有较强的细胞毒性作用。 二、病毒的变异 （一）突变 病毒的突变（Mutation）是指基因组中核酸硷基顺序上的化学变化，可以是一个核苷酸的改变，也可为上百上千个核苷酸的缺失或易位。病毒复制中的自然突变率10-510-8，而各种物理、化学诱变剂 (Mutagens)可提高突变率，如温度、射线、5-溴尿嘧啶、亚硝酸盐等的作用均可诱发突变。突变株与原先的野生型病毒 (Wild-type virus)特性不同，表现为病毒毒力、抗原组成、温度和宿主范围等方面的改变。 1.毒力改变： 有强毒株及弱毒株，后者可制成弱毒活病毒疫苗，如脊液灰质炎疫苗、麻疹疫苗等。 2.条件致死突变株： 指病毒突变后在特定条件下能生长，而在原来条件下不能繁殖而被致死。其中最主要是的是温度敏感条件致死突变株（Temperature-sensitive conditional lethalmutant），简称温度敏感突变株(ts株)，在特定温（2835）下孵育则能增殖，在非特定温度（3740）下孵育则不能繁殖，而野生型在两种温度均能增殖。显然是由于在非特定温度下 ，突变基因所编码的蛋白缺乏其应有功能。因此大多数ts株同时又是减毒株。现已从许多动物病毒中分离出ts株，选择遗传稳定性良好的品系用于制备碱毒活疫苗，如流感病毒及脊髓灰制裁炎病毒ts 株疫苗。 3.宿主适应性突株：例如狂犬病毒突变株适应在兔脑内增殖，由“街毒”变为“固定毒”，可制成狂犬病疫苗。 （二）基因重组 当二种有亲缘关系的不同病毒感染同一宿主细胞时，它们的遗传物质发生交换，结果产生不同于亲代的可遗传的子代，称为基因重组（Genetic recombination）。 1活病毒间的重组： 例如流感病毒两个亚型之间可基因重组，产生新的杂交株，即具有一个亲代的血凝素和另一亲代的神经氨酸酶。这在探索自然病毒变异原理中具有重要意义。流感每隔十年左右引起一次世界性大流行，可能是由于人的流感病毒与某些动物（鸡、马、猪）的流感病毒间发生基因重组所致。 2.灭活病毒间的重组：例如用紫外线灭活的两株同种病毒，一同培养后，常可使灭活的病毒复活，产生出感染性病毒体，此称为多重复活（Multiplicity reactivation），这是因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不同，由于重组合相互弥补而得到复活。因此现今不用紫外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的危险。 3死活病毒间的重组： 例如将能在鸡胚中生长良好的甲型流感病毒（A0或A1亚型）疫苗株经紫外线灭活后，再加亚洲甲型（A2亚型）活流感病毒一同培养，产生出具有前者特点的A2亚型流感病毒，可供制作疫苗，此称为交叉复活 (Cross reactivation)。 （三）基因产物的相互作用 1.表型混合(Phenotype mixing)：两种病毒混合感染后，一个病毒的基因组偶而装入另一病毒的衣壳内，或装入两个病毒成分构成的衣壳内，发生表型混合。这种混合是不稳定的，传代后可恢复其原来的特性。 2.基因型混合(Genotype mixing)：指两种病毒的核酸偶而混合装在同一病毒衣壳内，或两种病毒的核衣壳偶尔包在一个囊膜内，但它们的核酸都未重组合，所以没有遗传性。 3.互补 (Complementation)：指两种病毒通过其产生的蛋白质产物（如酶、衣壳或囊膜）相互间补助不足，例如辅助病毒与缺损病毒间、两个缺损病毒间、活病毒与死病毒间都可以互补，互补后仍产生原来病毒的子代。 4.增强(Enhancement)：指两种病毒混合培养时，一种病毒能促进增强另一种病毒的产量，可能是因为前者压制了产生干扰素所致。 （四）病毒变异的实际意义 1研制减毒活疫苗： 如ts株、宿主适应性突变株的研制。 2应用于基因工程(Genetic engineering)： 基因工程是将一个生物体的基因(Gene)，也就是携带遗传信息的DNA片段，转移到另一个生物内，与原有生物体的DNA结合，实现遗传性状的转移和重新组合，从而使人们能够定向地控制、干予和改变生物体的变异和遗传。目前病毒基因工程正沿着二个方向发展：一是将编码病毒表面抗原的基因移植到质粒中去，在大肠杆菌中产生大量表面抗原物质，以制备疫苗或诊断用抗原。如乙型肺炎病毒编码表面抗原的DNA片段已在酵母菌中表达，该疫苗正进行人体观察；二是探索病毒作为基因工程载体的可能性，以便将所需要的外源基因带入人体或支物体内，以治疗人类遗传疾病或创造动物新品种的目的。病毒的进化地位 无论是病毒还是类病毒都不具有独立进行生物合成的能力，它们都是细胞的寄生物，因此在进化上病毒的出现不可能早于细胞。病毒的前身很可能是在宿主染色体外独立进行复制的质粒（plasmid）。质粒既有DNA型的，也有RNA型的。它与病毒相似之处主要在于，它具有专一的核苷酸序列作为复制的起始部位。但它又不同于病毒，不能制造蛋白质外壳，不能像病毒一样从一个细胞传递到另一个细胞。当DNA质粒获得了为衣壳蛋白质编码的基因时，即意味着病毒出现了。 病毒能在种间传递核酸序列，因而它在生物进化上起着重要作用。由于病毒核酸往往可同宿主染色体重组，所以病毒核酸就有可能连接上一小段宿主染色体，一同传递到另一种细胞或有机体中。更有甚者，病毒DNA整合到宿主染色体中，变成了宿主基因组的一部分，这部分DNA称为前病毒（provirus）。通过病毒在宿主细胞基因组间传递DNA序列的过程称为DNA转导（DNA transduction）。在生物工程和分子生物学研究中常通过这种途径来转导目的基因。 病毒的某些属性在细胞的生命活动中也具有普遍意义，通过对病毒活动的研究有助于对生命现象的理解。例如： 1. 自我装配。病毒成分有限，结构简单，但只要成分齐备，条件适宜，即可自动装配成有活性的病毒。 2. 装配信息来自分子本身。 3. 遗传密码的统一性。病毒和细胞携带的遗传物质是相同的，使用了同一套遗传密码。 4. 自我复制。病毒进入细胞后，能够自我复制和繁殖，具有生命特征。病毒的分类与命名 按生物分类学标准，分类应能反映生物体的进化与种系发生的关系。但病毒不可能按这个原则分类，一般仍按病毒鉴定等的实际需要而分类。 各种生物体均可有病毒寄生。已知有动物病毒、植物病毒、放线菌病毒及细菌病毒（即噬菌体）。医学上重要的病毒有500种左右，其中有不少对人类有致病力。有些病毒也能在节肢动物中增殖（如虫媒病毒）。目前通过的分类法是将支物病毒分为脱氧核糖病毒 (Deoxyriboviruses 简称DNA病毒)与核糖核酸病毒(Riboviruses 简称RNA病毒 )两大类。再按病毒的理化性状分为若干科（族属）（见下表1.）。 表1. 按病毒理化及生物性状的分类（供参考）核心中的核酸衣壳的对称性囊膜对乙醚敏感性壳微粒数 目病毒体大小(nm) 核酸分子量(106) 核酸物理学形式基因数（约数）病毒科名DNA病毒20面体 对 称-不敏感32722521826 455570901.51.8352030 单 股双股环状 双 股345830小DNA病毒科(Parvoviridee) 乳头多瘤空泡病毒科(Papovaviridae) 腺病毒科(Adenoviridae)DNA病毒20面体 对 称+敏感162?10042901302.1双 股环状 双 股1607疱疹病毒科(Herpetoviridae) 