第2章新药研究及新药临床试验设计学习教案

会计学1第第2章新药研究章新药研究(ynji)及新药临床试验设及新药临床试验设计计第一页，共46页。219371937年，美国的年，美国的“磺胺醑事磺胺醑事件件”，（其溶剂二甘醇）导致，（其溶剂二甘醇）导致107107人死亡。人死亡。19381938年美国年美国FDAFDA首先实施首先实施了药物研究管理法规，后来经过多了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改年来对新药临床研究程序的修改(xigi)(xigi)，逐渐形成了美国的，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical PracticeGCPGood Clinical Practice，药，药物临床试验管理规范物临床试验管理规范 。第1页/共45页第二页，共46页。36060年代年代(nindi)(nindi)的的“反应停事件反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评药品监督管理部门进行新药审评的权力。的权力。第2页/共45页第三页，共46页。4第3页/共45页第四页，共46页。5 一种新药通过动物试验证实了一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安安全有效，并不等于在人体安全有效。全有效。 反应停（反应停（thalidomide） 新生新生儿短肢畸形儿短肢畸形(jxng) （镇吐）（镇吐） （万（万例以上畸形例以上畸形(jxng)儿）儿） 心得宁心得宁 眼眼粘膜粘膜皮肤综合症皮肤综合症 （窦性心动过速）（窦性心动过速） （20万例后证实）万例后证实） 碘氯羟奎碘氯羟奎 视神视神经与末梢神经经与末梢神经 （治疗阿米巴病）（治疗阿米巴病） 病变病变综合症综合症第4页/共45页第五页，共46页。61991年欧共体国家(guji)药品临床试验规范颁布。 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布(bnb)了GCP指南 。韩国(hn u)（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年） 中国1998年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发P382 1999年SDA颁发药品临床试验管理规范 第5页/共45页第六页，共46页。7一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国在的各种问题。这些问题，首先引起了国际际(guj)(guj)医学科学组织理事会的注意，医学科学组织理事会的注意，并在并在19641964年年7 7月于芬兰赫尔辛基召开的第月于芬兰赫尔辛基召开的第1818届世界医学大会届世界医学大会WMAWMA（Word Medical Word Medical AssembleAssemble）上通过了对医生医学研究的指）上通过了对医生医学研究的指导性建议导性建议-赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言P389P389。第6页/共45页第七页，共46页。8第7页/共45页第八页，共46页。9第8页/共45页第九页，共46页。10 (3)用拆分或合成等方法制得的已知药用拆分或合成等方法制得的已知药物物(yow)的光学的光学异构体及其制剂；异构体及其制剂； (4)由已上市的多组分药物由已上市的多组分药物(yow)置备置备为较少组分的药为较少组分的药物；物； (5)新的复方制剂。新的复方制剂。第9页/共45页第十页，共46页。11 2. 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品(yopn)(yopn)： （1 1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2 2）已在国外上市销售的复方制剂）已在国外上市销售的复方制剂 ； （3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 第10页/共45页第十一页，共46页。12 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型(jxng)，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 第11页/共45页第十二页，共46页。13动物实验只能发现动物实验只能发现1323的人体不良反应。的人体不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、恶心、头反映不出来的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊硬、迷糊(m hu)、荨麻疹等、荨麻疹等(主观的）。而主观的）。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。 第12页/共45页第十三页，共46页。141.药学(yo xu)研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准申请(shnqng)生产和试生产 3.临床试验（、）2.药理学、毒理学及动物(dngw)药代动力学 P9申请临床研究第13页/共45页第十四页，共46页。15二、 临床试验（分四期） （一）期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受(nai shu)程度及药代动力学）第14页/共45页第十五页，共46页。161耐受性试验耐受性试验 P13-14 （1） 剂量剂量 最小剂量最小剂量创新药：以大创新药：以大动物动物(犬或猴犬或猴)的最大耐受量的的最大耐受量的1/5至至1/3作为作为(zuwi)起始剂量。起始剂量。 最大剂量最大剂量 同类型药物最大治同类型药物最大治疗量。疗量。已上市同类型药物：可借鉴同已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治疗量的类型药物治疗量的1/10作为作为(zuwi)起始剂量。起始剂量。第15页/共45页第十六页，共46页。17 ( 2） 分组分组 毒性小的药物毒性小的药物(yow)组间距组间距可大些（分组少一些）可大些（分组少一些） 毒性大的药物毒性大的药物(yow)组间距组间距可小些（分组多一些）可小些（分组多一些）剂量从小到大，当出现严重不良剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止试验反应，停止试验第16页/共45页第十七页，共46页。18第17页/共45页第十八页，共46页。19判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布(fnb)范围、消除速率。第18页/共45页第十九页，共46页。20 通过受试药和同类(tngli)标准参比制剂经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的相对生物利用度。