I期临床试验以健康志愿者为主要受试对象.doc

I期临床试验以健康志愿者为主要受试对象，研究人体对新药的反应和耐受性，探索安全有效的剂量，提出合理的给药方案和注意事项，为II期临床试验的给药方案提供依据，并对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药物动力学进行研究。一期临床试验：需要病人数20100，主要考察药物的安全性二期临床试验：需要病人数数百人，主要考察药物的有效性，及药物剂量和药效之间的量效关系，同时再观察药物的安全性。三期临床试验：需要病人数百至数千人，再次测试药物的安全性，观察疗效。1期初步临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体耐受和药代动力学。观察人群健康志愿者。2期治疗作用初步评价，观察目标适应症的治疗作用和安全性，为3期临床设计和给药方案提供依据。观察人群少数病人志愿者。3期大规模试验药物的临床试验。一般设计为随机盲法对照，药物治疗作用的确证，为药物注册提供重要依据。观察人群大量人群有时也包括老人和儿童。4期上市后临床。拓宽药品的适应症或了解更多的不良反应。观察人群数以千计的病人资料。特点：i期主要是评价药物的安全性；ii期是评价药物的有效性和耐受性；iii期是进一步评价药物的有效性与安全性；iv期是已上市药物的再评价。期临床试验 在新药开发过程中,将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验,称之为期临床试验.即在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然生仔细监测药物的血液浓度排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质. 期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据. 期临床试验 通过期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息,即药代动力学数据.但是,通常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的. 在临床研究的第二阶段即期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。 以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。 可以说，期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。 期临床试验 在，期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为期临床试验。期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。 可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。 国对此尚无明确规定。 iv期临床试验 对新药上市后的监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。参考资料：GCP 回答时间：如果只是研究对象不知道自己是在试验组还是对照组，叫单盲。对检查人员隐瞒患者的诊治情况，使他们据实诊断与报告结果，也属单盲。相对的双盲法就是试验人员与研究对象均不知具体的研究对象分共2次编辑baike.baidu.com/view/1677407.htm 2009-12-30简单地说，这类临床试验分为试验组和对照组，而分组是随机进行的，可以使用随机系统进行。在临床试验前请统计人员将药物进行编盲，一个药物对应一个编号。试验中，有合适的受试者时，在谈好知情并且进行入组前检查的前提下，通过随机系统获得药物编号，试验中，医生给患者使用相应编号的药物，而医生和患者均不知道所用的药物到底是试验药还是对照药。在整个试验完成后，经过统计，随后召开揭盲会议，才能确认某个受试者所用的药物。 