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中重度哮喘治疗方案的调整中重度哮喘治疗方案的调整【制订者】3 6 I. . y# ( p& e( l8 o6 F. r# r/ W: n+ h6 a; M% T/ + q全球哮喘防治创议【发布日期】( 0 X. m; M# f3 t/ k5 N) c) g$ b. k* E, 0 R2007【出处】! A8 h/ f, h+ 3 ?7 Z2 E* q- P3 8 8 ( C) K5 % V中国呼吸与危重监护杂志2007 年9 月第6 卷第5 期【中文正文】4 A# Y8 i7 N) e/ f5 2 i, Q- w) Z? 4 b1 * _* Z& Z9 Z# L3 支气管哮喘防治全球创议( GINA) 将哮喘的严重程度分为三度四级,其中三级和四级属于中度和重度哮喘。在整个哮喘人群当中,中重度哮喘大约只占1/ 3 ,但在临床上轻度哮喘患者很少就诊,中重度哮喘大约占就诊患者的2/ 3 甚至更多。中重度哮喘患者由于症状明显,频繁就诊,因为哮喘控制不良,经常出现急性发作,需要住院治疗,虽然人数不是很多,但占用了大部分的医疗资源。无论是从提高哮喘防治的整体水平的角度,还是从减少哮喘疾病负担的角度,都应当将中重度哮喘作为哮喘长期管理的主要的目标人群。+ Q7 K0 O1 ) U, x7 f, o6 ?; V0 - i3 g( U4 F$ 2 D3 + Q 一、中重度哮喘的推荐治疗方案- : n) + yR$ s- O) i9 U9 9 f, Z, m. ; t- r: W( j* x 对于一个中度的哮喘患者,GINA 推荐的首选治疗是低到中剂量的吸入性糖皮质激素( ICS) 加长效2 受体激动剂(LABA) 。当然也可以考虑ICS 加其他的控制性药物,如缓释茶碱、白三烯调节剂等等。而对于重度的哮喘患者, GINA 首先推荐大剂量的ICS 加LABA。2006 年GINA 进行了第5 版修订,其中一个重大的改变就是不再使用严重程度的概念,而代之以哮喘控制的概念,将哮喘分为控制的哮喘、部分控制的哮喘、没有控制的哮喘以及急性发作的哮喘。而所有的治疗措施都是根据哮喘的控制水平进行调整,也就是说,2006 的GINA 治疗的核心是基于控制水平的哮喘管理。具体到不同的控制水平采取什么样的治疗措施, GINA 推荐了五个级别的治疗。从第三级到第四级,GINA 仍然首先推荐ICS 加LABA 的联合治疗,当然也可以选择其他的控制性药物。而第五级的治疗,主要针对的是所谓的难治性哮喘,经过第四级的初始治疗仍然不能取得哮喘的控制,则可能需要在联合治疗的基础上加口服糖皮质激素或者抗IgE 治疗1 。8 U( w 8 D9 ?9 a$ x; Xh3 o/ - _$ 4 F; N3 M 近年来的基础研究和临床研究发现, ICS 和LABA兼顾了哮喘的两个基本的病理生理环节。ICS主要针对气道炎症以及气道重构,而LABA 主要解决气道平滑肌内源性功能障碍的问题。但是在一些具体的环节上,两者之间又有交叉和重叠,如LABA除了能够舒张支气管平滑肌之外,也能够稳定炎性细胞膜,阻断炎性介质的释放,因此也具有一定的抗炎活性。更重要的是,ICS 和LABA 在细胞水平和分子水平还具有协同效应。ICS 加LABA 联合治疗的临床疗效已经得到了大量临床研究的支持,例如2004 年完成的一项名为GOAL 的国际多中心临床试验2 。这项研究有包括中国在内的全世界数十个医院数千例哮喘患者参加。GOAL 研究的最后结果显示,通过以哮喘完全控制为目标的联合治疗, 有40 %的哮喘患者能够取得完全控制,超过80 %的患者能够取得哮喘的良好控制。