新版GMP规范解读

药 品 生 产 质 量 管 理 规 范（2010年修订版）第118页，共118页第一章总则第一条为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。l 完善条款l 增加了“中华人民共和国药品管理法实施条例”。l 阐述药品生产质量管理规范的立法依据，根据药品管理法第九条的规定制定本规范。l 本条从法律角度明确了药品生产质量管理规范是国家在法律授权范围内颁布的规章。第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。l 新增条款l 质量管理体系（Quality Management System,QMS）ISO9001:2005标准定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针，目标以及质量策划，质量控制质量保证质量和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系，这个体系就叫质量管理体系。l 质量管理体系的目的是发现问题，解决问题，提高质量。l 质量管理体系是从宏观上讲企业的全面质量管理。他关注的是企业整体运行的质量，他包括：管理者职责质量方针，质量目标等。测量分析改进考核指标等产品实现GMPl 质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业需要充分考虑自身的规模和组织结构（包括外包活动），环境，具体目标，所生产的产品及工艺复杂程度，资源能力，管理流程，不断变化的需求等各方面的因素，来确定其质量管理体系的范围。l 企业应建立质量管理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。他应该：-识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的应用-确定这些过程的有效运行和控制所需的准则和方法。-确保可以获得必要的资源和信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视；-监视，测量和分析这些过程；-实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。l 完善条款l 根据98版规范第二条款的基础上，提出药品生产质量管理是药品质量管理体系的一部分的概念，并明确本规范的基本控制目标是“四防”，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿于药品生产的全过程，其他条文均围绕这一规定设定。l 规范是药品生产全过程监督管理普遍适用的法定技术规范l 突出强调确保药品达到药品质量和用药安全，有效的预定用途l 持续稳定是指稳定的工艺，预定用途是指说明的内容，注册要求不仅仅是工艺处方，还包括原料供应商等。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。l 新增条款l 阐述“诚信”的执行原则是确保本规范有效执行的基础。l 评定标准前言第五条：在检查过程中，发现企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理，检查组应调查取证，详细记录。第二章质量管理第一节原则第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。l 新增条款l 质量管理体系通过制定质量方针，质量目标和质量计划，使质量管理体系的各级组织，人员明确各自的质量义务和承诺，并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成，通过质量管理体系内各职能部门制定并完成各自相应的质量目标实现企业的质量方针。l 质量目标：最高管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标与质量方针保持一致，与相关部门和人员职责对应。第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。l 新增条款l 高层管理人员：在企业内部最高层指挥和控制企业，具有调动资源的权力和职责的人员。l 建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责，管理的领导作用，承诺和积极参与，对建立并保持有效的质量管理体系是必不可少的，明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应该对其内容作出明确规定。l 管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力，各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻执行来完成的。l 质量管理职责不仅有企业内部人员承担，还应包括企业的供应商，承包商，经销商等相关方。第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。l 新增条款l 为了保证质量管理体系的实施，并持续改进其有效性，企业应确定并提供充足，合适的资源，包括人力资源和基础设施。l 人力资源：质量管理体系中承担任务的人员都有可能直接或间接地影响产品质量，企业应确保配备足够的，胜任的人员，从下面几方面考虑： -确定所需人员应具备的资质和能力；-基于教育背景，培训，技能和经验评估人员的胜任、-确保企业的相关人员具有质量意识，即认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标作贡献-相关记录形成文件l 基础设施：企业，提供为达到质量要求所需的基础设施，并确认其功能符合要求，维护其正常运行。具体包括建筑物，工作场所和相关的设施；过程设备（硬件和软件）；支持性服务（如运输，通讯或信息系统）；工作环境：企业应确定和管理为达到质量要求所需的工作条件，例如洁净度，温度，湿度，照明，噪声等。第二节质量保证第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 l 新增条款l 质量保证（Quality Assurance）指为使人们确信某一产品，过程或服务的质量所必须的全部有计划有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划和有系统的活动。l 质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途，并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。