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硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用作者:刘 俊 大连医科大学附属第一医院硝酸酯类药物是临床上治疗心血管疾病的百年老药之一，在治疗缺血性心脏病、心力衰竭、高血压病等方面一直发挥着重要的作用。其安全性和有效性经过了历史的检验，展现了强大的生命力。1999年，在德国柏林举行了“硝酸酯-120年”大会，以纪念硝酸酯临床应用120周年。虽然硝酸酯类药物治疗心力衰竭的总体资料不多，但临床中许多患者经优化的心衰药物治疗后，仍存在呼吸困难等相关的症状，加用硝酸酯类药物后症状明显改善，活动耐量得到提高。最新的证据提示硝酸酯类药物能抑制异常的心肌和血管生长，延缓心室重构的进展和改善症状。 硝酸酯对血管的作用及细胞学作用机制 血管作用 不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。（1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，同时肺血管床扩张，因而肺动脉压降低。上述作用的结果，可使肺循环压力下降，肺毛细血管楔嵌压降低，左室容积、左室舒张末压及左室壁张力均下降，改善心衰时充血症状。（2）中等剂量：扩张传输动脉（如心外膜下的冠状动脉），解除冠状动脉痉挛，当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量，改善心肌灌注梯度增加冠状动脉血流。（3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压，增加心输出量。 细胞学作用机制 硝酸酯在血管平滑肌与细胞内巯基结合，产生内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）即NO，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（cGMP）生成增加，后者又促使平滑肌Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张。另外，过量硝酸酯可耗竭平滑肌细胞形成NO必需的巯基，从而影响平滑肌舒张功能，自然会影响到心肌供血。硝酸酯在心力衰竭的循证医学治疗证据 （1）1986年V-HeFT I（Vasodilator-Heart Failure Trial I） 随机、双盲研究，入选642例慢性心力衰竭患者，分为三组：肼苯达嗪+硝酸异山梨醇酯（H+I）组、哌唑嗪组，安慰剂对照组。根据患者的耐受状况，所有的剂量均可以加倍或减半，如果需要，可以应用地高辛和利尿剂。随访3年，观察死亡率。结果：在平均2.3年的随访中，H+I组与安慰剂组相比，1年、2年和3年的病死率分别降低38%、25%（P=0.028）和23%（P=0.05），其中3年病死率H+I组为36.2%，安慰剂组为46.9%（P=0.05）。哌唑嗪对降低心衰的死亡率无显著影响。肼苯哒嗪+硝酸异山梨醇酯治疗1年后的左室射血分数增加4.2%，安慰剂组降低0.1%（P0.001）。 （2）1991年V-HeFT II（Vasodilator-Heart Failure Trial II） 随机、双盲研究，入选804例慢性心力衰竭患者，分为两组：依那普利组和肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）组。在入组之前已采用的药物治疗包括地高辛和利尿剂。随访2.5年，观察死亡率。结果：在2年随访期间，依那普利组与H+I组相比，显著降低病死率28%（18% vs. 25%，P=0.016）。此种趋势在整个研究中持续存在，但在5年随访时未达到统计学上的显著性差异。依那普利组较低的病死率主要由于降低了心脏性猝死的发生率，而泵衰竭所致的死亡并未改变。3年左室射血分数的改善在依那普利组和H+I组是相似的。 （3）2001年A-HeFT 美国黑人心衰试验，Taylor等随机、双盲研究 入选1050例非洲裔美国男性和女性，晚期心力衰竭NYHA分级为34级患者，使用肼苯达嗪硝酸异山梨酯或安慰剂。所有的患者都接受标准的心力衰竭药物疗法，包括利尿剂、受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂。随访3年，发现与单用标准疗法者相比，硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用使患者的总死亡率降低了43%，使心力衰竭首次住院率减少了33%，并显著改善了患者的生活质量。由于两组患者很快就显示出非常显著的差异，因而该研究被提前终止。硝酸酯类药物及特点目前临床应用的硝酸酯药物主要是以下三种：硝酸甘油（NG）、二硝酸异山梨醇酯（ISDN）、5-单硝异山梨醇酯（ISMN）。这三种硝酸酯可用于不同的给药途径，形成不同制剂，以满足临床的需要。通常有5种给药途径：（1）舌下含片（NG，ISDN）：无肝首过代谢，作用快，急性期应作首选，作用时间短；（2）口腔喷雾（NG，ISDN）：同口含，由于吸收面积大，作用更快；（3）口服（ISDN，ISMN，NG）：硝酸甘油普通制剂很少用于口服，偶见缓释剂型；硝酸异山梨酯普通剂型效果并不理想，缓释剂国外应用较多；单硝酸异山梨酯是较理想的口服药；（4）静脉（NG，ISDN，ISMN）：无首过代谢，血药浓度迅速上升，作用恒定，易于调节；（5）皮肤（NG，ISDN）：无首过代谢，持续时间长，有油膏、贴膜、喷雾剂。 硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用 1880年后期，硝酸酯类药物作为血管扩张剂开始用于临床治疗心绞痛，至今已有120余年的历史。但硝酸酯类药物治疗慢性心力衰竭和急性心肌梗死所致急性左心衰竭的治疗只有近40年的历史。适应证与禁忌证 适应证：各种原因所致急性左心衰竭和肺水肿；严重和难治性慢性心力衰竭；瓣膜病变二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全。禁忌证：肥厚型梗阻性心肌病；严重低血压、肺毛细血管楔嵌压低于15mmHg者；严重贫血；青光眼、颅内高压者。 用法及用量 （1）对于急性心力衰竭的患者静脉给药： 二硝酸异山梨酯（ISDN）：1 mg/h起步，每隔20分钟递增2 mg/h，可逐步增加剂量至疗效满意，个别病例可高达50 mg/h治疗，根据病情可持续治疗3天或更长时间。急性肺水肿可直接静脉注射异舒吉（二硝酸异山梨酯），该药为等渗透压且不含助溶剂丙二醇。 硝酸甘油（GTN）：20 g/min起步，可增加至200 g/min直至疗效满意。如左室充盈压或毛细血管楔嵌压较低或正常时可以5 g/分作为起始剂量，如需要可每35分钟以5 g/分增加滴速，如20 g/分尚未见效，可以大剂量1020 g/分增速，但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线值，或最大输注速率应40 g/分。 （2）口腔黏膜或者吸入给药：硝酸甘油（GTN）：400 g/喷，间隔510分钟。二硝酸异山梨酯（ISDN）：13 mg。 （3）舌下含化：硝酸甘油每次含化0.3 mg，间隔510分钟增加一次。二硝酸异山梨酯每次含化5 mg，效果不显著，每次可增加剂量，一般为510 mg，间隔3小时1次。 （4）口服： 主要是二硝酸异山梨酯和5单硝异山梨酯，临床应用于慢性心力衰竭患者。二硝酸异山梨酯口服1020 mg，每46小时1次；5单硝异山梨酯口服40 mg，每日1次。对于急性心力衰竭的患者，如果收缩压降低至90100 mm Hg时，须减少剂量，如果血压继续下降，须停止用药，但临床应保证用药后平均动脉压下降10 mm Hg。 虽然硝酸酯类药物在临床已广泛应用，但对其药物的药效动力学了解还不够，临床应用还存在很多不规范的问题，在不同的疾病情况下如何合理的选择药物剂量和剂型对患者治疗的结果是不同的，甚至可能带来更多的副作用。因此，我们要合理应用硝酸酯药物，避免短时间产生药物的耐药性，避免药物的副作用，使更多的患者获益。