由于上述原因,2002年之后历次修订的GINA ,均将ICS 加LABA 的联合治疗作为中重度哮喘的首选治疗模式,其他的一些联合治疗模式,如ICS 联合缓释茶碱或白三烯受体调节剂,总体上疗效不如ICS 加LABA。: ) z- C* $ e) j3 w) o8 G1 v+ H8 / l- M5 _ 二、哮喘治疗的可变性和不变性5 p: G D$ G( k: D1 E/ Q: w5 I! w, p! ; J8 x0 x; P8 D 哮喘的本质是一种气道炎症性疾病,这种慢性炎症具有长期持续的特征,非常顽固,无症状的哮喘患者仍然存在气道炎症,而正规的抗炎治疗,虽然能够抑制气道炎症,但很难完全清除3 。因此,抗炎治疗是一个长期的甚至是终身的任务,从这个角度而言,在哮喘的治疗当中首先应当考虑的是治疗的稳定性、不变性和持续性。$ t _s% K X7 N - G: B5 F2 q9 h 但是哮喘的本质还具有矛盾的另一个方面,就是所谓哮喘的可变性或者叫变异性。所谓变异性,指的是哮喘的症状和肺功能在一天、数天、数月或一年当中的不同季节之间是不同。这一点也是哮喘的一个基本的特征。病史当中症状具有变异性的特点是诊断哮喘的必要条件。相应的,哮喘的控制水平也是波动的。: C! b$ A) Y$ u4 O* C9 i ! y i4 w 因此,一个好的哮喘治疗方案,应当与哮喘的严重程度相一致,与当前的哮喘控制水平相一致。其最终的目的,在于以最少的药物、最低的成本取得最佳的哮喘控制。而最少的药物,也就意味着药物的不良反应最少,长期治疗的安全性最高。: i9 Y5 B8 h) * |) u& m2 3 5 a* a 对大多数控制性药物而言,数天之内就可以看到疗效的出现、症状的改善,但是要取得充分的疗效,需要34 个月的时间。而那些病情较重的患者,或者是长期没有治疗或治疗不充分的病人,要取得满意的疗效,则需要更长的时间。另外一点,在治疗的初期,在炎症很活跃的时候,需要较大剂量的抗炎药物来尽快控制炎症,而在炎症降低到一个较低的水平,在维持治疗的阶段,则仅需要相对较低剂量的药物即可。GINA 反复强调,一旦哮喘取得控制,就应当考虑降级治疗,其目的如前所述,是为了以最少的药物维持最好的哮喘控制,这里面有安全性的考虑,有费用的问题,也有病人依从性的问题。实际上,作为一名呼吸专科医生,从哮喘治疗的第一天开始,就要考虑在合适的时机进行降级治疗。9 z0 T) D3 r# s9 f: S( m( B7 P 三、关于初始治疗 f( ) h5 g+ n8 g, T$ F7 Y x- l- k) e2 ) 2006 年GINA 推荐,对大多数新诊断没有治疗的患者,以及间断治疗或停止治疗较长时间的患者,初始治疗从第二级开始。所谓的第二级治疗,也就是低剂量到中等剂量的ICS 或单用白三烯调节剂。而对那些症状明显的患者,则推荐从第三级开始治疗,也就是低剂量的ICS 加LABA 或其他控制性药物。我国的哮喘患者常常因为症状明显才会就诊,对初诊的患者很难使用控制还是没有控制的概念,这个时候需要的是正确地判断疾病的严重程度。因此,国内很多专家认为三度四级分类方法还是有其存在的合理性,至少在初始治疗的时候,仍然是一个很有价值的参考指标。就我国的具体情况,大多数就诊的患者属于中重度哮喘,从二级开始可能存在治疗不足的问题。因此,起始治疗可能需要从三级甚至四级开始。而初始治疗的成败对于下一步的治疗,对于患者树立战胜疾病的信心,建立起对医生的信任,以及是否能够坚持长期维持治疗,具有至关重要的意义。因此,中重度哮喘的初始治疗不宜从低级别开始,不宜一点点爬坡,而要争取一步到位,立竿见影。