l 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量管理规范（GMP）的要求，涵盖验证，物料，生产，检验，放行和发放销售等所有环节，并定期审计评传质量保证系统的有效性和适用性。第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。l 新增条款l 企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量管理规范（GMP）的要求，涵盖验证，物料，生产，检验，放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。质量管理体系是从宏观上讲企业的全面质量管理。他关注的是企业整体运行的质量，他包括：管理者职责质量方针，质量目标等资源管理资金，人力资源，公用系统等测量分析改进考核指标等产品实现GMP质量保证关注的是药品整个生命周期的产品质量GMP关注的是产品的实现第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。l 新增条款l 企业应按照“机构人员”项下的要求配备足够并经培训合格的人员，适当的设施和设备，正确的物料，清晰明确有操作规程和适当的贮运条件等GMP所必需的资源。l 企业所有关键设施，设备和生产工艺及其重大变更等都必须经过确认或验证。生产，检验和发放全过程有手工或仪器的记录，并妥善保存便于追溯。l 企业应建立偏差处理，投诉处理等系统，调查导致偏差或质量缺陷的根本原因并制订有效的纠正预防措施，建立有效的药品召回系统，可召回任何一批已发放销售的产品。第三节质量控制第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。l 新增条款l 质量控制（Quality Control, QC）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料，包装材料，中间品和成品进行取样，检验和复核，以保证这些物料和产品的成分，含量纯度和其它性状符合已经确定的质量标准第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。l 新增条款l 企业应配备适当的设施，必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。法规允许的委托检验应按照法规的要求进行备案。l 所有质量控制的相关活动都应该按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。检验方法应经过验证或确认。l 物料，中间产品，待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验，只有经产品放行责任人审核，符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。l 新增条款l 本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理的过程，用于统一和理解风险管理的过程。l 风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体l 质量风险管理是质量管理方针，程序及规范在评估，控制，沟通和审核风险时的系统应用。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。l 新增条款l 质量风险管理的特点是很重要，识别，分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要！l 描述质量风险的主体目标与方法，对质量风险的评估应该基于科学性和经验，与保护使用者相关联。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。l 新增条款l 风险管理的应用有三个层次的应用：-第一层次：理念-第二层次：系统-第三层次：工具与方法l 质量风险管理（QRM）应用范围很广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。l 质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。l 风险评估活动-风险评估计划制定-风险评估-风险评估报告、-风险评估审核与批准 l 质量风险管理可以应用于，但不仅限于以下方面：-确定和评估产品或流程的偏差或产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响，包括对不同市场的影响-评估和确定内部的和外部的质量审计的范围厂房设施，建筑材料，通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估；-确定确认，验证活动的范围和深度-评估质量体系，如材料，产品发放，标签或批审核的效果或变化 -其他方面的应用第三章机构与人员第一节原则第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。l 完善条款l 将98版第三条与第七十四条中有关质量管理机构的工作范围和独立性设置的要求，进行了条款合并补充修订，增设组织机构图要求；l 在修订时，基于规范章节的系统性，归入到本章机构原则章节中描述，结合本次修订时对质量管理工作的范畴将质量管理部门的工作范围在原有质量控制的基础上增加质量保证的要求。l 企业应以文件的形式明确各级管理机构及相互关系，形成企业组织机构图，部门岗位设置图l 强调制药企业设置相应的管理机构，并设置单独的质量管理部门，以保证质量管理的工作的独立性。第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。l 完善条款l 根据98版规范第七十四条的规定明确对质量管理部门在组织机构中对质量保证体系的控制作用。l 提出质量管理部门工作的范围，对企业GMP系统文件审核工作职责。l 该条例明确质量管理的工作范围，并强调其工作职责的独立性。第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。l 完善条款l 根据98版第三条的原则进行重新编写，要求企业配备适当资质的人员，并对人员的资质要求，工作职责的制定和培训等进行了规定。l 企业应以文件的形式规定每个部门和每个岗位在组织内的职责，权限，相互关系及资质要求（包括教育，培训，技能，实践经验）。l 本条款规范了制药企业的各部门，人员的岗位职责设置的原则要求，应与其工作职能，工作量相适应。l 所有人员均应进行岗位职责的培训，确保其具有相应的知识/技能与经验能够胜任岗位要求。第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。l 新增条款l 增加根据有关工作职责的委托管理规定l 其目的强化员工工作的专属性，保证从事相应工作的人员应具有的工作资质，确保委托工作质量有效性。