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医药中间体产业研究 邳州高新区招商局 张亚会目 录一、医药中间体和原料药概述二、医药中间体的分类三、我国医药中间体的生产特点四、国际国内发展现状五、国内生产医药中间体大企业六、医药中间体发展前景七、邳州医药中间体发展优势一、医药中间体和原料药概述1、药品生产流程介绍2、概念医药中间体：所谓医药中间体，实际上是一些用于 药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。原料药：指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。3、医药中间体和原料药的区别从定义中可以看出，中间体是制作原料药的前道工序的关键产物，与原料药结构不同。从新药开发的角度说，中间体是合成原料药过程中的化合物，不一定具备治疗作用或者有毒性。而原料药是经过充分药学研究可以安全的用于人体起治疗诊断作用的一个化合物；但不完全是，有些原料药合成过程中的中间体也是原料药。中间体是指半成品,原料药是指化学药制剂前所用的原料(成品)。从药事管理的角度说，中间体只是合成原料药过程中的中间产物，不需要取得文号；而原料药要依法向药监当局（在中国是国家食品药品监督管理总局，在美国是FDA，在欧洲是EMEA）申请注册，取得批准文号后在符合GMP(药品生产质量管理规范)的厂房中合成。另外，药典中有原料药的检测方法，但是没有中间体的。二、医药中间体的分类1、抗生素类药物中间体2、解热镇痛药用中间体3、心血管系统药用中间体4、抗癌用医药中间体1、 抗生素类药物中间体抗生素定义：抗生素是生物（微生物、动物、植物）在其生命的活动过程中产生的或用化学、生物、生化方法所衍生的，在低浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的化学物质。而抗菌素主要是针对各种细菌、霉菌引起的疾病。抗生素类药物是一类抑制或杀灭病源微生物的药物, 比如磺胺类药物, 青霉素等。抗生素的种类： 在自然界中有4300多种，制备的有30000多种。目前应用在医疗上有120多种，加上半合成的共有350多种。抗生素类药物：青霉素类、先锋霉素类、四环素类、红霉素等。药物中间体是指那些专门用来生产药品的关键原料。抗生素类药物中间体如生产青霉素的6-APA（6-氨基青霉烷酸）、生产先锋霉素（头孢霉素）的7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）、7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸）、各种头孢菌素的侧链等。1.1 青霉素及其医药中间体青霉素是一类含有-内酰胺结构的化合物。原始的青霉素系由霉菌（penicillinum notatum）（点青霉菌）等的分泌物中分离而得。 发现青霉素的是英国细菌学家亚历山大弗莱明。1928年，弗莱明在检查培养皿时发现，在培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉杀死了，只有在离霉团较远的地方才有葡萄球菌生长。通过鉴定，弗莱明知道了这种霉菌属于青霉菌的一种，于是，他把经过过滤所得的含有这种霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。 弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖。2、解热镇痛药用中间体功能作用：解热镇痛药是一类产量较大，使用较广的常用药物。其功能是可抑制疼痛感觉，并减轻伴随着疼痛而引起的紧张、焦虑和烦躁不安情绪。但同时又不影响其它感觉和意识。用于治疗：头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。但对创伤性疼痛无效和内脏平滑痉挛所致的绞痛均无疗效。解热镇痛药的种类：常用的有：阿司匹林、水杨酸钠、非那西订、扑热息痛、安替比林、氨基比林、安乃近、布洛芬、消炎痛、达而丰等化学合成的及从中草药中提取炼制的吗啡、杜冷丁（啊片）；从元胡中提取的元胡索乙素等天然产物。解热镇痛药的分类：按其化学结构的不同可分为：1、水杨酸类衍生物：阿司匹林、水杨酸钠及其它盐、酯、酰胺等衍生物。2、苯胺类的衍生物：非那西订、扑热息痛等3、吡唑酮类衍生物：安替比林(Antipyrine) 、氨基比林、安乃近、-酮保泰松、磺吡酮等4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。解热镇痛药及其中间体1、水杨酸类衍生物：阿司匹林（Aspirin)学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸。具有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，是产量最大的一类化学合成药，但有副作用（刺激肠胃，引起出血）。2、苯胺类的衍生物：应用最广的是扑热息痛（对乙酰胺基苯酚）。学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺。3、吡唑酮类衍生物：安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松、-酮保泰松、磺吡酮等。4、苯环衍生物：布洛芬、消炎痛、达而丰等。布洛芬、消炎痛具有具有消炎、抗风湿作用。但有一定的依赖性、引起肾上腺皮质功能衰退。达而丰具有镇痛不解热，无毒副作用。3、心血管系统药用中间体心血管药物，主要作用于心脏或心血管系统，改进心脏的功能，调节血液的总输出量，改变循环系统的血液分配。