第19页/共45页第二十页，共46页。21第20页/共45页第二十一页，共46页。22 第21页/共45页第二十二页，共46页。23第22页/共45页第二十三页，共46页。24第23页/共45页第二十四页，共46页。25第24页/共45页第二十五页，共46页。2603 47 43 73 86 36 96 47 36 6197 74 24 67 62 42 81 14 57 2016 76 62 27 66 56 50 26 71 0712 56 85 99 26 96 96 68 27 3155 59 56 35 64 38 54 82 46 22表12-7 随机(su j)数字表第25页/共45页第二十六页，共46页。27 适用于：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神(jngshn)甚至躯体反应），目的:避免假阳性结果第26页/共45页第二十七页，共46页。28 。有效药对照（阳性有效药对照（阳性(yngxng)对照）用于急重疾病对照）用于急重疾病选择原则：选择原则：（1）国家卫生行政部门正式批准）国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药上市的有效药品或药典收载的药品。品。 （2）应是本项临床试验适应症常）应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理用药方式规治疗药物，作用机理用药方式方面与受试药有一定可比性方面与受试药有一定可比性第27页/共45页第二十八页，共46页。29知所用的药物是受试药还是对知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。观偏因的影响。第28页/共45页第二十九页，共46页。30第29页/共45页第三十页，共46页。314 合理样本大小合理样本大小 重复性是消除试验误差的重复性是消除试验误差的重要手段。重要手段。新药审评办法新药审评办法(bnf)规定规定不少于不少于100例（对），特殊药例（对），特殊药物还另有规定。物还另有规定。第30页/共45页第三十一页，共46页。32 B组（对照药组（对照药 洗脱洗脱(x tu)期期 受受试药）试药）ROT减少抽样误差以及顺序误差减少抽样误差以及顺序误差3 序贯对照试验序贯对照试验第31页/共45页第三十二页，共46页。33 随机对照(duzho)试验类型表_平行对照(duzho)试验 交叉对照(duzho)试验 _ 随机分组： 随机分组： 治疗组A 治疗组I 先A药，后B药 对照(duzho)组B 治疗组II 先B药，后A药随机分组： 随机分组：治疗药物 治疗组A 治疗组I ABCD 治疗组B 治疗组II DABC 治疗组C 治疗组III CDAB 治疗组D 治疗组IV BCDA（或安慰剂对照(duzho)组P）随机分组： 随机分组：治疗药物或安慰剂 治疗组A 治疗组I ABA+BP 治疗组B 治疗组II PABA+B 治疗组A+B 治疗组III A+BPAB 安慰剂对照(duzho)组P 治疗组IV BA+BPA_第32页/共45页第三十三页，共46页。34第33页/共45页第三十四页，共46页。35第34页/共45页第三十五页，共46页。36包括包括生产规范生产规范 (good manufacturing practice GMP)实验规范实验规范 (good laboratory practice GLP)临床试验管理临床试验管理(gunl)规范规范 （good clinical practice GCP）上市后药物监督规范上市后药物监督规范 (good post marketing surveillance practice GPMSP)第35页/共45页第三十六页，共46页。37 GCP是包括临床试验的方案设计、组织实施、监视是包括临床试验的方案设计、组织实施、监视审核审核(shnh)、记录分析、总结报告等过程的一、记录分析、总结报告等过程的一整套标准。整套标准。第36页/共45页第三十七页，共46页。381.开展临床试验的必备条件 系统的药学、药理学和毒理学评价，SDA批准，合格医学人员和相关的设备条件，科学可行(kxng)的临床试验方案。 2. 确保受试者权益(quny)（执行赫尔辛 基宣言，知情同意书的签定） 3. 研究人员的资格要求(yoqi)，试验场 所与设备条件的要求(yoqi)。第37页/共45页第三十八页，共46页。394.对试验(shyn)设计方案及临床试验(shyn) 质量保证等要求。对记录数据处理统计分析与总结报告的标准化要求等。5.临床试验的监管体系： 试验单位(dnwi)对承担任务的质量监督。 SDA或申办者对临床试验的系统检查。第38页/共45页第三十九页，共46页。40与申办者协商制定临床试验方案，按规定选与申办者协商制定临床试验方案，按规定选定研究人员。严格执行临床试验方案。若定研究人员。严格执行临床试验方案。若有严重不良反应事件，必须及时有严重不良反应事件，必须及时(jsh)报告，报告，并及时并及时(jsh)采取有效措施保护受试者。接采取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访视及受检察员的定期访视及SDA的视察。试验的视察。试验结束后，撰写总结报告。结束后，撰写总结报告。 第39页/共45页第四十页，共46页。41包括研究题目和立题依据，试验目包括研究题目和立题依据，试验目的，试验设计类型，盲法试验密的，试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择和淘汰，用药方码，受试者选择和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观察、案，观察指标，不良事件观察、记录和归因，疗效评定标准，试记录和归因，疗效评定标准，试验结果验结果(ji gu)评价方法，工作进评价方法，工作进度等。度等。第40页/共45页第四十一页，共46页。42受试病例数的估计应以统计学为基础，必须受试病例数的估计应以统计学为基础，必须满足满足(mnz)临床试验的目的和受试疾病性临床试验的目的和受试疾病性质的要求。质的要求。重视试验数据处理的合理性。重视试验数据处理的合理性。试验设计和结果统计均应有合格的医学统计试验设计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。工作者参与。第41页/共45页第四十二页，共46页。43第42页/共45页第四十三页，共46页。443.任命经过适当训练任命经过适当训练(xnlin)的监察的监察员（员（monitor）。）。4.若发生严重不良事件，应协助研若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效措施以保护受试究人员采取有效措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致者的安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要的补偿。损害，应提供必要的补偿。第43页/共45页第四十四页，共46页。45再 见第44页/共45页第四十五页，共46页。46感谢您的观看(gunkn)！第45页/共45页第四十六页，共46页。