l 企业应建立工作委托操作流程。 第二节关键人员第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。l 新增条款l 明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责人”，“质量受权人”，的名称；强调了全职人员。l 鉴于企业的实际现状，以适应不同管理规模企业的实际情况将98版规范中“企业主管药品生产管理”“和药品生产管理部门负责人”的生产管理职责落实到“生产管理负责人”；l 将98版本规范中“企业主管药品质量管理”和“药品质量管理部门负责人”的质量管理职责落实到“质量管理负责人”l 在本条款中强调质量管理人员与生产管理人员不得相互兼任的原则。第二十一条企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。l 新增条款l 本规范所规定的企业负责人是指药品生产许可证上载明的企业负责人；l 企业负责人作为企业的最高管理者，需明确其在药品GMP管理中的作用和职责，提出了对企业负责人的要求条款；l 明确企业负责人作为药品质量的主要责任人，其工作主要职责是完成质量目标，配备适当的资源维护质量管理部门的工作独立性等工作职责 第二十二条生产管理负责人（一）资质：生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责：1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；5.确保完成各种必要的验证工作；6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。l 完善条款l 对98版第五条进行了完善和补充。强调专业人员管理专业事务的原则，增加了必要的生产质量管理人员的资质的要求，以保证从事药品生产管理人员具有必要的知识与教育背景，对关键岗位人员的资质，职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。l 将98版第五条有关生产管理负责人的资质条件提高到本科学历。l 考虑到我国高等教育历史发展原因，部分企业从事生产，质量管理负责人的实际状况，增加了中级技术职称，执业药师资格也可等同作为资质条件。l 根据GMP中有关生产管理的工作范围进一步明确了生产管理负责人的主要工作职责有6项，强调药品的质量是通过生产而实现的。第二十三条质量管理负责人（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责：1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；2.确保在产品放行前完成对批记录的审核；3.确保完成所有必要的检验；4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5.审核和批准所有与质量有关的变更；6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；7.批准并监督委托检验；8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；10.确保完成自检；11.评估和批准物料供应商；12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14.确保完成产品质量回顾分析；15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 l 完善条款l 对98版第五条进行了完善和补充。增加了必要的质量管理人员的资质要求，以保证从事药品质量管理人员具有必要的知识与教育背景，针对关键岗位人员的资质，职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。l 将98版第五条有关生产管理负责人的资质条件提高到本科学历。考虑到我国高等教育历史发展原因，部分企业从事生产，质量管理负责人的实际状况，增加了中级技术职称，执业药师资格也可等同作为资质条件。l 根据GMP中有关质量管理的工作范围进一步明确了质量管理负责人的主要工作职责有15项，主要承担质量保证与质量控制的工作职能。第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；（二）监督厂区卫生状况；（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（六）批准并监督委托生产；（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；（八）保存记录；（九）监督本规范执行状况；（十）监控影响产品质量的因素。l 新增条款l 强调药品生产质量管理是全面质量管理的理念，是每一个药品生产企业相关部门的工作职责。l 对于药品生产的关键生产质量文件，生产环境，验证实施，人员培训，物料管理，记录管理，生产过程控制等关键生产关键环节强调生产与质量管理部门负责人应共同承担控制的要求l 其工作承担的职责在实际工作中的体现对关键的文件的审批应共同审核与批准。如工艺规程，批生产记录，培训计划，培训评估，验证计划与文件等生产质量文件。第二十五条质量受权人（一）资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。（二）主要职责：1.参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2.承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3.在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。l 新增条款l 根据国家局正在实施质量受权人制度的要求，参考欧盟GMP中有关质量受权人的工作范围，工作职责，结合我国质量受权人试点工作的经验，本次修订时，增加“质量受权人”相关的要求，规定了其资质和工作职责。l 条款强调质量受权人为企业的关键人员，主要负责最终产品放行职责。l 为保证质量受权人的职责的实现，还规定了质量受权人参与企业的药品质量管理的工作，以保证其职责的有效实施。第三节培训第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。l 完善条款l 将原98版第六条和第七条的条款，提出培训管理具体要求l 强调专门部门或专人负责培训工作，将培训工作纳入公司的日常工作范畴l 强调生产与质量管理负责人对员工培训的管理承担应有的管理责任；l 企业应建立相关的培训管理操作程序，以确保：-确认从事影响产品质量工作的人员达到所必要的能力（知识，技能，经验）；-让所有人员明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求-评价所采取措施的有效性-确保员工认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标做出贡献；-断续培训以保持教育，培训，技能和经验并有记录。