也就是说,初始治疗需要强化治疗。强化治疗也应根据病人的病情,大多数患者通过三级到四级的治疗就能取得满意的效果,而病情较重的患者,可以考虑短程的升级强化,例如,布地奈德/ 福莫特罗160/ 4.5 每天加量到4 吸,而不是通常的早1吸晚1 吸,或者在联合治疗的同时口服小剂量的泼尼松510 mg ,疗程57 d。在ICS 加LABA 的基础上,口服2 受体激动剂或茶碱,也有助于迅速取得哮喘的控制。2 v1 x_$ l- H+ e h6 E! D3 s, S3 i; ?9 u1 C 四、关于降级治疗( W- _- e1 e, , g4 Z/ 9 . U% H2 x 什么时候考虑降级治疗呢? 不是一旦控制就降级,而是要维持控制至少3 个月。2006 年GINA 指出:如果采用ICS 加LABA 以及其他的控制性药物的联合治疗模式,在取得哮喘控制之后3 个月,应当首先从ICS 开始减量,每3 个月减少50 % ,直到最低剂量的ICS ,然后才停用其他的控制性药物如LABA ,ICS 仍然需要继续维持。最低剂量的ICS 维持了1年,哮喘仍然维持控制,没有复发,可以考虑停药观察。实际上降级治疗分为两种情况。第一种情况是单独使用ICS 取得哮喘控制,ICS 的减量原则与上述一样。减量到最低剂量仍然能够维持哮喘控制的时候,如布地奈德每天只需要200g ,可以将每日2 次改为每日1 次给药。第二种情况是联合治疗的降级,首先从ICS 开始减量,每3 个月减少50 % ,到最低剂量的时候停用LABA。其他的方法包括直接过渡到单独使用ICS ,或者是将联合治疗每日2 次改为每日1 次给药。GINA 特别指出,对部分哮喘患者,第二种或第三种降级治疗方法有可能导致哮喘控制不良。Bateman 等4 指出,采用中到大剂量联合治疗取得哮喘控制的患者,在降级治疗阶段,继续采用小剂量的联合治疗,比直接过渡到单用ICS ,能够维持更好的哮喘控制水平。- 1 |6 _8 $ O- m% Y y9 j& m: 9 r0 9 q7 N: Q. k# e 如何选择降级治疗的最佳时机? 现在我们依靠的主要是临床指标,如症状、肺功能。既然哮喘的基本治疗目的是抑制气道炎症,有没有可能通过气道炎症指标的监测来指导降级治疗,如气道反应性、呼出气NO、呼出气冷凝物和诱导痰嗜酸粒细胞计数?这方面国内外都作过不少的研究5 。20032005 年我们曾进行了一个为期1 年6 个月的临床观察,以了解气道反应性是否有助于指导降级治疗。我们将中重度哮喘患者分为三组:第一组为固定治疗组,在整个观察期间舒利迭的剂量不变;第二组为临床调整组,根据症状和肺功能进行降级治疗;第三组,在临床指标的基础上,按照预定的气道反应性指标进行降级治疗。结果显示,联合治疗能够有效地降低气道反应性,特别是在前3 个月改善非常明显,在随后的618 个月中,气道反应性在一个比较低的范围内波动。而在哮喘控制率方面,三种降级治疗方法有显著的差异。在3 ,6 ,12 及18 个月中,固定治疗组,也就是没有降级治疗的这一组,哮喘控制率最高;临床调整组当中降级治疗的人次最多,但哮喘控制率,特别是在疗程的后半段,有明显的降低;气道反应性调整组,降级治疗的人次稍低于固定治疗组,降级时间也稍晚,但取得的哮喘控制率与固定治疗组基本相当。因此,我们认为,单纯依靠临床指标进行降级治疗,并没有完全解决气道炎症的问题,有可能出现哮喘控制不稳甚至复发,而在临床控制的基础上结合气道反应性监测,是一种更可靠、更安全的降级治疗模式。