嗜肝病毒科(Hepadnaviridae) DNA病毒复合 对称复合外壳230300130240双 股300痘病毒科(Poxviridae) RNA病毒20面体 对 称-不敏感32?2030608022.81219单 股双股分段461012小核糖核酸病毒科(Picornaviridae) 吸肠弧病毒科(Reoviridae)RNA病毒20面体 对 称+敏感32407040503434单 股单 股1010披膜病毒科(Togaviridae)黄病毒科(Flaviviridae)RNA病毒螺旋对称+敏感9010080120150300 70175 61555834单股分段单股分段单股单股2310105布尼安病毒科(Bunyaviridae)正粘病毒科(Orthomyxoviridae)副粘病毒科(Paramyxoviridae)弹状病毒科(Rhabdoviridae)RNA病毒不明或复合对称+敏感50300 80130100 359710单股分段单股单股双倍10302030沙粒状病毒科(Arenaviridae) 冠状病毒科(Coronaviridae)逆转录病毒科(Retroviridae)说明:正痘病毒(Orthopoxvirus)包括天花、类天花、牛痘、牛痘苗、兔痘、猴痘及鼠脱脚病等病毒皆对乙醚有抵抗性，而其他的痘病毒则对乙醚敏感。 呼肠病毒(Reovirus)有一个外衣壳和一个内衣壳。内壳有32个壳微粒，外衣壳的壳微粒数目则未确定，认为总共有92个壳微粒。病毒体大小是指直径或直径长度。 脱去囊膜的裸露病毒体，其核衣壳的直径为100nm，但有囊膜的病毒体则可大至200nm。病毒的感染与免疫 一、病毒感染细胞的类型 病毒与宿主细胞的相互作用中，病毒在细胞内复制是关键，据此可确定病毒感染细胞的类型和细胞的最终结局。 （一）杀细胞性感染（Cytocitic infection） 病毒在宿主细胞内复制增殖中，阻断了细胞自身的合成代谢，胞浆膜功能衰退，待病毒复制成熟后，在很短的时间内，一次释放出大量病毒，以致细胞裂解；同时，又引起细胞内溶酶体膜的通透性增高，释放出过多的水解酶于胞浆中，而使细胞溶解。释放出的病毒再侵犯其他易感的宿主细胞。脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及鼻病毒等无囊膜的小RNA病毒感染属于这一类。 （二）稳定性感染(Steady state infection) 有囊膜的病毒在细胞内增殖过程中，不阻碍细胞本身的代谢，也不改变溶酶体膜的通透性，因而不会使细胞溶解死亡。它们是以“出芽”方式从感染的宿主中释放出来，在一段时间内，逐个释放出，只有机械性损伤和合成产物的毒害，可使细胞发生混浊肿胀、皱缩、出现轻微的细胞病变，在一段时间内宿主细胞并不立即死亡。有时受染细胞还可增殖，病毒可传给子代细胞，或通过直接接触，感染邻近的细胞。单纯疱疹病毒、脑炎病毒、麻疹病毒及流感病毒等的感染都属于这一类型。 （三）整合感染(Integrated infection) 某些DNA病毒的全部或部分DNA以及逆转录病毒合成的cDNA插入宿主细胞基因中，形成前病毒 (Provirus)，导致细胞遗传性状的改变，称为整合感染。整合的宿主细胞不复制期间为潜伏感染，偶尔复制出完整病毒时为复发感染。在适宜条件下细胞也可转化为癌细胞，细胞膜上出现肿瘤抗原。HTLV-1、EBV、HPV、HBV均可造成这一类型的感染。 表2. 引起人类恶性肿瘤的病毒病毒所致肿瘤致癌复合因素逆转录病毒人类嗜T淋巴细胞病1型（HTLV-1）DNA病毒EB 病毒单纯疱疹病毒型（HSV-2）人乳头瘤病毒（HPV）乙型肺炎病毒（HBV）成人T细胞白血病/淋巴瘤Burkitts淋巴瘤鼻咽癌子宫颈癌（？）