高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术的建立【作者】程时武 陆菊明 杨国庆 李一君 潘长玉 翟淮伟【机构】1解放军总医院内分泌科,北京100853 2解放军62301部队门诊部,北京100071【刊名】第四军医大学学报 2007年第28卷第22期,2082-2084页【关键词】胰岛素 葡萄糖钳制技术 胰岛素抗药性 胰岛素敏感性【文摘】目的：建立能精确测定胰岛素敏感性的高胰岛素一正常葡萄糖钳夹技术方法：应用高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术对10名正常体质量、正常糖耐量的健康志愿者进行方法学研究结果：钳夹试验开始后，血浆胰岛素浓度迅速上升并维持在100mUL左右，空腹血糖维持在正常水平（50mmolL），试验过程中内源性胰岛素和肝糖源输出得到完全抑制，血液升糖激素浓度（包括皮质醇和生长激素）与基础值相比无明显上升钳夹稳态期，葡萄糖输注率为（1156174）mg（kgmin）结论：高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术已成功建立在高胰岛素正常葡萄糖稳态条件下，葡萄糖输注率等于机体的葡萄糖利用率，葡萄糖输注率可以作为评价组织对外源性胰岛素敏感性的指标生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。 按照药品注册管理办法的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。生物等效性”是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同,但试验方法基本一致.生物利用度 bioavailability 是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率。 药物制剂的生物利用度测定，一般是用非血管途径给药（如口服，op）的药-时曲线下的面积（area under concentration-time curve，AUC）与该药参比制剂如静注（iv) 或相同途径给药（po) 后的比值，以吸收百分率表示。根据试验试剂（test formulation，t）和参比试剂（reference formulation，r) 给药途径的异同，可分为绝对生物利用度（absolute bioavailablity) 和相对生物利用度（relative bioavailability)。加之，考虑到剂量可能不同，故其计算通式如下： 绝对生物利用度： F= AUCpo Div / AUCiv Dpo 100 相对生物利用度： F= AUCt Dr / AUCr Dt 100 如果药物在体内主要以原形经肾脏排泄，也可用尿药排泄总量进行估算。 【下载地址】点此下载高胰岛素正常葡萄糖(高糖)钳夹技术被认为是经典和公认的评价胰岛功能的方法。操作方法：试验对象空腹条件下静脉输注葡萄糖，使血糖升至111139 mmoLL，此后每5 min测静脉血糖1次，并调整葡萄糖输入速度，维持病人高血糖状态23 h，在此期间进行测试：试验第010 min，每2 min取血1次，此时所测胰岛索分泌量为第1时相分泌量；以后每10min取血1次测定血浆胰岛素浓度，共测10次。结合一定的数学模型方法，高糖钳夹技术可计算胰岛素早期和晚期分泌量，以刺激后各时期胰岛素分泌量及分泌节律来反映B细胞功能。2型糖尿病患者较多见的胰岛B细胞功能减低表现为早期及晚期胰岛素分泌减少，以早期减少更明显：但肥胖的患者及2型糖尿病早期可能出现第l时相胰岛素分泌增多。此法的局限性主要是：结果受胰岛素抵抗的影响； 人为导致的持续高血糖状态，不符合生理模式。同时此法的操作复杂，取血次数较多，不能在临床上广泛使用.一般只用于胰岛素临床试验。正常人的胰腺可根据进食量引起的血糖浓度变化自我调节胰岛素分泌。糖尿病患者餐后和基础血糖水平增高，因此，胰岛素替代治疗策略必须能够模拟生理胰岛素分泌时相。正常胰岛素的分泌和调节详细介绍(图文说明) 收藏 2010-07-06 09:49标签：分类：舒糖酵母降糖问答一、 胰岛素的正常分泌胰岛素是由胰腺内胰岛的B细胞分泌的。正常胰岛素的分泌是由两部分组成：一部分是不依赖于进食的微量的基础胰岛素分泌；另一部分是由进食后高血糖刺激引起的大量胰岛素分泌(从而能使进食后特别是吃糖类食物后升高的血糖正常化)。基础的胰岛素的作用是阻止肝脏内储存的肝糖原分解为葡萄糖释放人血，也阻止由脂肪酸、氨基酸经糖异生途径再转变为葡萄糖释放人血。所以基础胰岛素的分泌虽然很微量(大约0.5U/小时)，但它的主要生理作用是降低空腹高血糖。当一个人禁食时间过长，血液中葡萄糖水平降低时，基础胰岛素分泌也会随之减低甚至停止分泌，这时肝脏就会重新合成葡萄糖释放入血，从而在不进食的状态下使血糖也始终保持在365.9mmol/L这一正常范围。