l 培训的方案与计划应根据员工的培训需求而制定，培训计划或方案应包括培训的内容，培训目标，培训时间，培训评估，培训记录等培训管理的控制要点第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。l 完善条款l 将98版第六条与第七条条款进行合并，并将原规范仅对从事生产操作，质量检验人员进行培训，要求具备相应的知识，技能的要求，扩充到对所有与药品生产，质量有关的人员的要求。l 明确培训的内容应根据不同岗位的实际培训要求，进行必要的理论，实践，工作职责和必要的工作技能培训。l 对于培训的评估应根据不同的培训内容，可采取课中考核，课后评估，工作阶段性评估等多种评价方式，以确认培训效果。第二十八条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。l 完善条款l 在98版规范第六条的基础上，进一步强调从事高风险操作的人员应具备与风险相当的知识，技能和经验l 明确了高风险操作的类型l 专门的培训主要是指职业危害，个人职业安全防护，应急处理等方面的知识，工作技能的培训第四节人员卫生第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。l 完善条款l 在98版规范第四十八条的基础上强调所有人员都需要进行相关卫生要求的培训，明确人员卫生管理的目的，降低人员对药品生产的污染风险。l 建立规程的范围见本规范第三十条，程序至少包括：健康检查与身体不适报告，工作着装与防护要求，洗手更衣，卫生要求与洁净作业，工作区人员限制等。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。l 新增条款l 明确制定相关员工卫生管理制度控制范围，强调企业应确保员工卫生制度有效执行l 企业应对从事药品生产的相关人员定期进行药品洁净生产所涉及的卫生知识，基本的卫生操作行为培训。l 企业对人员卫生操作的有效执行应提供必要的设施，装置等工作条件，以保证人员卫生操作程序的有效执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。l 完善条款l 98版第五十六条对从事药品生产人员健康管理中的身体体检，健康档案，有传染病等疾病不得接触药品生产的限制要求的条款拆分二个条款分别进行规定l 提出对从事药品生产人员要保持良好健康状态的原则要求，增加了对新员工体检和员工定期体检的控制要求。l 健康体检项目的至少包括皮肤病，传染病，视力与辨色力（必要时）等。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。l 完善条款l 在98版规范第五十六条的基础上提出对有可能患有污染药品疾病的人员的健康管理要求。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。l 完善条款l 在98版规范第五十三条对进入洁净区（室）人员限制进入控制要求条款，进一步明确生产区和质量控制区人员限制进入的原则，同时也强调人员卫生是环境污染的重要来源。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。l 完善条款l 将98版规范第五十二条对进入生产区人员更衣要求条款中有关工作服的材质，清洗，灭菌等具体的技术要求，根据本章节的主题内容修订为仅对更衣，样式，材质，穿戴方式等控制点提出原则性要求。l 对于有关洁净工作服的材质，穿戴方式，更衣流程，工作服的清洗在无菌药品附录中第六章人员第二十四条款中另行规定。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。l 完善条款l 原98版第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，拆分为三十五和三十条二个条款进行描述。l 对原“进入洁净室（区）不得化妆和佩戴饰物”要求予以保留，将“洁净室（区）”根据修订时统一专业术语的原则修订为“洁净生产区“第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。l 完善条款l 在98版规范第五十条的基础上，提出另增加了对不良卫生行为（吸烟，餐食）的限制。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。l 完善条款l 根据98版规范第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，提出裸手不得与药品直接接触的包装材料和设备表面接触的管理要求。第四章厂房与设施第一节原则第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。l 新增条款l 提出厂房选址，设计，建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。l 新增条款l 增加厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。l 厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业所处的周边环境是否远离污染源。例如：铁路，码头，机场，火电厂，垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否牌污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。l 完善条款l 在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房的人，物流走向应合理的要求l 厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。应减少露土地面。l 生产，行政，生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房，锅炉房，产尘间等潜在污染源应位于下风向。第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。l 新增条款l 强调厂房要定期维护，维修活动不得影响药品质量，所以应按照规程进行清洁或消毒。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。l 新增条款l 增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。