皮肤癌子宫颈癌肝癌疟疾饮食中亚硝胺，遗传因素日光吸咽、其他病毒感染如HSV 黄曲霉毒素酒精表3 病毒感染细胞的类型作用类型病毒复制和释放宿主细胞的死亡感染细胞膜抗原的改变机体抗病毒的免疫机制杀细胞稳 定整 合一次，大量释放出芽，逐个释出无，或几乎无+/-二、病毒感染机体的类型 病毒感染机体一方面取决于病毒的毒力或致病力，一定的数量和合适的侵入门户；另一方面取决于机体的免疫力。毒力一般指同一病毒不同毒株所致疾病的严重程度。致病力是指不同病毒所致疾病的严重程度。因此，病毒的特性及机体免疫应答状态决定了病毒感染机体的类型和结局。 （一）亚临床感染（Subclinical infection） 不出现临床症状的感染称为亚临床感染或隐性感染。许多病毒性疾病流行时为此型感染，是机体获得特异性免疫的主要来源。例如脊髓灰质炎流行时 ，隐性感染约占99%，但隐性感染的人仍能向周围环境散布病毒，而传染他人。 （二）急性感染 (Acute infection) 临床所见的绝大多数病毒感染，如麻疹、乙型脑炎、流感、脊髓灰质炎、水痘等都为急性感染。病毒侵入机体内，在一种组织或多种组织中增殖，并经局部扩散，或经血流扩散到全身。经23天以至23周的潜伏期后，病毒繁殖到一定水平，由于局部或组织广泛损伤，引起临床感染。从潜伏期起，宿主动员了非特异性和特异性免疫力，除致死性疾病外，宿主一般能在症状出现后13周内，消除体内的病毒。通常在症状出现前后的一段时间内及病后数天到2周，从组织或分泌物中能分离出病毒。根据病毒在体内的传播方式，可分为下列两类： 1局部感染(Local infection ) 病毒仅在入侵部位的组织细胞中繁殖，扩散到邻近细胞或直接通过细胞间桥从一个细胞进入另一个细胞，病毒没有远距离扩散的能力，限于局部表面感染，引起局部或全身症状。如流感、副流感、呼吸道合病毒、腺病毒及轮状病毒的感染。 2全身感染(Systemic infection) 病毒从被感染的细胞释放出细胞外，再感染邻近细胞，并且往往通过血流传播至全身。脊髓灰质炎病毒从肠道侵入，先在肠道粘膜以至肠系膜淋巴结中增殖，进入血流形成第一次病毒血症，病毒随血液流入全身淋巴结及脾等合适部位增殖，形成第二次病毒血症，然后侵犯靶器官中枢神经系统。 （三）持续性感染（Persistent infection） 持续性感染包括潜伏感染、慢性感染及慢发性感染。造成持续感染的原因有病毒本身的特性因素，如整合感染倾向、缺损干扰颗粒（DIP）形成、抗原性变异或无免疫原性；同时也与机体免疫应答异常有关，如免疫耐受、细胞免疫应答低下，抗体功能异常、干扰素产生低下等。 1潜伏感染(Latent infection) 是指病毒的DNA或逆转录合成的cDNA以整合形式或环状分子形式存在于细胞中，造成潜伏状态，无症状期查不到完整病毒，当机体免疫功能低下时病毒基因活化并复制完整病毒，发生一次或多次复发感染，甚至诱发恶性肿瘤。 2，慢性感染（Chronic infection） 是指感染性病毒处于持续的增殖状态，机体长期排毒，病程长，症状长期迁延，往往可检测出不正常的或不完全的免疫应答。乙型肺炎病毒感染后10%的患者血持续存在HBsAg，血清中可检出免疫复合物，而细胞免疫功能低下者，发展成慢性活动性乙型肝炎。又如，四个月内的胎儿感染风疹病毒后，母体抗体不能清除细胞内的风疹病毒，受染细胞分裂速度减慢，胎儿发育不正常，出生后出现多种多样的先天性缺陷或畸形，称为“风疹综合征”，随着年龄的增长，细胞免疫功能增强，才能消除产生病毒的靶细胞。此外，与疣有关的乳头瘤病毒可形成慢性感染，这是由于病毒隐藏在无血管的上皮细胞内，逃避了免疫监视，该病毒基因也可整