二、 胰岛素分泌的生理调节基础胰岛素分泌在体内主要受内分泌激素的调节，如生长激素、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素等，这些激素都具有拮抗胰岛素降血糖、促进内源性葡萄糖生成的作用。在正常生理状态下，生长激素、肾上腺皮质激素均从半夜开始分泌并逐渐增加，至凌晨时分泌达最高峰，而在下午又有第二个分泌高峰，而正常人的机体内基础胰岛素分泌可以随着这些拮抗激素的升高而增多，即在凌晨与下午分别各有1个胰岛素基础分泌的高峰，而在半夜与上午就分泌较少，这样非糖尿病患者正常的血糖水平总是能保持在一个正常的范围(3659mmOLL)。而糖尿病患者常由于基础胰岛素分泌减少或消失，会在凌晨与下午有两个很难控制的高血糖期(这分别称为高血糖的黎明现象与黄昏现象)。当人运动时，肌肉通过大量消耗葡萄糖提供能量，血糖就会下降，此时胰岛的B细胞会立刻感知血糖已降低，在内分泌激素的调节下，自动迅速减少胰岛素分泌，从而使血糖维持正常。进食后胰岛素的大量分泌主要受血糖调节，当血液中葡萄糖水平>100mgdl(56mmol/L)时，胰岛B细胞就会立即增加胰岛素的分泌(可较基础分泌增加3一10倍)。一般讲，进食普通饮食时血糖高峰在饭后30分钟1小时，胰岛素分泌的高峰也在饭后30分钟1小时。如果进食单糖类食物如水果、糖水、蜂蜜、果汁、可口可乐等含糖饮料，由于单糖消化快、吸收快，血糖高峰就会提前，胰岛素分泌的高峰也会提前。正常胰岛的这种在餐后随着血糖的升高而增加的胰岛素分泌模式最节省胰岛素，降低血糖也最有效。随着消化过程完成，血糖不再增高，胰岛素分泌又恢复到基础分泌水平(在进食23小时以后)。生理状态下胰岛素基础分泌模式生理状态时胰岛素的基础分泌有两个高峰与两个谷峰。第一个分泌高峰自凌晨3：00开始增高，5：006：00达高峰，7：00逐渐下降；第二个分泌高峰自下午3：00增加至下午4：005：00出现第二个分泌高峰，这两个分泌高峰的时间与体内肾上腺皮质激素、生长激素等拮抗胰岛素的应激激素的高峰分泌时间是完全一致的，两个谷峰分别在上午10：00至下午2：00以及晚上10：00至半夜2：00，这段时间是胰岛素的生理需要量最少、自身基础胰岛素分泌也最低的时间。图1、基础率分泌图片进食后胰岛素分泌模式进食后血糖升高，高峰常出现在饭后3060分钟，胰岛素分泌高峰与血糖高峰时间一致，随着消化过程的结束，胰岛素分泌随之减至基础分泌水平(餐后23小时)，两餐之间仅有微量的基础胰岛素分泌(餐后46小时)图2、进餐后的胰岛素分泌模式糖尿病患者全天血糖图示空腹高血糖及餐后高血糖，且血清胰岛素水平低下，不但基础分泌减少，餐后也无足够的胰岛素分泌，胰岛素分泌高峰消失，导致糖尿病患者全天高血糖(>111mmolL)图3、IDDM的胰岛素分泌模式短效胰岛素在三餐前注射，代替自身胰岛素在进食时的迅速大量分泌从图4可以看出：外源性的胰岛素的作用高峰时间更长，不像内源性胰岛素那样有非常明显尖锐的高峰，血糖正常以后恢复基础率分泌水平(2个小时以后)，外源性胰岛素的这个特点导致了餐后三四个小时往往容易发生低血糖，(如果餐后血糖在理想范围的话，也就是在7.2以下)，所以，分餐在糖尿病人应该是最简单有效的控制血糖平稳的办法。当然，超短效胰岛素与此图片是不同的，超短效胰岛素能够降低低血糖的风险也就是因为和内源性胰岛素的高峰接近一致。以上分析仅仅限于饮食结构合理的情况下。图4、注射胰岛素后中效胰岛素为什么会容易导致夜间低血糖？从图5可以看出：主要还是因为中效胰岛素的作用高峰时间没有处于黎明现象发生的时间段，而是处于人体所需胰岛素最少的时间段，所以，也就导致了夜间低血糖(苏木杰反应)。如果存在空腹血糖高的话则应当检测夜间三点的血糖，如果发生低血糖的话，中效胰岛素的注射时间推迟或许可以解决这个问题，也有利于控制黎明现象。图5、中效胰岛素的使用推荐阅读：舒糖酵母，糖尿病患者的理想食品！ 舒糖酵母，让糖尿病人不再为吃什么而烦恼！正常人的胰腺可根据进食量引起的血糖浓度变化自我调节胰岛素分泌。糖尿病患者餐后和基础血糖水平增高，因此，胰岛素替代治疗策略必须能够模拟生理胰岛素分泌时相。餐时胰岛素餐时胰岛素治疗需模拟正常第1时相反应，在进餐前3060分钟普通胰岛素或1015分钟速效胰岛素类似物给予。同时还必须能够模拟第2时相反应，因此，需要更多地延长作用持续时间来控制餐后血糖升高。尽管餐时胰岛素治疗具有灵活性(可在餐前注射)，但绝大多数患者仍需要每日注射基础胰岛素。基础胰岛素