l 相关的设备是对照明，温度，湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机/HVAC机组等。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。l 完善条款l 在98版规范第十条款基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置，另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠，灭虫对产品带来的风险的要求。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。l 新增条款l 配合本规范第33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求，l 另外也强调在厂房设计时，生产，贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染，交叉污染和差错的发生。第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。l 新增条款l 增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护，设备验证，变更控制等工作有效实施。第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。l 完善条款l 本条款根据98版规范第九条，第二十条，第二十一条等三个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆，规定较为分散的情况，修订为一个条款l 增加对厂房，设施，设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理，毒理，适应症，处方成分的分析，设施与设备结构，清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。l 对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分l 对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：-专用和独立的厂房，设施和设备-专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开-应当使用专用的设施和设备，也可以采用阶段性生产或保护措施。第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。l 完善条款l 本条款根据原98版规范第十二条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。l 同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预防l 生产区与贮存区的空间，放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑一下几点：-原材料：必须的接收和暂存间以及物料运输/存放空间-生产：部件，物料中间体，半成品，待包装品和包装-成品:必需的暂存间和物料运输，存放空间-废弃物料：原料和成品第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。l 完善条款l 根据原规定第十五条，第十六条，第十七条有关洁净生产区洁净等级，区域压差，温湿度条件等控制要求，合并为一个条款进行系统描述，主要变化如下：-对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；-对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的”5pa”修订为“10pa”,以保证合理，可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。l 洁净生产区的环境空气指标一般包括：-质量（每立方米的尘埃粒子数）-风速-气流组织-压差-温度和湿度l 生产区域的洁净级别按照ISO14644标准划分原则，设置为A/B/C/D四个级别。其设置，划分原则，监测要求在附录一：无菌制剂第三章“洁净度级别及监测”中有系统介绍。l 对于中服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：-渗透l 防止未经处理的空气成为污染源l 生产厂房应维持与外界成正压状态l 生产厂房应密布 -交叉污染控制l 合理的梯度压差l 也可以通过转换方式（低压差，高流量），压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能； -温度与相对湿度控制 -粉尘控制 -排出气体（废气）中的粉尘处理第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。l 完善条款l 根据98版规范第十一条重新进行了描述，删除了“墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。l 完善条款l 根据原规范第十三条有关洁净区墙壁与设备，管路连接处装修要求的条款，提出公用系统，设施的设计，安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。l 完善条款l 根据98版规范第十八条的有关在洁净区内设置排水装置的要求的条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。l 完善条款l 根据98版规范第二十七条对衡量室 设置要求的条款，根据称量操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用，特定用途要求，以避免污染，交叉污染，混淆和差错的发生。l 鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：-产品与操作人员之间的密封与隔离-交叉污染的控制-用于操作间室内清洁和设备清洗的设施-操作人员的更衣和设备清洗-各区域之间的隔离，如存储区，走廊，生产区-所用辅助用具，如铲子，量筒等第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。l 完善条款l 根据98版第二十四条的对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散，避免交叉污染的方法。常见的专门措施一般采用单向气流保护，独立的除尘系统，专门的区域房间等手段。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。