4 D5 W! O( o) o: ?9 u; y) p L9 N( f7 N! H8 R1 T 五、关于升级治疗# o# v7 e: L9 b$ |( 0 t o# q9 W/ * e3 l9 f GINA 指出,一旦哮喘失去控制,应当立即升级治疗。经典的升级治疗就是提高一个治疗级别。但在临床工作当中,根据哮喘病情加重的程度、发生的速度及持续的时间,还可以采用一些比较灵活的方式。对于比较轻的、发生时间短的哮喘,可以先给予速效的2 受体激动剂,而不急于增加控制性药物。但重复使用12 d ,病人仍然不能回复到原先的水平,则需要增加控制性药物。研究证实, ICS 的剂量至少需要增加4 倍,而联合治疗如ICS 加LABA 也需要增加4 倍的剂量,如信必可加量到每天4 吸。经济比较困难者可以选择短程口服低剂量的泼尼松或甲基泼尼松龙,疗程56 d ,也能够取得相似的效果。$ i: X 8 f2 x+ $ s) n0 q: j. + E! Z: J4 D7 H2 T, Z+ U 从广义的角度来说,急性发作的治疗也是一种升级治疗。对于急性发作,更重要的不是在发作以后去治疗,而是如何预防或阻断急性发作。一项临床研究发现,急性发作之前,大多数病人是能够预先感知的,在出现征兆和真正的急性发作之间,有57 d 的时间6 。这样就给我们提供了一个进行早期干预的时间窗或者称为机会窗,在这个时间窗当中进行早期干预,有可能阻止一次急性发作,或大大减轻急性发作的的严重程度。- c, s9 A; vb# H4 % _8 R3 r) ( ?& k; n : - B% I8 由于布地奈德和福莫特罗快速起效的特点,这两种药物的复合制剂(信必可) 既可以作为维持治疗,也可以作为缓解症状治疗,即所谓的SMART 治疗方法6 。2006 年GINA 对这一疗法予以高度评价,指出SMART 疗法能够维持更高的哮喘控制水平,降低急性发作的频率。而这一点,与其在哮喘急性发作的极早期进行干预有关。所谓的极早期,也就是前面谈到的时间窗和机会窗。1 + r! k: W0 ?! F/ o% ) U5 M 总之,哮喘的治疗,特别是中重度哮喘的治疗,是一个不断评估、监测和调整的过程,因此是一个动态的治疗,变化中的治疗。这种治疗应当适应哮喘的控制水平,要体现哮喘变异性的特点。在调整的过程当中,涉及许多具体的环节,包括初始治疗、降级治疗、升级治疗以及急性发作的治疗。临床医生应当根据病人的具体情况,结合当地的医疗条件,谨慎、细心地从每一个病例着手,逐步积累经验,找到调整的最佳时机和最佳方法。. j& T. a o. T! W) O0 y$ w! W9 v; X6 h+ sX参考文献* Fn K$ 9 Q4 a# B+ r, h! P& M/ W1 National institutes of health ,National heart ,Lung and Blood In2 stitute. Global strategy for asthma management and prevention. Revised , 2006 , http :/ / www. ginasthma. com/ Guidelineitem. asp.M2 r1 q3 k2 h: k) ) 9 E2 P* F1 _# E, D2 Bateman ED ,Boushey HA ,Bousquet J ,et al. Can guideline2de2 fined asthma control be achieved ? The Gaining Optimal Asthma ControL study. AmJ Respir Crit Care Med ,2004 ,170 :8362844.1 3 J U1 B$ l5 r