用于治疗、预防、心脏病（高血压、心律失常、冠心病、动脉硬化、心绞痛、心衰等）。其中高血压是最为常见的心脏病。如高血压药物，其作用机理是：改变心脏的小动脉管痉挛性收缩状态。降低心脏周围血管张力，使血压降低到正常水平。心血管系统药物主要作用于人体的心脏及血管系统，改进心脏功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。一般可分为降血脂药、抗心绞痛药、降压药、抗心率失常药、强心药等。4、抗癌用医药中间体 肿瘤是一种严重危害人类生命和健康的疾病，我国普查资料统计每年新发生肿瘤的患者约180万，每年死亡为120万，累计病历有640万。 发病例最高的为胃癌，其次为肺癌，肠癌，乳腺癌和肝癌。在恶性肿瘤的化学治疗中，合成药物起了重要作用。目前，抗癌药物的主要作用机制有以下几种：I、干扰核酸生成的药物。II、破坏DNA结构和功能的药物，如烷化剂、破坏DNA的 抗生素等。III 、影响蛋白质合成的药物，如某些生物碱等。IV、影响体内激素平衡的药物，如雌激素等。临床上适用症：消化道肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌等。缺点：脂溶性低，半衰期短，临床上只能用于静脉注射给药，口服吸收不完全，不利于连续化疗。副作用明显：局部刺激性：静脉炎、动脉内膜炎、共济失调、心脏毒性（心绞痛和心力衰竭）；胃肠道反应：恶心呕吐、腹泻等；对骨髓和黏膜毒性：白细胞和血小板减少、结膜炎等。其他：脱发、皮疹等 三、我国医药中间体的生产特点1、是生产企业多为私营企业，经营灵活，投资规模不大,基本上在数百万到一两千万元之间。2、是生产企业地域分布比较集中，主要分布在以浙江台州和江苏金坛为中心的地区。3、是随着国家对环保问题的日益重视，生产企业建设环保处理设施的压力增大。4、是产品更新速度快。一个产品一般面市35年后，其利润率便大幅度下降，这使企业必须不断开发新产品或不断改进生产工艺，才能保持较高的生产利润。5、是由于医药中间体的生产利润高于化工产品，两者的生产过程基本相同，于是便有越来越多的小型化工企业加入生产医药中间体行列，导致行业内无序竞争日益激烈。6、是与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体的生产过程又相似，因此，部分企业已不仅仅生产中间体，还利用自身优势，开始生产原料药。四、医药中间体国际国内发展现状1、国际发展现状 经过了上世纪90年代后期的辉煌，医药中间体行业现已基本进入成熟期。企业之间的竞争已经达到了白热化，彼此都在拼最后的一点力量谁能坚持到最后谁就是生存者。同时受到各种传说以及与其它因素的诱惑，又不断有新的投资者满怀“淘金”梦想进入该行业。然而随着国家要求制药企业进行GMP认证以及各种海外认证的兴起，医药工业的投资规模呈几何级数般上升，如何使有限的资金与精力产生最大的经济效益与社会效益已成为了每个医药中间体投资者所追求的目标。 2014年世界制药前十强世界制药前十强净利润（百万美元）净利润率辉瑞8,29814.18%诺华9,969 23.74%赛诺菲-安万特9,21522.87%默克9822.47%罗氏8,89122.74%葛兰素史克1,8535.12%阿斯利康8,08124.27%强生13,33459.53%礼来5,24124.84%雅培4,62623.25%2、国内发展现状 目前，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。 五、国内生产医药中间体的企业从生产品种来看，大宗原料药的生产主要集中在大型制药企业：主要抗生素产品由华药集团、哈药集团、鲁抗医药等垄断，生产经营、氨苄青霉素、头孢拉啶等第二、三代青霉素。我国抗生素总产量为万吨。新华制药主要生产解热镇痛类、中枢神经类、呼吸系统类等大类合成原料药。东北制药总厂的维生素是重点产品，年建成投产的万吨维生素车间是国内最大的生产线，装备精良，生产技术在国际上处于领先地位。 天药股份是国内激素原料药的龙头企业，在工艺技术、生产规模、产品质量、成本以及市场占有率方面在国内同行业中居领先水平。海正药业在国内抗肿瘤原料药方面占据了优势，主导产品阿霉素、表柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、博莱霉素填补了国内市场空白。阿霉素、柔红霉素和丝裂霉互助已获得美国的认证，是国内抗肿瘤原料药出口最大的生产商。昆明制药公司的蒿甲醚系列原料药是我国自主开发的一类新药，目前年产量吨，其总产量的出口到诺华公司。我国化学原料药中间体和原料药粗品生产企业比较集中，从地域分布上来看，一是以浙江台州为中心，一是在江苏武进、金坛和常州一带。其特点是以中小企业为主，品种多是近几年开发的新药，各品种需求量不大，产品的销售以出口为主。部分企业和国外有固定的销售渠道，是国外合同生产商供应链上的一环，与国际市场联系非常紧密。 六、医药中间体发展前景专家指出，医药中间体生产向原料药方向发展是必然趋势。但由于原料药用途单一，受制药企业影响很大。因此生产企业应当与制药企业建立长期稳定的供货关系，才能保证产品销售畅通。七、邳州医药中间体的发展优势“邳州白蒜”和“邳州银杏”相继被国家质检总局批准为国家地理标志保护产品，这也是徐州市仅有的两个地理标志保护产品。在全国具有一定知名度的“邳州白蒜”和“邳州银杏”作为地理标志产品保护申报和培育对象。徐州：徐州恩华药业集团有限责任公司 上市公司 江苏万邦生化医药股份有限公司 上市公司 徐州淮海药业有限公司宿迁：江苏华阳制药有限公司 江苏淮安制药有限公司江苏大洋制药有限公司（宿迁制药厂）连云港：连云港康缘医药商业有限公司 江苏恒瑞医药股份有限公司连云港正大天晴制药有限公司 临沂：临沂鲁南制药厂临沂罗欣制药厂 山东大陆药业有限公司邳州市高新区招商局 张亚会