l 完善条款l 根据98版规范第七十条第三项有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。l 完善条款l 根据98版第十四条有关洁净区照度要求的条款，考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求。l 对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。l 新增条款l 根据药品生产的控制要求，需要在生产区域设置中间控制区域，便于规范控制区域设置的规范性，将98版规范附录4的内容调整到通则中进行规定。l 提出在生产区设置中间控制区域的基本原则l 对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独，专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。第三节仓储区第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。l 完善条款l 本条款根据98版规范第十二条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区进行规定。同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”l “有序存放”含义要求物料存放应按品种，制造（生产）批次分类存放，能够有序转运和质量控制，防止混淆的发生。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。l 完善条款l 根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为本规范第五十八条和六十三条二个条款进行编写。l 进一步明确了对于仓储区仓储条件要求。l 提出了对温湿度进行定期监测的管理要求。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。l 新增条款l 对高活性的物料或产品，包装材料的特殊管理要求，强调对上术物品的安全防护，需增设防盗防丢失安全贮存的要求第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。l 新增要求l 考虑物料和产品的接收与发运操作，避免外来污染物对生产区域的污染和保护物料和产品的需要，增加对接收，发运区域布局和装置提出的专门要求。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。l 完善条款l 根据98版规范四十二条对待验，合格，不合格物料的管理要求编写l 为防止处于待验状态物料，不合格，退货或召回产品的误用 ，需采用合理的贮存控制要求，确保这些特殊状态下物料和产品的安全存放，增设了单独隔离区或隔离存放的控制要求。对于采取其它方法进行控制，也提出了原则性的要求l 替代可以采用货位质量状态控制，隔离网（绳）等方式 第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。l 完善条款l 根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为二个条款进行编写。l 提出设置独立的取样区的要求。以便于不同生产规模，生产设施的企业灵活设置。l 独立的物料取样间有助于防止物料在取样过程中发生的污染，交叉污染和差错等风险的发生。l 如果在生产和质量检验操作区域进行取样，需要专门的污染，交叉污染，差错风险防范的相关操作规程。第四节质量控制区第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。l 完善条款l 根据98版规范第二十八条有关实验室设计原则的条款，进一步明确了实验室的设置区域的基本原则。l 关于微生物，无菌检测，阳性检测等实验室的设置要求参照中华人民共和国药典相关的规定。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。l 新增条款l 提出对实验室设计的目标，明确实验室最基本的功能需求项目。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。l 完善条款l 根据98版规范第二十九条有关精密仪器安装原则要求的条款，进一步明确根据实际需要，设置合理的仪器工作环境控制。第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。l 新增条款l 规范制药企业对生物或放射性等特殊物品的管理的要求，强调实验室相关设施，装置应符合国家有关规定。第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。l 完善条款l 根据98版规范第三十条的对实验动物房设计和建设要求的条款，提出设置独立空气处理设施及动物的专用通道的要求。第五节辅助区第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。l 新增条款l 考虑制药企业员工工间休息需要有一定的场所，规范其设置休息室的基本原则要求。第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。l 完善条款l 根据98版规范第五十一条有关更衣室和浴室及厕所设置要求的条款，进一步明确更衣室和舆洗室设置的基本原则和适用性要求。第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。l 完善条款l 考虑制药企业员维修操作的需要，规范其设置的基本原则要求。第五章设备第一节原则第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。l 完善条款l 根据98版规范第三十一条的有关设备设计，选型和安装的要求条款，根据原条款基本原则重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。l 98版第三十一条 设备的设计，选型，安装应符合生产要求易于清洗，消毒或灭菌，便于生产操作和维护，保养，并能防止差错和减少污染。第七十一条理解 l 阐述设备管理的范围，目的与设备管理用途。 -设备管理的范围：设计，选型，安装，改造和维护。 -设备的管理的目的：尽可能降低产生污染，交叉污染，混淆和差错的风险。 -设备的其它预定用途：操作，清洁，维护，消毒和灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。l 完善条款l 根据98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预防性维护和维修（第八十条），操作规程（第八十二条），使用